抗菌药研究的进展(二)
作者:张致平
单位:(中国医学科学院 中国协和医科大学医药生物技术研究所,北京 100050)
关键词:
抗菌药研究的进展 9 四环素类抗生素
四环素类抗生素应用广泛,存在的主要问题是耐药性,进入90年代之后,出现2个值得注意的新苗头:放线菌Dactylosporangium产生的大器环素(dactycyclin)在6-位上连有糖,抗菌谱、抗菌活性与四环素相似,但对大部分四环素耐药菌有效。甘氨四环素(glycylcyclin)是向四环素类的9-位导人二甲基甘氨酰基氨基的一系列化合物,二甲基甘氨酰氨基去甲去氧四环素(DMG-DMDOC)与二甲基甘氨酰氨基米诺环素(DMG-MINO)可以完全解除使四环素耐药的3种基因的作用,与四环素无交叉耐药性,对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)亦有效[30]。
, 百拇医药
10 安莎类抗生素
1992年利福布汀(rifabutin,LM-427)在意大利上市,抗菌谱与利福平相同,对人型结核杆菌的ED50相当于利福平的1/7,代谢物25-去乙酰物的抗菌活性高于原药。正在研究开发中的FCE-22500与FCE-22807抗结核杆菌活性分别比利福平强14倍与20倍,且具有长效性。KMR-1648对鸟型结核杆菌亦有较强的活性,t1/2长达32.5 h。
11 糖肽与链阳菌素类抗生素
近年来,由于临床迫切需要,很重视寻找抗MRSA、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎球菌(PRSP)的抗生素。正研究中的有:MDL-63246对VRE、耐替考拉宁肠球菌有中等程度的抗菌作用,MIC50为0.3~1.0 g/ml。消除太古霉素的糖,置换上2个氨基酸的MDL-63166增大水溶性。LY-333328的t1/2较长,AUC比万古霉素大10倍,对VRE与PRSP有较强活性。近来重新对早年发现的抗G+菌活性很强的抗生素——链阳菌素(streptogramin)进行了研究,从中演化出的RP-59500是quinapristin(PR-57669)与dalfopristin(PR-54476)3∶7的合剂,两者混合水溶性增大,可注射使用。RPR-106972对MRSA、PRSP的MIC90为1 μg/ml,可口服。
, 百拇医药
12 喹诺酮类抗菌药
继过去已应用的诺氟沙星(norfloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、环丙沙星(ciproxacin)、依诺沙星(enoxacin)与氧氟沙星(ofloxacin)等5种第三代喹诺酮之后,90年代上市的新喹诺酮有11种,见表5。
表5 90年代上市的新喹诺酮类抗菌药[31]
名 称
商品名
开发单位
首先上市
年份
洛美沙星(lomefloxacin)
, 百拇医药
Bareon
北陆制药
阿根廷
1990
托氟沙星(tosufloxacin)
Ozex
富山化学
日 本
1990
替马沙星(temafloxacin)
Temac
Abbott
, 百拇医药
瑞 典
1991
芦氟沙星(rufloxacin)
Tebraxin
Mediolanum
意大利
1992
氟罗沙星(fleroxacin)
Magalocin
杏林制药
瑞 典
1992
, 百拇医药
司帕沙星(sparfloxacin)
Spara
大日本制药
日 本
1993
那氟沙星(nadifloxacin)
Acuatim
大NFDA2制药
日 本
1993
左氧氟沙星(levofloxacin)
Cravit
, 百拇医药
第一制药
日 本
1994
格帕沙星(grepafloxacin)
Vaxar
大NFDA2制药
德 国
1997
曲伐沙星(trovafloxacin)
Trovan
Pfizer
美 国
, http://www.100md.com
1997
阿拉沙星(alatrafloxacin)
TrovanIV
Pfizer
美 国
1997
