手性药物对映体的药物代谢动力学
作者：章 立 姚彤炜 曾 苏
单位：杭州 310031 浙江医科大学药学院
关键词：
中国现代应用药学990202 目前世界上，临床应用的药物中具有光学活性的超过60%，而这些具有手性特征的药物中，绝大多数人工合成的药物通常是以外消旋体方式给药的[1～4]。药物的外消旋体引入体内后，其对映体分子均由体内具手性的蛋白质、酶和受体以两个不同的分子处理。因而，药物对映体在体内可具有不同的代谢途径和药理作用。
随着现代先进的分析技术的发展，手性拆分技术得到进一步的提高，可以对生物体液中的手性药物的异构体进行分析测定，这使得研究手性药物在生物体内的药物代谢动力学过程成为可能，而这对深入研究手性药物的药理和毒理作用具有重大意义。
手性药物的对映体在药物代谢过程中的立体选择性表现在药物吸收、分布、代谢和消除的整个生物转化过程中。也就是说来源于手性药物在生物体内的手性环境中与内源性手性大分子的相互作用。本文主要讨论手性药物药代动力学的对映体选择性。
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1 吸 收[2，5]
通过生物膜被动扩散的药物其吸收过程没有立体选择性。因为药物的对映体的脂溶性或水溶性并无差异。然而，药物外消旋体的水溶性和晶型与其单个对映体可有差别，这就使得它们在给药部位的溶出速率有了相应的差异。例如：沙立度胺的单个对映体在一些溶剂中的溶解性比它们的消旋体大5～9倍。由于消旋体这一特殊的化合物表现出作为一个复合物存在于溶液中，它有着不同于单个异构体的生物学性质。
载体转运系统，包括天然氨基酸，糖类和其他内源性的化学物质的吸收，是具有立体选择性的。因为它们的转运是借助于生物膜上高分子特异载体(蛋白质)的结合或释放而进行的。具有类似结构的药物可被立体选择性地吸收。因此，l-多巴胺通过肠内壁的速度就比不通过氨基酸泵转运的d-多巴胺要迅速的多。类似地，一些β-内酰胺类抗生素是通过肠的双肽转运机制被转运的。例如，在大鼠中，头孢氨苄的l-异构体就显示出对转运点具有比d-异构体更高的亲和性。然而，只有d-头孢氨苄才能在血浆中被检出，因为l-异构体在肠内壁上比d-更容易被肽酶水解。
, 百拇医药
(-)-叔丁喘宁的活性比(+)-对映体大(0.15/0.075)。其(-)-对映体口服后生物利用度较好。部分原因是首过代谢的选择性，也有人认为是对映体选择性地增加了生物膜的通透性。立体选择性吸收的一个间接原因是对映体在注射部位对血管收缩或扩张的能力不同。因此，许多局部麻醉药，如：具有光学活性的卡波卡因和布比卡因，它们的异构体对局部血流有不同的影响作用，这用来解释它们在组织吸收的速率和此后的麻醉持续时间上的差异。
2 分 布
2.1 血浆结合
立体选择性药物血浆蛋白结合程度将影响某些药动学参数，如分布容积，总清除率，等。白蛋白主要与酸性药物结合，而α1-酸糖蛋白主要与碱性药物结合(表1)。
表1 药物对映体人体血浆结合情况
, 百拇医药 游离部分
比值
(+)/(-)
(+)
(-)
酸性药物
甲基苯巴比妥*1
0.66
0.53
1.2
华法令
0.012
0.009
, 百拇医药
1.3
戊巴比妥
0.366
0.265
1.4
苯丙香豆素
0.011
0.072
1.5
布洛芬*2
0.0060
0.0039
1.5
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碱性药物
维拉帕米
0.064
0.110
0.6
氯喹
0.334
0.515
0.6
美散痛
0.092
0.124
0.7
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异丙吡胺*3
0.27
0.39
0.7
芬氟拉明
0.028
0.029
1.0
安非他明
0.26
0.26
1.0
丙氧吩
, 百拇医药
0.018
0.018
1.0
普萘洛尔
0.203
0.176
1.0
托卡胺
0.11～0.17
0.09～0.14
1.2
美西律
0.283
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0.198
1.4
注：*1Binding to albumin；*2At 7mg/L;*3At 2mg/L
