依沙吖啶凝胶的制备与质控研究
作者：盛国荣
单位：江苏省南通市皮肤病防治所 南通226006
关键词：依沙吖啶；凝胶；质量控制；稳定性
中国医院药学杂志990314 摘要 目的:研制能增加用药部位药物浓度的依沙吖啶凝胶。方法:用CMC-Na作凝胶基质，按制剂学原理制备了依沙吖啶凝胶，建立了酸碱度、卫生学、含量测定等质控方法，进行了加速试验和自然室温留样考察。结果:pH值6.5～6.8，卫生学检查符合规定，含量测定平均回收率99.34%，RSD=0.74%(n=5)，并且凝胶稳定无变化。结论:制备该凝胶工艺简单，所得制剂质量可控，性质稳定，可满足临床用药需求。
The preparation and study on the quality control of ethacridine lactate gel
, 百拇医药
Sheng Guorong (Dermatology Station of Nantong,Jiangsu Province 226006)
ABSTRACT OBJECTIVE:To develop a gel of ethacridine,which can increase the density at the local part of the drugs used.METHODS:Using CMC-Na as the gel stroma,the gel of ethacridine lactate has been developed.RESULTS:The pH value is 6.5～6.8.And it is up to the standard through the hygienical test.In the test of content,the average rate of recovery is 99.34% and RSD=0.74%(n=5).After going through the centrifugation in high speed,thermostability and cold test,and the test to stay in natural temperature,no changes in gel have been found.CONCLUSIONS:Gel can be easily developed.The quality is able to be controlled and the stability kept.Gel is a useful medicine for the clinic.
, 百拇医药
KEY WORDS Ethacridine Lactate,gel,quality control,stability
依沙吖啶是外用杀菌剂，临床上常用其溶液剂进行创面及粘膜消毒，但溶液剂在用药部位易流失，局部滞留时间短，影响药物疗效的正常发挥。为了增加用药部位的药物浓度，充分发挥药物在局部的治疗作用，笔者配合皮肤科临床，以CMC-Na作凝胶基质，研制了依沙吖啶凝胶，用于皮肤创伤、粘膜感染清创后的创面及激光治疗后的创面，达到了预期的治疗效果，并建立了质控方法，进行了稳定性试验。现将有关资料报告如下。
1 仪器与试药
1.1 仪器 TG328A型分析天平(分度值0.1 mg，上海第二天平仪器厂)；PHRex-2型pH计(上海雷磁仪器厂)；SW-CJ-IF型净化工作台(苏州净化设备厂)；50 HZ型722光栅分光光度计(上海第三分析仪器厂)；80-Z型离心器(上海手术器械厂)；BC-160A型电冰箱(中国苏州电冰箱厂)；202-AO型干燥箱(南通科学仪器厂)。
, http://www.100md.com
1.2 试药 依沙吖啶(辽源制药二厂，批号950521)；CMC-Na(上海化学试剂站分装厂，批号950421)；甘油(无锡华弘药业有限公司，批号970116)；硫代硫酸钠(上海新亚药业公司，批号960120)；尼泊金乙酯(扬州市第二制药厂，批号970304)；依沙吖啶凝胶(本所制剂室)。
2 处方与制备
2.1 处方 依沙吖啶1g，甘油120 g，CMC-Na 28 g，硫代硫酸钠0.1 g，尼泊金乙酯1g，蒸馏水加至1000 g。
2.2 制备 取甘油与CMC-Na混合，加适量蒸馏水搅拌放置，让CMC-Na充分溶胀，搅匀成凝胶状。另取依沙吖啶、硫代硫酸钠、尼泊金乙酯溶于适量热蒸馏水中，放置，冷却至50 ℃左右，与上述凝胶混合搅匀，最后加水至足量，搅匀即得。