洛美沙星体内抗菌活性优于环丙沙星,t1/2为8.5 h。托氟沙星抗G+菌与厌氧菌活性比以往的品种强,t1/2为4.7 h。芦氟沙星和氟罗沙星的t1/2分别为35 h和12 h,前者在前列腺中浓度较高,后者血药浓度高且不影响茶碱代谢。司帕沙星抗G-菌活性与环丙沙星相似,而抗葡萄球菌(包括MRSA)、肺炎球菌、支原体、衣原体、分枝杆菌的活性是已有喹诺酮中最强的,t1/2约16 h,与茶碱、非甾体消炎药无互相作用。左氧氟沙星为氧氟沙星的S型异构体,作用强1倍,不良反应少。格帕沙星抗肺炎球菌活性强,对流感杆菌、卡他球菌作用优于环丙沙星,肺组织浓度高[32]。曲伐沙星在保持优越抗G-菌活性基础上,增强了抗G+菌活性,对厌氧菌、军团菌、支原体、衣原体等亦有较强作用。阿拉沙星是曲伐沙星的二丙氨酸衍生物,改善了水溶性,用做静脉输注液。那氟沙星对G+菌、G-菌、厌氧菌等都有效,而且对产β-内酰胺酶的细菌与MRSA同样有效,对皮肤感染主要致病菌疮疱丙酸杆菌的MIC为0.78μg/ml,目前使用其1%软膏治疗痤疮与脓疱[33]。替马沙星抗G+菌活性强,而且又有抗分枝杆菌、军团菌等作用,t1/2为7 h,因严重不良反应,已自行撤销[34]。
, 百拇医药
各国竞相开发的新喹诺酮约有50种,完成Ⅱ、Ⅲ期临床试验的有6种,见表6。 表6 完成Ⅱ、Ⅲ期临床试验的新喹诺酮类抗菌药
名 称
试验编号
开发单位
巴洛沙星(balofloxacin)
Q-35
中外制药
克林沙星(clinafloxacin)
PD-127391
Warner Lanbred
格替沙星(gatifloxacin)
, http://www.100md.com
AM-1155
杏林制药
帕珠沙星(pazufloxacin)
T-3762
富山化学
鲁丽沙星(prulifloxacin)
NM-441
明治制果
莫西沙星(moxifloxacin)
BAY12-8039
Bayer
莫西沙星是Bay-y-3188的8-位氯改变为甲氧基的化合物。这些新喹诺酮的共同特点是既保留了抗G-菌的高活性,又明显增强了抗G+菌活性,并对厌氧菌、支原体等有较强作用。t1/2除帕珠沙星为2~2.5 h外,其余均在5 h以上,而莫西沙星超过10 h。帕珠沙星几无中枢神经毒性,而巴洛沙星、格替沙星与莫西沙星等8-甲氧基喹诺酮大大降低了光敏反应。
, http://www.100md.com
做了I期临床试验的有:氨氟沙星(amifloxacin,Win-49375)、西他沙星(DU-6859a)、BMY-40062、CS-940、DS-4524、E-4441、HSR-903、KB-5246、PD-114843和Y-26611等。其余30余种均处于临床前研究阶段。
从正在研究开发中的品种可见当前主要致力于:① 增强抗G+菌(包括MRSA、链球菌、肠球菌)活性,如莫西沙星、西他沙星、AT-5755、S-4524、S-32730、T-3811、WQ-2128、Y-688等。② 改善药物动力学性能,提高生物利用度,如曲伐沙星、巴洛沙星等。③ 降低光敏反应和提高安全性,如巴洛沙星、格替沙星、帕珠沙星、AM-1174、CS-940等。④ 研究与喹诺酮类药间的相互作用,探索由于治疗需要可与制酸剂、非甾体抗炎药、茶碱等黄嘌呤生物碱以及华法林等口服抗凝剂等合用的喹诺酮类药。⑤ 探索新的活性结构:发现具有特点的1位非N、6位非F取代和7位连结C-C键的新喹诺酮。⑥ 探索微生物产生的新喹诺酮,发现假诺卡氏菌产生的CJ-13136对幽门螺杆菌有极强的选择性抗菌作用,MIC与MBC分别为0.1 ng/ml与10 ng/ml。⑦ 探索抗肿瘤与抗病毒药物,如WIN-57294、WIN-64593、A-62176等具有抑制拓扑异构酶Ⅱ活性,WIN-64593显示较强的抗单纯疱疹病毒Ⅰ、Ⅱ活性。⑧探索改善和解决耐药性问题。
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13 其他合成抗菌药
二氢叶酸还原酶抑制剂:溴莫普林(brodimoprim)于1993年在意大利上市,药物动力学性质优于甲氧苄啶(trimethoprim,TMP),亲脂性强,生物利用度为80%~90%,t1/2长达34 h,适用于G+菌与G-菌引起的呼吸系与尿路感染[35]。在研究中的依匹普林(epiroprim)抗菌活性高于TMP。