以普萘洛尔为例，它的血浆蛋白结合的立体选择性对不同的蛋白质呈现出相反的方向。即，R-(+)异构体对人体α1-酸糖蛋白的结合(游离部分，fu=0.162)小于S-(-)异构体(游离部分，fu=0.127)，而它对人体白蛋白的结合(游离部分，fu=0.607)则大于S-(-)异构体(游离部分，fu=0.649)。在整个血浆蛋白结合过程中，由于与α1-酸糖蛋白的结合起决定作用，导致了R-(+)异构体在血浆中的蛋白结合小于S-(-)异构体(fu=0.203对fu=0.176)，其他研究显示血浆蛋白结合的立体选择性随着总结合率的增加而增加。另外，华法令的S-(-)-对映体的体外抗凝活性为其R-(+)-对映体的6～8倍，但体内抗凝活性仅为2～5倍，这主要由于S-(-)-对映体与蛋白的结合率较R-(+)-对映体高[6]。
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2-芳基烷酸类药物(非甾体抗炎药)在用各对映体独立给药和用消旋体给药时血浆蛋白结合情况产生了差异，有研究认为这是药物对映体对之间蛋白结合过程中相互作用的结果。对2-芳基烷酸的血浆蛋白结合的研究显示了游离2-芳基烷酸具有稳定的类似的对映异构比率(S/R约为2)，进一步的研究表明：2-芳基烷酸结合到兔白蛋白上，脱去了脂肪酸。结果显示，除了非特异性结合外，每一个兔白蛋白分子上可能有两个特殊的结合点，而其中一个能被脂肪酸所阻断[7]。
2.2 组织结合
血浆中未结合药物的分布容量的比较说明此β-受体拮抗剂具有立体选择性组织结合。对狗来说，S-(-)-对映体的分布容量比R-(+)-更大，而对人来说则正好相反。其他数据证实高活性的普萘洛尔和阿替洛尔的S-异构体优先在心肌或其他组织中的肾上腺神经末梢的选择性储存和分泌。
布洛芬具有活性的S-异构体在人体关节滑液的吸收具有明显的立体选择性，这可被解释成对映体对在血浆蛋白结合上的差异，两立体选择性又影响了游离药物扩散时的浓度梯度之差。
, 百拇医药
现在已确定某些非甾体抗炎药的R-异构体选择性地进入脂肪内，并且当以RS-消旋体和R-异构体而不是S-异构体进行给药时，两个异构体的吸收均会大大增加(表2)。然而，从严格意义上说，这并不是一个真正的分布过程，因为这也包含了代谢过程。这样，直接地和选择性地形成R-异构体的辅酶A硫酯并向S-硫酯转化随后两个酯结合成为非天然的甘油三酯。这一情况的毒理作用现在还不知道，但此种“外源性酯类残留物”的存在可能引起正常脂代谢和生物膜功能的混乱和破坏[2，7]。表2 某些非甾体抗炎药消旋体和对映体的体内吸收情况
S/R服用比
S/R排泄比
S-(+)
95∶5
95∶5
, 百拇医药 R-(-)
6∶94
80∶20
消旋体
50∶50
70∶30
3 代 谢
立体选择性在药物代谢过程中可表现为多种类型的差异，在手性药物的生物转化过程中的差异(底物对映体选择性)和某些前手性药物(本身无手性，但代谢后生成手性产物)在手性代谢过程中的代谢产物的差异(产物对映体选择性)。当代谢产物具有活性时产物对映体选择性的现象就具有了极为重要的意义。另一个特殊的现象是某些对映体在代谢过程中发生代谢转化。
3.1 底物对映体选择性代谢[6，8，9]
, 百拇医药
绝大多数药物的代谢过程主要在肝脏中进行，而它们的肝清除率(CLH)取决于肝血流，血浆蛋白结合率和酶的内在活性(酶的内在活性用CLuint表示，即基于未结合药物的浓度的内在的清除率)。在这些决定因素中，对不经肠道给药的具有高清除率的药物来说，肝血流是最重要的因素了。而后面两个因素则对不经肠道给药的低清除率的药物以及口服给药的高或低清除率的药物起决定性作用。因此肝清除率的立体选择性是由一个或几个因素所引起的。
未结合药物的清除率(CLu)为血浆清除率与游离部分之比，在血浆结合与酶转化时的对映体选择性的有关作用是明显的。在连续给药时，对对映体专一性动力学的药理作用关系更大(表3)。表3 人体内药物清除率的对映选择性 药物
清除率*1
给药形式*2
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(+)
(-)
单位
比值*3
普萘洛尔
CLiv
rac
1.21
1.03
l/min
1.17
Cluiv
, 百拇医药
rac
～6.0
～5.9
l/min
1.02
CLpo
rac
2.78
1.96
l/min