3 质量控制
, http://www.100md.com
3.1 外观 本品为黄色、澄明、细腻、粘稠的凝胶，具荧光。
3.2 酸碱度 取本品10 g，置烧杯中加蒸馏水100 ml，加热微沸，正反方向搅拌5 min，冷却，测得pH值为6.5～6.8，符合要求[1]。
3.3 卫生学 按法[2]检验，霉菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、杂菌等均符合药品卫生标准。
3.4 鉴别反应 取本品4 g，加水稀释，过滤，取滤液加碘试液2滴，生成深棕色沉淀，加等量乙醇，沉淀复溶解。
3.5 含量测定
3.5.1 标准液的配制 精密称取105 ℃干燥至恒重的依沙吖啶50 mg，置于200 ml棕色容量瓶中，加蒸馏水溶解并稀释至刻度，配成浓度为250 mg.L-1的标准液。
, 百拇医药
3.5.2 线性考察[3] 避光操作，精密吸取上述标准液1.00，2.00，3.00，4.00，5.00，6.00，7.00 ml，分别置于已编码的25 ml棕色容量瓶中，依次加入稀HCl 0.75 ml，亚硝酸钠试液1 ml，加蒸馏水至刻度，摇匀，在25 min内，以试剂为空白，在510 nm处测定各样品液吸收度A。结果表明：依沙吖啶溶液浓度在10～70 μg.ml-1范围内，吸收度A与浓度C线性关系良好，符合Beer-lambert定律。将测得的数据计算得回归方程为A=0.013 496 C-0.002 429(r＝0.999 8，n＝7)。实验数据见表1。
表 1 依沙吖啶线性关系实验数据 C/μg.ml-1
A/μg.ml-1
, http://www.100md.com 10
0.129
20
0.263
30
0.414
40
0.536
50
0.672
60
0.810
70
, http://www.100md.com
0.938
3.5.3 样品测定 取本品约5 g，精密称定，置25 ml棕色量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，充分摇匀。精密量取4 ml置25 ml棕色量瓶中，加稀HCl 0.75 ml，亚硝酸钠试液1 ml，蒸馏水稀释至刻度，以不含依沙吖啶的凝胶经同样处理后加试剂为空白，分别于510 nm测定吸收度A，代入回归方程计算样品含量，结果见表2。表 2 样品含量测定结果 批 号
测定次数
n
平均实测值
g/1 000
标示量
%
RSD
, http://www.100md.com
%
970308
5
1.006
100.60
3.38
970314
4
0.998
99.80
2.76
970325
5
, 百拇医药
1.011
101.10
2.27
970402
3
1.015
101.50
1.48
970410
3
1.005
100.50
2.09
, http://www.100md.com
3.5.4 回收率 按处方量精密称取各辅料及依沙吖啶，制成含药和空白凝胶各1 000 g，按上述样品测定方法，计算回收率，结果见表3。表 3 回收率试验结果(n=5) 样品号
投入量
g
测得量
g
回收率
%
%
RSD
%
1
, http://www.100md.com 0.098 5
0.097 6
99.09
2
0.099 1
0.098 0
98.80
3
0.100 3
0.100 9
100.60
99.34
0.74
, http://www.100md.com
4
0.102 0
0.100 8
98.82
5
0.101 1
0.100 4
99.31
4 稳定性试验
4.1 光照试验 称取处方量各成分与硫代硫酸钠，制成含硫代硫酸钠和不含硫代硫酸钠凝胶各1000 g，分别暴露放置在2000LX照度光下(相当于一般室内照度)照射，观察其颜色变化情况，结果见表4。表 4 光照试验结果颜色变深程度 样 品
, 百拇医药
观察时间/d
0
1
3
5
10
含硫代硫酸钠
-
-
+
+
++
不含硫代硫酸钠
-
, 百拇医药
+
++
+++
++++
4.2 离心试验[1] 取样品10 g，装入带刻度的离心管中，以转速2 500 r.min-1离心30 min，凝胶无分层现象。
4.3 耐热耐寒试验 取样品10 g均匀装入包装盒内加盖，分别置55 ℃干燥箱恒温6 h，置-15 ℃冰箱内24 h[4]，凝胶无分层现象。