唑啉酮(oxazolidinone)类抗菌药:为探索抗MRSA与万古霉素耐药菌的药物,以DuP-721与DuP-105为先导物,参考喹诺酮类药物结构修饰经验,导入氟、哌嗪、吗啉等基团,合成了linezolid(U-100766)、eperezolid(U-100592)、U-100480等一系列新化合物。现有的构效关系解析表明其活性只限于抗G+菌、分枝杆菌、厌氧菌和支原体。
, 百拇医药
硝基咪唑并吡喃类化合物:PA-824等对耐链霉素、卡那霉素、异烟肼、乙胺丁醇的结核杆菌有效,可与异烟肼合用。
临床上正面临严峻的细菌耐药性挑战,耐药性自G-杆菌发展到G+球菌,由院内感染发展到院外感染。葡萄球菌(金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌)中甲氧西林耐药株的发生率增多;PRSP在许多地区传播;出现了耐万古霉素、替考拉宁等糖肽类抗生素和其他多种抗生素的肠球菌,对人类健康构成威胁。
自本世纪80年代起,多种对G-杆菌和铜绿假单胞菌具有强大抗菌活性的抗菌药(新β-内酰胺类和喹诺酮类)相继应用于临床,并获得良好疗效。90年代,头孢菌素与喹诺酮类抗菌药都出现了抗G+菌活性明显增强的新品种;新β-内酰胺酶抑制剂的应用,β-内酰胺增强剂的发现,氨基糖苷中抗MRSA品种的出现,链阳菌素类抗生素的启用以及在研究中颇具特色品种的开发等,对改善细菌感染化疗的现状将发挥应有的作用。另外尤需大力提倡合理用药。 参考文献
, 百拇医药
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, 百拇医药
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[14] 田馨,川原幸则,横田健,他.新シンポジウム.Penipenem/Betamipron(CS-976).Chemotherapy,1991,39(6)∶625;39(Suppl 3)∶S1
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(收稿:1998-07-15 修回:1998-10-09), 百拇医药
单位:(中国医学科学院 中国协和医科大学医药生物技术研究所,北京 100050)
关键词:
抗菌药研究的进展 9 四环素类抗生素
四环素类抗生素应用广泛,存在的主要问题是耐药性,进入90年代之后,出现2个值得注意的新苗头:放线菌Dactylosporangium产生的大器环素(dactycyclin)在6-位上连有糖,抗菌谱、抗菌活性与四环素相似,但对大部分四环素耐药菌有效。甘氨四环素(glycylcyclin)是向四环素类的9-位导人二甲基甘氨酰基氨基的一系列化合物,二甲基甘氨酰氨基去甲去氧四环素(DMG-DMDOC)与二甲基甘氨酰氨基米诺环素(DMG-MINO)可以完全解除使四环素耐药的3种基因的作用,与四环素无交叉耐药性,对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)亦有效[30]。
, 百拇医药
10 安莎类抗生素
1992年利福布汀(rifabutin,LM-427)在意大利上市,抗菌谱与利福平相同,对人型结核杆菌的ED50相当于利福平的1/7,代谢物25-去乙酰物的抗菌活性高于原药。正在研究开发中的FCE-22500与FCE-22807抗结核杆菌活性分别比利福平强14倍与20倍,且具有长效性。KMR-1648对鸟型结核杆菌亦有较强的活性,t1/2长达32.5 h。
11 糖肽与链阳菌素类抗生素
近年来,由于临床迫切需要,很重视寻找抗MRSA、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎球菌(PRSP)的抗生素。正研究中的有:MDL-63246对VRE、耐替考拉宁肠球菌有中等程度的抗菌作用,MIC50为0.3~1.0 g/ml。消除太古霉素的糖,置换上2个氨基酸的MDL-63166增大水溶性。LY-333328的t1/2较长,AUC比万古霉素大10倍,对VRE与PRSP有较强活性。近来重新对早年发现的抗G+菌活性很强的抗生素——链阳菌素(streptogramin)进行了研究,从中演化出的RP-59500是quinapristin(PR-57669)与dalfopristin(PR-54476)3∶7的合剂,两者混合水溶性增大,可注射使用。RPR-106972对MRSA、PRSP的MIC90为1 μg/ml,可口服。