1.42
Clupo
, 百拇医药 rac
～13.7
～11.1
l/min
1.23
维拉帕米
CLiv
isom
0.80
1.40
l/min
1.75
Cluiv
, 百拇医药
isom
5.96
5.85
l/min
1.02
Clpo
rac
1.72
7.46
l/min
4.33
异丙吡胺
CluNR.iv
, 百拇医药
isom
0.23
0.18
l/min
1.28
CluNR.iv
isom
0.26
0.19
l/min
1.38
CluNR.po
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isom
6.19
2.32
ml/min/kg
2.67
新抗凝
CLiv
isom
0.021
0.242
l/min
11.50
药物
, 百拇医药
清除率*1
给药形式*2
(+)
(-)
单位
比值*3
Clpo
rac
0.021
0.292
l/min
13.90
, 百拇医药
Clupo
rac
～3.04
～28.35
l/min
9.32
CLpo
isom
0.035
0.496
l/min
14.17
, 百拇医药
华法令
Clpo
rac
0.234
0.333
l/min
1.42
CLupo
rac
～21.9
～37.0
l/min
, 百拇医药
1.69
苯丙香豆素
Clpo
isom
17.5
14.3
ml/d/kg
1.20
戊巴比妥
CLpo
rac
0.040
, 百拇医药
0.032
l/min
1.25
CLupo
rac
～0.11
～0.12
l/min
1.11
环己巴比妥
CLpo
isom young
, 百拇医药
1.9
16.9
ml/min/kg
8.8
isomold
1.7
8.2
ml/min/kg
4.8
环戊丁心安
Clpo
isom
, 百拇医药 44
16
ml/min/kg
2.7
醚醇硝唑
Clpo
rac
0.048
0.041
l/min
1.17
注：*1Cliv-静脉给药后血浆清除率，Cluiv-静脉给药后根据未结合药物的血浆清除率，Clpo口服给药后血浆清除率，Clupo口服给药后根据未结合药物的血浆清除率，CluNR.iv-静脉给药后根据未结合药物的非肾血浆清除率，CluNR.po-口服给药后根据未结合药物的非肾血浆清除率；*2rac-以消旋体给药，异构体分别测定，isom--以单个对映体给药；*3较高值/较低值
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由于药物可以通过一种以上的途径进行代谢，内在清除率的立体选择性反映的是各种不同的酶的选择性的平衡结果。例如，对体内游离部分代谢清除率的测定显示出R-(+)普萘洛尔在人体内具有更高的口服清除率，而这在很大程度上归因于选择性的环4-羟化代谢。在侧链氧化代谢也倾向于R-(+)异构体，而直接葡萄糖醛酸化代谢则倾向于S-(-)异构体(表4)。表4 17名志愿者口服单剂量普萘洛尔消旋体后对映体清除率和部分代谢物清除率 普萘洛尔
普萘洛尔葡糖苷酸
N侧链氧化物(萘氧基乳酸)
环氧化物(4-羟基普萘洛尔
葡糖苷酸+硫酸酯)
(+)
(-)
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(+)
(-)
(+)
(-)
(+)
(-)
2.78±1.36
1.96±0.87
0.24±0.10
0.27±0.12
0.38±0.28
0.31±0.10
, http://www.100md.com 0.88±0.70
0.35±0.30
P<0.001
NS
NS
P<0.001
另一个可能性是有几种同功酶代谢生成相同的产物，每种同功酶均可能表现出不同的立体选择性。人肝微粒体研究显示，普萘洛尔的4-羟化代谢受两种不同的同功酶调节，而其中只有一种具有立体选择性。类似地，美托洛尔在两个酶的作用下进行O-脱甲基反应，而这两种酶显示出相反的立体选择性。
在某些情况下，对映体的代谢清除率的差异可通过完全不同的代谢途径的专属的选择性体现出来。例如，在人体内，S-(-)华法令主要进行7-羟化代谢，而R-(+)华法令则主要进行6-羟化反应和酮基还原代谢。对映体的代谢不仅存在速率差异，而且由于酶结合部位的立体选择性竞争，生成的主要代谢物也不尽相同。在正常人体内，美替妥因左旋体的苯环对位迅速发生羟化，而右旋体则缓慢进行N-脱甲基，生成5-苯基-5-乙基乙内酰脲(PEH)[13，14]。