4.4 留样观察 将样品于加盖密闭下室温(20 ℃±5 ℃)放置6个月，按拟定的质量控制标准检测，未见明显变化。5 讨论
, 百拇医药 5.1 依沙吖啶为水溶性药物，与CMC-Na配伍制成凝胶，使之在局部滞留时间延长，有利于药物作用的发挥。同时涂用后在创口形成保护层，具有一定的抗渗液能力，同时可减少外界对创面的刺激，具有消炎和防止继发性感染的效果，为临床合理使用进一步拓宽了用药途径。
5.2 CMC-Na为常用的半合成高分子原料，具有较好的粘性和韧性，通过合理配制使之具有天然植物高分子原料与皮肤良好的藕合效果和药物释放速率。其制备方法简单，产品稳定性强。
5.3 依沙吖啶遇光逐渐变质，且毒性增加，颜色呈褐色时则失效[5]。本处方中加入0.01%硫代硫酸钠作稳定剂，其稳定性明显提高(见表4)。因本文的质控方法对已光解的依沙吖啶不能测出其分解情况，故在光照试验中未做含量测定。为确保制剂质量，本品仍需避光密闭保存。
5.4 关于凝胶的强度考察，美国药典收载采用BLOOM胶凝剂测定。国内尚未作具体规定，本文参照乳膏剂的常规稳定性试验方法，经高速离心、耐热耐寒试验、自然室温放置，结果制剂外观、成形及涂展性依然良好。
, 百拇医药
参考文献
1 刘国杰主编.药剂学.第二版.北京：人民卫生出版社，1985：853
2 中华人民共和国卫生部.药品卫生检验方法.1990：17，34，41
3 李象新.利凡诺光电比色法的改进.药学通报，1982，17(7)：24
4 奚念朱等主编.药剂学.第二版.北京：人民卫生出版社，1990：363
5 中华人民共和国卫生部药政局编.中国医院制剂规范(西药制剂).第二版.北京：中国医药科技出版社，1995：24
(1998年2月4日收稿), http://www.100md.com
单位：江苏省南通市皮肤病防治所 南通226006
关键词：依沙吖啶；凝胶；质量控制；稳定性
中国医院药学杂志990314 摘要 目的:研制能增加用药部位药物浓度的依沙吖啶凝胶。方法:用CMC-Na作凝胶基质，按制剂学原理制备了依沙吖啶凝胶，建立了酸碱度、卫生学、含量测定等质控方法，进行了加速试验和自然室温留样考察。结果:pH值6.5～6.8，卫生学检查符合规定，含量测定平均回收率99.34%，RSD=0.74%(n=5)，并且凝胶稳定无变化。结论:制备该凝胶工艺简单，所得制剂质量可控，性质稳定，可满足临床用药需求。
The preparation and study on the quality control of ethacridine lactate gel
, 百拇医药
Sheng Guorong (Dermatology Station of Nantong,Jiangsu Province 226006)
ABSTRACT OBJECTIVE:To develop a gel of ethacridine,which can increase the density at the local part of the drugs used.METHODS:Using CMC-Na as the gel stroma,the gel of ethacridine lactate has been developed.RESULTS:The pH value is 6.5～6.8.And it is up to the standard through the hygienical test.In the test of content,the average rate of recovery is 99.34% and RSD=0.74%(n=5).After going through the centrifugation in high speed,thermostability and cold test,and the test to stay in natural temperature,no changes in gel have been found.CONCLUSIONS:Gel can be easily developed.The quality is able to be controlled and the stability kept.Gel is a useful medicine for the clinic.