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12 喹诺酮类抗菌药
继过去已应用的诺氟沙星(norfloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、环丙沙星(ciproxacin)、依诺沙星(enoxacin)与氧氟沙星(ofloxacin)等5种第三代喹诺酮之后,90年代上市的新喹诺酮有11种,见表5。
表5 90年代上市的新喹诺酮类抗菌药[31]
名 称
商品名
开发单位
首先上市
年份
洛美沙星(lomefloxacin)
, 百拇医药
Bareon
北陆制药
阿根廷
1990
托氟沙星(tosufloxacin)
Ozex
富山化学
日 本
1990
替马沙星(temafloxacin)
Temac
Abbott
, 百拇医药
瑞 典
1991
芦氟沙星(rufloxacin)
Tebraxin
Mediolanum
意大利
1992
氟罗沙星(fleroxacin)
Magalocin
杏林制药
瑞 典
1992
, 百拇医药
司帕沙星(sparfloxacin)
Spara
大日本制药
日 本
1993
那氟沙星(nadifloxacin)
Acuatim
大NFDA2制药
日 本
1993
左氧氟沙星(levofloxacin)
Cravit
, 百拇医药
第一制药
日 本
1994
格帕沙星(grepafloxacin)
Vaxar
大NFDA2制药
德 国
1997
曲伐沙星(trovafloxacin)
Trovan
Pfizer
美 国
, http://www.100md.com
1997
阿拉沙星(alatrafloxacin)
TrovanIV
Pfizer
美 国
1997
洛美沙星体内抗菌活性优于环丙沙星,t1/2为8.5 h。托氟沙星抗G+菌与厌氧菌活性比以往的品种强,t1/2为4.7 h。芦氟沙星和氟罗沙星的t1/2分别为35 h和12 h,前者在前列腺中浓度较高,后者血药浓度高且不影响茶碱代谢。司帕沙星抗G-菌活性与环丙沙星相似,而抗葡萄球菌(包括MRSA)、肺炎球菌、支原体、衣原体、分枝杆菌的活性是已有喹诺酮中最强的,t1/2约16 h,与茶碱、非甾体消炎药无互相作用。左氧氟沙星为氧氟沙星的S型异构体,作用强1倍,不良反应少。格帕沙星抗肺炎球菌活性强,对流感杆菌、卡他球菌作用优于环丙沙星,肺组织浓度高[32]。曲伐沙星在保持优越抗G-菌活性基础上,增强了抗G+菌活性,对厌氧菌、军团菌、支原体、衣原体等亦有较强作用。阿拉沙星是曲伐沙星的二丙氨酸衍生物,改善了水溶性,用做静脉输注液。那氟沙星对G+菌、G-菌、厌氧菌等都有效,而且对产β-内酰胺酶的细菌与MRSA同样有效,对皮肤感染主要致病菌疮疱丙酸杆菌的MIC为0.78μg/ml,目前使用其1%软膏治疗痤疮与脓疱[33]。替马沙星抗G+菌活性强,而且又有抗分枝杆菌、军团菌等作用,t1/2为7 h,因严重不良反应,已自行撤销[34]。
, 百拇医药
各国竞相开发的新喹诺酮约有50种,完成Ⅱ、Ⅲ期临床试验的有6种,见表6。 表6 完成Ⅱ、Ⅲ期临床试验的新喹诺酮类抗菌药
名 称
试验编号
开发单位
巴洛沙星(balofloxacin)
Q-35
中外制药
克林沙星(clinafloxacin)
PD-127391
Warner Lanbred
格替沙星(gatifloxacin)
, http://www.100md.com
AM-1155
杏林制药
帕珠沙星(pazufloxacin)
T-3762
富山化学
鲁丽沙星(prulifloxacin)
NM-441
明治制果
莫西沙星(moxifloxacin)
BAY12-8039
Bayer