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3.2 产物对映体选择性代谢
通过前手性中心或离这些中心较远位置的反应，药物代谢形成手性化合物的立体选择性，称为产物对映体选择性。例如，异喹胍的4-羟化反应对S-产物具有选择性。在人体内，美芬妥因的分子中一个苯环对位羟化就间接地生成了一个手性中心，并主要形成S型产物。另一种可能是手性药物通过代谢引入第二个手性中心形成非对映异构体。例如：R-华法令的酮基还原成消旋的非对映异构醇和手性药物与β-D-葡萄糖醛酸和L-谷胱苷肽的结合反应。
3.3 转化
非甾体抗炎药中的2-芳基丙酸类药物存在着通过形成辅酶A硫酯，由R-异构体单向转变为具有活性的S-异构体的现象。但并非所有的布洛芬类(2-芳基丙酸类)药物均在体内进行手性转化。虽然有证据显示布洛芬、苯恶洛芬、芴丙酸、非诺洛芬等的R-异构体在体内转化为S-异构体，但吲哚洛芬，噻洛芬酸，氟比洛芬，酮基布洛芬和氯咔唑丙酸却并无明显的转化。转化程度存在明显的种属差异。这一转化现象比其他常规代谢途径(氧化、葡醛酸化、去葡醛酸化)更复杂。两个异构体之间的剂量和吸收速率依赖性动力学和动力学相互作用使转化程度评估变得复杂。肾损伤和共同服用阻碍布洛芬类葡醛酸化肾消除活性的药物均增加手性转化的程度。这一过程通过葡醛苷酸水解回到母体药物，以“无效循环(futile cycle)”的结果体现出来。
, 百拇医药
类似沙立度胺的致畸药物，也许就是沙立度胺本身，在体内具有双向手性化学转化作用。这样，在评估各个对映体的毒性强度差异时就显得十分困难。
4 消 除[2，6，11]
4.1 肾消除
药物的肾脏清除率是肾小球过滤，主动分泌，主动和被动再吸收过程的综合结果。在此过程中的肾小球过滤无立体选择性。对活性消除过程中的内在立体选择性的确证要求计算未结合药物的肾清除率(CluR)。在此基础上，发现许多胺类药物经肾排泄具有对映体选择性。虽然这种选择性差异大多来自活性分泌过程，但不能排除主动再吸收和肾脏药物代谢过程中对立体选择性的作用。
除了对映体外，一些非对映异构体经肾排泄时也呈现出选择性。例如，奎尼丁的未结合药物的肾清除率比奎宁大4倍。
, 百拇医药
4.2 胆消除
药物在胆中代谢和分泌的主动过程中的立体选择性所知甚少。尽管对映体在胆中的回收率已被证明有显著差异，例如，在大鼠身上应用醋硝香豆素(抗凝血药)。但为了消除立体选择性的其他来源，必需评估手性药物的胆清除率。如，酮基布洛芬对映体葡醛酸化反应后，在大鼠主要出现在胆中，其S/R比值要比血浆中高约两倍。
4.3 胃肠道
给兔口服活性炭会减少静脉滴注R-丙吡胺血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)，但对S-丙吡胺则无此现象。然而，这并不反映活性炭增强对映体的胃肠道清除率的能力具有内在差异。或许这是它们的肝脏提取比率上的差异。事实上，兔的肠和肝是顺序排列的。
5 小 结
尽管对映体的内在药理活性并不总是存在明显的差异，但它们的动力学差异可出现在体内过程的所有方面。若忽视了对映体专一性药代动力学，药代动力学参数将有被错误解释的危险，特别是阐明不同类型病人的药物浓度与作用的关系时，对手性药物，只要有可能，就应该对其对映体分别研究它们的药代动力学性质。因此，在评价手性药物和研制新药时，应以立体选择性实验方法对不同的对映体作出单个的评价，同时，服用消旋体药物进行治疗药物监测(TDM)时，也应分别监测各对映体的血药浓度[8]。目前，FDA、欧共体、日本等已要求在申报具手性的新药时，须同时呈报各对映体的药理学、毒理学和药动学资料[14，15]。可见，研究手性药物的代谢，确定手性药物的给药方式，已是当务之急。
, 百拇医药
参考文献
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收稿日期：1998-02-11, http://www.100md.com
单位：杭州 310031 浙江医科大学药学院
关键词：