, 百拇医药
KEY WORDS Ethacridine Lactate,gel,quality control,stability
依沙吖啶是外用杀菌剂，临床上常用其溶液剂进行创面及粘膜消毒，但溶液剂在用药部位易流失，局部滞留时间短，影响药物疗效的正常发挥。为了增加用药部位的药物浓度，充分发挥药物在局部的治疗作用，笔者配合皮肤科临床，以CMC-Na作凝胶基质，研制了依沙吖啶凝胶，用于皮肤创伤、粘膜感染清创后的创面及激光治疗后的创面，达到了预期的治疗效果，并建立了质控方法，进行了稳定性试验。现将有关资料报告如下。
1 仪器与试药
1.1 仪器 TG328A型分析天平(分度值0.1 mg，上海第二天平仪器厂)；PHRex-2型pH计(上海雷磁仪器厂)；SW-CJ-IF型净化工作台(苏州净化设备厂)；50 HZ型722光栅分光光度计(上海第三分析仪器厂)；80-Z型离心器(上海手术器械厂)；BC-160A型电冰箱(中国苏州电冰箱厂)；202-AO型干燥箱(南通科学仪器厂)。
, http://www.100md.com
1.2 试药 依沙吖啶(辽源制药二厂，批号950521)；CMC-Na(上海化学试剂站分装厂，批号950421)；甘油(无锡华弘药业有限公司，批号970116)；硫代硫酸钠(上海新亚药业公司，批号960120)；尼泊金乙酯(扬州市第二制药厂，批号970304)；依沙吖啶凝胶(本所制剂室)。
2 处方与制备
2.1 处方 依沙吖啶1g，甘油120 g，CMC-Na 28 g，硫代硫酸钠0.1 g，尼泊金乙酯1g，蒸馏水加至1000 g。
2.2 制备 取甘油与CMC-Na混合，加适量蒸馏水搅拌放置，让CMC-Na充分溶胀，搅匀成凝胶状。另取依沙吖啶、硫代硫酸钠、尼泊金乙酯溶于适量热蒸馏水中，放置，冷却至50 ℃左右，与上述凝胶混合搅匀，最后加水至足量，搅匀即得。
3 质量控制
, http://www.100md.com
3.1 外观 本品为黄色、澄明、细腻、粘稠的凝胶，具荧光。
3.2 酸碱度 取本品10 g，置烧杯中加蒸馏水100 ml，加热微沸，正反方向搅拌5 min，冷却，测得pH值为6.5～6.8，符合要求[1]。
3.3 卫生学 按法[2]检验，霉菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、杂菌等均符合药品卫生标准。
3.4 鉴别反应 取本品4 g，加水稀释，过滤，取滤液加碘试液2滴，生成深棕色沉淀，加等量乙醇，沉淀复溶解。
3.5 含量测定
3.5.1 标准液的配制 精密称取105 ℃干燥至恒重的依沙吖啶50 mg，置于200 ml棕色容量瓶中，加蒸馏水溶解并稀释至刻度，配成浓度为250 mg.L-1的标准液。
, 百拇医药
3.5.2 线性考察[3] 避光操作，精密吸取上述标准液1.00，2.00，3.00，4.00，5.00，6.00，7.00 ml，分别置于已编码的25 ml棕色容量瓶中，依次加入稀HCl 0.75 ml，亚硝酸钠试液1 ml，加蒸馏水至刻度，摇匀，在25 min内，以试剂为空白，在510 nm处测定各样品液吸收度A。结果表明：依沙吖啶溶液浓度在10～70 μg.ml-1范围内，吸收度A与浓度C线性关系良好，符合Beer-lambert定律。将测得的数据计算得回归方程为A=0.013 496 C-0.002 429(r＝0.999 8，n＝7)。实验数据见表1。
表 1 依沙吖啶线性关系实验数据 C/μg.ml-1
A/μg.ml-1
, http://www.100md.com 10
0.129
20
0.263
30
0.414
40
0.536
50
0.672
60
0.810
70
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0.938
3.5.3 样品测定 取本品约5 g，精密称定，置25 ml棕色量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，充分摇匀。精密量取4 ml置25 ml棕色量瓶中，加稀HCl 0.75 ml，亚硝酸钠试液1 ml，蒸馏水稀释至刻度，以不含依沙吖啶的凝胶经同样处理后加试剂为空白，分别于510 nm测定吸收度A，代入回归方程计算样品含量，结果见表2。表 2 样品含量测定结果 批 号
测定次数
n
平均实测值
g/1 000
标示量
%
RSD