莫西沙星是Bay-y-3188的8-位氯改变为甲氧基的化合物。这些新喹诺酮的共同特点是既保留了抗G-菌的高活性,又明显增强了抗G+菌活性,并对厌氧菌、支原体等有较强作用。t1/2除帕珠沙星为2~2.5 h外,其余均在5 h以上,而莫西沙星超过10 h。帕珠沙星几无中枢神经毒性,而巴洛沙星、格替沙星与莫西沙星等8-甲氧基喹诺酮大大降低了光敏反应。
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做了I期临床试验的有:氨氟沙星(amifloxacin,Win-49375)、西他沙星(DU-6859a)、BMY-40062、CS-940、DS-4524、E-4441、HSR-903、KB-5246、PD-114843和Y-26611等。其余30余种均处于临床前研究阶段。
从正在研究开发中的品种可见当前主要致力于:① 增强抗G+菌(包括MRSA、链球菌、肠球菌)活性,如莫西沙星、西他沙星、AT-5755、S-4524、S-32730、T-3811、WQ-2128、Y-688等。② 改善药物动力学性能,提高生物利用度,如曲伐沙星、巴洛沙星等。③ 降低光敏反应和提高安全性,如巴洛沙星、格替沙星、帕珠沙星、AM-1174、CS-940等。④ 研究与喹诺酮类药间的相互作用,探索由于治疗需要可与制酸剂、非甾体抗炎药、茶碱等黄嘌呤生物碱以及华法林等口服抗凝剂等合用的喹诺酮类药。⑤ 探索新的活性结构:发现具有特点的1位非N、6位非F取代和7位连结C-C键的新喹诺酮。⑥ 探索微生物产生的新喹诺酮,发现假诺卡氏菌产生的CJ-13136对幽门螺杆菌有极强的选择性抗菌作用,MIC与MBC分别为0.1 ng/ml与10 ng/ml。⑦ 探索抗肿瘤与抗病毒药物,如WIN-57294、WIN-64593、A-62176等具有抑制拓扑异构酶Ⅱ活性,WIN-64593显示较强的抗单纯疱疹病毒Ⅰ、Ⅱ活性。⑧探索改善和解决耐药性问题。
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13 其他合成抗菌药
二氢叶酸还原酶抑制剂:溴莫普林(brodimoprim)于1993年在意大利上市,药物动力学性质优于甲氧苄啶(trimethoprim,TMP),亲脂性强,生物利用度为80%~90%,t1/2长达34 h,适用于G+菌与G-菌引起的呼吸系与尿路感染[35]。在研究中的依匹普林(epiroprim)抗菌活性高于TMP。
唑啉酮(oxazolidinone)类抗菌药:为探索抗MRSA与万古霉素耐药菌的药物,以DuP-721与DuP-105为先导物,参考喹诺酮类药物结构修饰经验,导入氟、哌嗪、吗啉等基团,合成了linezolid(U-100766)、eperezolid(U-100592)、U-100480等一系列新化合物。现有的构效关系解析表明其活性只限于抗G+菌、分枝杆菌、厌氧菌和支原体。
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硝基咪唑并吡喃类化合物:PA-824等对耐链霉素、卡那霉素、异烟肼、乙胺丁醇的结核杆菌有效,可与异烟肼合用。
临床上正面临严峻的细菌耐药性挑战,耐药性自G-杆菌发展到G+球菌,由院内感染发展到院外感染。葡萄球菌(金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌)中甲氧西林耐药株的发生率增多;PRSP在许多地区传播;出现了耐万古霉素、替考拉宁等糖肽类抗生素和其他多种抗生素的肠球菌,对人类健康构成威胁。
自本世纪80年代起,多种对G-杆菌和铜绿假单胞菌具有强大抗菌活性的抗菌药(新β-内酰胺类和喹诺酮类)相继应用于临床,并获得良好疗效。90年代,头孢菌素与喹诺酮类抗菌药都出现了抗G+菌活性明显增强的新品种;新β-内酰胺酶抑制剂的应用,β-内酰胺增强剂的发现,氨基糖苷中抗MRSA品种的出现,链阳菌素类抗生素的启用以及在研究中颇具特色品种的开发等,对改善细菌感染化疗的现状将发挥应有的作用。另外尤需大力提倡合理用药。 参考文献
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(收稿:1998-07-15 修回:1998-10-09), 百拇医药