中国现代应用药学990202 目前世界上，临床应用的药物中具有光学活性的超过60%，而这些具有手性特征的药物中，绝大多数人工合成的药物通常是以外消旋体方式给药的[1～4]。药物的外消旋体引入体内后，其对映体分子均由体内具手性的蛋白质、酶和受体以两个不同的分子处理。因而，药物对映体在体内可具有不同的代谢途径和药理作用。
随着现代先进的分析技术的发展，手性拆分技术得到进一步的提高，可以对生物体液中的手性药物的异构体进行分析测定，这使得研究手性药物在生物体内的药物代谢动力学过程成为可能，而这对深入研究手性药物的药理和毒理作用具有重大意义。
手性药物的对映体在药物代谢过程中的立体选择性表现在药物吸收、分布、代谢和消除的整个生物转化过程中。也就是说来源于手性药物在生物体内的手性环境中与内源性手性大分子的相互作用。本文主要讨论手性药物药代动力学的对映体选择性。
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1 吸 收[2，5]
通过生物膜被动扩散的药物其吸收过程没有立体选择性。因为药物的对映体的脂溶性或水溶性并无差异。然而，药物外消旋体的水溶性和晶型与其单个对映体可有差别，这就使得它们在给药部位的溶出速率有了相应的差异。例如：沙立度胺的单个对映体在一些溶剂中的溶解性比它们的消旋体大5～9倍。由于消旋体这一特殊的化合物表现出作为一个复合物存在于溶液中，它有着不同于单个异构体的生物学性质。
载体转运系统，包括天然氨基酸，糖类和其他内源性的化学物质的吸收，是具有立体选择性的。因为它们的转运是借助于生物膜上高分子特异载体(蛋白质)的结合或释放而进行的。具有类似结构的药物可被立体选择性地吸收。因此，l-多巴胺通过肠内壁的速度就比不通过氨基酸泵转运的d-多巴胺要迅速的多。类似地，一些β-内酰胺类抗生素是通过肠的双肽转运机制被转运的。例如，在大鼠中，头孢氨苄的l-异构体就显示出对转运点具有比d-异构体更高的亲和性。然而，只有d-头孢氨苄才能在血浆中被检出，因为l-异构体在肠内壁上比d-更容易被肽酶水解。
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(-)-叔丁喘宁的活性比(+)-对映体大(0.15/0.075)。其(-)-对映体口服后生物利用度较好。部分原因是首过代谢的选择性，也有人认为是对映体选择性地增加了生物膜的通透性。立体选择性吸收的一个间接原因是对映体在注射部位对血管收缩或扩张的能力不同。因此，许多局部麻醉药，如：具有光学活性的卡波卡因和布比卡因，它们的异构体对局部血流有不同的影响作用，这用来解释它们在组织吸收的速率和此后的麻醉持续时间上的差异。
2 分 布
2.1 血浆结合
立体选择性药物血浆蛋白结合程度将影响某些药动学参数，如分布容积，总清除率，等。白蛋白主要与酸性药物结合，而α1-酸糖蛋白主要与碱性药物结合(表1)。
表1 药物对映体人体血浆结合情况
, 百拇医药 游离部分
比值
(+)/(-)
(+)
(-)
酸性药物
甲基苯巴比妥*1
0.66
0.53
1.2
华法令
0.012
0.009
, 百拇医药
1.3
戊巴比妥
0.366
0.265
1.4
苯丙香豆素
0.011
0.072
1.5
布洛芬*2
0.0060
0.0039
1.5
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碱性药物
维拉帕米
0.064
0.110
0.6
氯喹
0.334
0.515
0.6
美散痛
0.092
0.124
0.7
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异丙吡胺*3
0.27
0.39
0.7
芬氟拉明
0.028
0.029
1.0
安非他明
0.26
0.26
1.0
丙氧吩
, 百拇医药
0.018
0.018
1.0
普萘洛尔
0.203
0.176
1.0
托卡胺
0.11～0.17
0.09～0.14
1.2
美西律
0.283
, http://www.100md.com
0.198
1.4
注：*1Binding to albumin；*2At 7mg/L;*3At 2mg/L