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%
970308
5
1.006
100.60
3.38
970314
4
0.998
99.80
2.76
970325
5
, 百拇医药
1.011
101.10
2.27
970402
3
1.015
101.50
1.48
970410
3
1.005
100.50
2.09
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3.5.4 回收率 按处方量精密称取各辅料及依沙吖啶，制成含药和空白凝胶各1 000 g，按上述样品测定方法，计算回收率，结果见表3。表 3 回收率试验结果(n=5) 样品号
投入量
g
测得量
g
回收率
%
%
RSD
%
1
, http://www.100md.com 0.098 5
0.097 6
99.09
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0.099 1
0.098 0
98.80
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0.100 3
0.100 9
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99.34
0.74
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0.100 8
98.82
5
0.101 1
0.100 4
99.31
4 稳定性试验
4.1 光照试验 称取处方量各成分与硫代硫酸钠，制成含硫代硫酸钠和不含硫代硫酸钠凝胶各1000 g，分别暴露放置在2000LX照度光下(相当于一般室内照度)照射，观察其颜色变化情况，结果见表4。表 4 光照试验结果颜色变深程度 样 品
, 百拇医药
观察时间/d
0
1
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含硫代硫酸钠
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不含硫代硫酸钠
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4.2 离心试验[1] 取样品10 g，装入带刻度的离心管中，以转速2 500 r.min-1离心30 min，凝胶无分层现象。
4.3 耐热耐寒试验 取样品10 g均匀装入包装盒内加盖，分别置55 ℃干燥箱恒温6 h，置-15 ℃冰箱内24 h[4]，凝胶无分层现象。
4.4 留样观察 将样品于加盖密闭下室温(20 ℃±5 ℃)放置6个月，按拟定的质量控制标准检测，未见明显变化。5 讨论
, 百拇医药 5.1 依沙吖啶为水溶性药物，与CMC-Na配伍制成凝胶，使之在局部滞留时间延长，有利于药物作用的发挥。同时涂用后在创口形成保护层，具有一定的抗渗液能力，同时可减少外界对创面的刺激，具有消炎和防止继发性感染的效果，为临床合理使用进一步拓宽了用药途径。
5.2 CMC-Na为常用的半合成高分子原料，具有较好的粘性和韧性，通过合理配制使之具有天然植物高分子原料与皮肤良好的藕合效果和药物释放速率。其制备方法简单，产品稳定性强。
5.3 依沙吖啶遇光逐渐变质，且毒性增加，颜色呈褐色时则失效[5]。本处方中加入0.01%硫代硫酸钠作稳定剂，其稳定性明显提高(见表4)。因本文的质控方法对已光解的依沙吖啶不能测出其分解情况，故在光照试验中未做含量测定。为确保制剂质量，本品仍需避光密闭保存。
5.4 关于凝胶的强度考察，美国药典收载采用BLOOM胶凝剂测定。国内尚未作具体规定，本文参照乳膏剂的常规稳定性试验方法，经高速离心、耐热耐寒试验、自然室温放置，结果制剂外观、成形及涂展性依然良好。
, 百拇医药
参考文献
1 刘国杰主编.药剂学.第二版.北京：人民卫生出版社，1985：853
2 中华人民共和国卫生部.药品卫生检验方法.1990：17，34，41
3 李象新.利凡诺光电比色法的改进.药学通报，1982，17(7)：24
4 奚念朱等主编.药剂学.第二版.北京：人民卫生出版社，1990：363
5 中华人民共和国卫生部药政局编.中国医院制剂规范(西药制剂).第二版.北京：中国医药科技出版社，1995：24
(1998年2月4日收稿), http://www.100md.com