以普萘洛尔为例，它的血浆蛋白结合的立体选择性对不同的蛋白质呈现出相反的方向。即，R-(+)异构体对人体α1-酸糖蛋白的结合(游离部分，fu=0.162)小于S-(-)异构体(游离部分，fu=0.127)，而它对人体白蛋白的结合(游离部分，fu=0.607)则大于S-(-)异构体(游离部分，fu=0.649)。在整个血浆蛋白结合过程中，由于与α1-酸糖蛋白的结合起决定作用，导致了R-(+)异构体在血浆中的蛋白结合小于S-(-)异构体(fu=0.203对fu=0.176)，其他研究显示血浆蛋白结合的立体选择性随着总结合率的增加而增加。另外，华法令的S-(-)-对映体的体外抗凝活性为其R-(+)-对映体的6～8倍，但体内抗凝活性仅为2～5倍，这主要由于S-(-)-对映体与蛋白的结合率较R-(+)-对映体高[6]。
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2-芳基烷酸类药物(非甾体抗炎药)在用各对映体独立给药和用消旋体给药时血浆蛋白结合情况产生了差异，有研究认为这是药物对映体对之间蛋白结合过程中相互作用的结果。对2-芳基烷酸的血浆蛋白结合的研究显示了游离2-芳基烷酸具有稳定的类似的对映异构比率(S/R约为2)，进一步的研究表明：2-芳基烷酸结合到兔白蛋白上，脱去了脂肪酸。结果显示，除了非特异性结合外，每一个兔白蛋白分子上可能有两个特殊的结合点，而其中一个能被脂肪酸所阻断[7]。
2.2 组织结合
血浆中未结合药物的分布容量的比较说明此β-受体拮抗剂具有立体选择性组织结合。对狗来说，S-(-)-对映体的分布容量比R-(+)-更大，而对人来说则正好相反。其他数据证实高活性的普萘洛尔和阿替洛尔的S-异构体优先在心肌或其他组织中的肾上腺神经末梢的选择性储存和分泌。
布洛芬具有活性的S-异构体在人体关节滑液的吸收具有明显的立体选择性，这可被解释成对映体对在血浆蛋白结合上的差异，两立体选择性又影响了游离药物扩散时的浓度梯度之差。
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现在已确定某些非甾体抗炎药的R-异构体选择性地进入脂肪内，并且当以RS-消旋体和R-异构体而不是S-异构体进行给药时，两个异构体的吸收均会大大增加(表2)。然而，从严格意义上说，这并不是一个真正的分布过程，因为这也包含了代谢过程。这样，直接地和选择性地形成R-异构体的辅酶A硫酯并向S-硫酯转化随后两个酯结合成为非天然的甘油三酯。这一情况的毒理作用现在还不知道，但此种“外源性酯类残留物”的存在可能引起正常脂代谢和生物膜功能的混乱和破坏[2，7]。表2 某些非甾体抗炎药消旋体和对映体的体内吸收情况
S/R服用比
S/R排泄比
S-(+)
95∶5
95∶5
, 百拇医药 R-(-)
6∶94
80∶20
消旋体
50∶50
70∶30
3 代 谢
立体选择性在药物代谢过程中可表现为多种类型的差异，在手性药物的生物转化过程中的差异(底物对映体选择性)和某些前手性药物(本身无手性，但代谢后生成手性产物)在手性代谢过程中的代谢产物的差异(产物对映体选择性)。当代谢产物具有活性时产物对映体选择性的现象就具有了极为重要的意义。另一个特殊的现象是某些对映体在代谢过程中发生代谢转化。
3.1 底物对映体选择性代谢[6，8，9]
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绝大多数药物的代谢过程主要在肝脏中进行，而它们的肝清除率(CLH)取决于肝血流，血浆蛋白结合率和酶的内在活性(酶的内在活性用CLuint表示，即基于未结合药物的浓度的内在的清除率)。在这些决定因素中，对不经肠道给药的具有高清除率的药物来说，肝血流是最重要的因素了。而后面两个因素则对不经肠道给药的低清除率的药物以及口服给药的高或低清除率的药物起决定性作用。因此肝清除率的立体选择性是由一个或几个因素所引起的。
未结合药物的清除率(CLu)为血浆清除率与游离部分之比，在血浆结合与酶转化时的对映体选择性的有关作用是明显的。在连续给药时，对对映体专一性动力学的药理作用关系更大(表3)。表3 人体内药物清除率的对映选择性 药物
清除率*1
给药形式*2
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(+)
(-)
单位
比值*3
普萘洛尔
CLiv
rac
1.21
1.03
l/min
1.17
Cluiv
, 百拇医药
rac
～6.0
～5.9
l/min
1.02
CLpo
rac
2.78
1.96
l/min
1.42
Clupo
, 百拇医药 rac
～13.7
～11.1
l/min
1.23
维拉帕米
CLiv
isom
0.80
1.40
l/min
1.75
Cluiv
, 百拇医药
isom
5.96
5.85
l/min
1.02
Clpo
rac
1.72
7.46
l/min
4.33
异丙吡胺
CluNR.iv
, 百拇医药
isom
0.23
0.18
l/min
1.28
CluNR.iv
isom
0.26
0.19
l/min
1.38
CluNR.po
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isom
6.19
2.32
ml/min/kg
2.67
新抗凝
CLiv
isom
0.021
0.242
l/min
11.50
药物
, 百拇医药
清除率*1
给药形式*2
(+)
(-)
单位
比值*3
Clpo
rac
0.021
0.292
l/min
13.90
, 百拇医药
Clupo
rac
～3.04
～28.35
l/min
9.32
CLpo
isom
0.035
0.496
l/min
14.17
, 百拇医药
华法令
Clpo
rac
0.234
0.333
l/min
1.42
CLupo
rac
～21.9
～37.0
l/min
, 百拇医药
1.69
苯丙香豆素
Clpo
isom
17.5
14.3
ml/d/kg
1.20
戊巴比妥
CLpo
rac
0.040
, 百拇医药
0.032
l/min
1.25
CLupo
rac
～0.11
～0.12
l/min
1.11
环己巴比妥
CLpo
isom young
, 百拇医药
1.9
16.9
ml/min/kg
8.8
isomold
1.7
8.2
ml/min/kg
4.8
环戊丁心安
Clpo
isom
, 百拇医药 44
16
ml/min/kg
2.7
醚醇硝唑
Clpo
rac
0.048
0.041
l/min
1.17
注：*1Cliv-静脉给药后血浆清除率，Cluiv-静脉给药后根据未结合药物的血浆清除率，Clpo口服给药后血浆清除率，Clupo口服给药后根据未结合药物的血浆清除率，CluNR.iv-静脉给药后根据未结合药物的非肾血浆清除率，CluNR.po-口服给药后根据未结合药物的非肾血浆清除率；*2rac-以消旋体给药，异构体分别测定，isom--以单个对映体给药；*3较高值/较低值
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由于药物可以通过一种以上的途径进行代谢，内在清除率的立体选择性反映的是各种不同的酶的选择性的平衡结果。例如，对体内游离部分代谢清除率的测定显示出R-(+)普萘洛尔在人体内具有更高的口服清除率，而这在很大程度上归因于选择性的环4-羟化代谢。在侧链氧化代谢也倾向于R-(+)异构体，而直接葡萄糖醛酸化代谢则倾向于S-(-)异构体(表4)。表4 17名志愿者口服单剂量普萘洛尔消旋体后对映体清除率和部分代谢物清除率 普萘洛尔
普萘洛尔葡糖苷酸
N侧链氧化物(萘氧基乳酸)
环氧化物(4-羟基普萘洛尔
葡糖苷酸+硫酸酯)
(+)
(-)
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(+)
(-)
(+)
(-)
(+)
(-)
2.78±1.36
1.96±0.87
0.24±0.10
0.27±0.12
0.38±0.28
0.31±0.10
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0.35±0.30
P<0.001
NS
NS
P<0.001
另一个可能性是有几种同功酶代谢生成相同的产物，每种同功酶均可能表现出不同的立体选择性。人肝微粒体研究显示，普萘洛尔的4-羟化代谢受两种不同的同功酶调节，而其中只有一种具有立体选择性。类似地，美托洛尔在两个酶的作用下进行O-脱甲基反应，而这两种酶显示出相反的立体选择性。
在某些情况下，对映体的代谢清除率的差异可通过完全不同的代谢途径的专属的选择性体现出来。例如，在人体内，S-(-)华法令主要进行7-羟化代谢，而R-(+)华法令则主要进行6-羟化反应和酮基还原代谢。对映体的代谢不仅存在速率差异，而且由于酶结合部位的立体选择性竞争，生成的主要代谢物也不尽相同。在正常人体内，美替妥因左旋体的苯环对位迅速发生羟化，而右旋体则缓慢进行N-脱甲基，生成5-苯基-5-乙基乙内酰脲(PEH)[13，14]。
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3.2 产物对映体选择性代谢
通过前手性中心或离这些中心较远位置的反应，药物代谢形成手性化合物的立体选择性，称为产物对映体选择性。例如，异喹胍的4-羟化反应对S-产物具有选择性。在人体内，美芬妥因的分子中一个苯环对位羟化就间接地生成了一个手性中心，并主要形成S型产物。另一种可能是手性药物通过代谢引入第二个手性中心形成非对映异构体。例如：R-华法令的酮基还原成消旋的非对映异构醇和手性药物与β-D-葡萄糖醛酸和L-谷胱苷肽的结合反应。
3.3 转化
非甾体抗炎药中的2-芳基丙酸类药物存在着通过形成辅酶A硫酯，由R-异构体单向转变为具有活性的S-异构体的现象。但并非所有的布洛芬类(2-芳基丙酸类)药物均在体内进行手性转化。虽然有证据显示布洛芬、苯恶洛芬、芴丙酸、非诺洛芬等的R-异构体在体内转化为S-异构体，但吲哚洛芬，噻洛芬酸，氟比洛芬，酮基布洛芬和氯咔唑丙酸却并无明显的转化。转化程度存在明显的种属差异。这一转化现象比其他常规代谢途径(氧化、葡醛酸化、去葡醛酸化)更复杂。两个异构体之间的剂量和吸收速率依赖性动力学和动力学相互作用使转化程度评估变得复杂。肾损伤和共同服用阻碍布洛芬类葡醛酸化肾消除活性的药物均增加手性转化的程度。这一过程通过葡醛苷酸水解回到母体药物，以“无效循环(futile cycle)”的结果体现出来。
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类似沙立度胺的致畸药物，也许就是沙立度胺本身，在体内具有双向手性化学转化作用。这样，在评估各个对映体的毒性强度差异时就显得十分困难。
4 消 除[2，6，11]
4.1 肾消除
药物的肾脏清除率是肾小球过滤，主动分泌，主动和被动再吸收过程的综合结果。在此过程中的肾小球过滤无立体选择性。对活性消除过程中的内在立体选择性的确证要求计算未结合药物的肾清除率(CluR)。在此基础上，发现许多胺类药物经肾排泄具有对映体选择性。虽然这种选择性差异大多来自活性分泌过程，但不能排除主动再吸收和肾脏药物代谢过程中对立体选择性的作用。
除了对映体外，一些非对映异构体经肾排泄时也呈现出选择性。例如，奎尼丁的未结合药物的肾清除率比奎宁大4倍。
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4.2 胆消除
药物在胆中代谢和分泌的主动过程中的立体选择性所知甚少。尽管对映体在胆中的回收率已被证明有显著差异，例如，在大鼠身上应用醋硝香豆素(抗凝血药)。但为了消除立体选择性的其他来源，必需评估手性药物的胆清除率。如，酮基布洛芬对映体葡醛酸化反应后，在大鼠主要出现在胆中，其S/R比值要比血浆中高约两倍。
4.3 胃肠道
给兔口服活性炭会减少静脉滴注R-丙吡胺血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)，但对S-丙吡胺则无此现象。然而，这并不反映活性炭增强对映体的胃肠道清除率的能力具有内在差异。或许这是它们的肝脏提取比率上的差异。事实上，兔的肠和肝是顺序排列的。
5 小 结
尽管对映体的内在药理活性并不总是存在明显的差异，但它们的动力学差异可出现在体内过程的所有方面。若忽视了对映体专一性药代动力学，药代动力学参数将有被错误解释的危险，特别是阐明不同类型病人的药物浓度与作用的关系时，对手性药物，只要有可能，就应该对其对映体分别研究它们的药代动力学性质。因此，在评价手性药物和研制新药时，应以立体选择性实验方法对不同的对映体作出单个的评价，同时，服用消旋体药物进行治疗药物监测(TDM)时，也应分别监测各对映体的血药浓度[8]。目前，FDA、欧共体、日本等已要求在申报具手性的新药时，须同时呈报各对映体的药理学、毒理学和药动学资料[14，15]。可见，研究手性药物的代谢，确定手性药物的给药方式，已是当务之急。
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收稿日期：1998-02-11, http://www.100md.com