β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂
作者：闫正华 董亚琳 张弓
单位：西安医科大学第一附属医院 西安710061
关键词：
中国医院药学杂志990331
革兰阳性球菌与革兰阴性杆菌均能产生β-内酰胺酶(β-lactamases)，作用于β-内酰胺类抗生素，出现程度不同的耐药性，极大地威胁着临床使用。细菌产生耐药性的机制主要有三种类型：产生灭活酶；改变细菌胞浆膜通透性；改变靶位蛋白，而β-内酰胺类抗生素所产生的耐药性与上述三种机制有关。β-lactamases可使β-内酰胺环打开而灭活，这是细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的重要因素之一，本文从β-内酰胺酶的分类、β-内酰胺酶抑制剂及临床广泛使用的其复方制剂等作以概述。
1 β-内酰胺酶的分类
, 百拇医药
按Richmond和Sykes的方法，将β-lactamases分为五类[1]。
另一种分类方法是，根据氨基酸和核苷酸顺序将β-lactamases分为A、B、C三类。A类酶有一个丝氨酸残基作为有活性的酰化部位，主要水解青霉素；C类酶在活性部位也有丝氨酸，但分子量更大，与A类酶没有氨基酸同源性；B类酶是金属结合酶，归于β-lactamases第Ⅲ类，它不仅对β-lactamases抑制剂敏感性差，而且能够水解所有头孢菌素类、青霉素，甚至包括碳青霉烯类抗生素，从而造成细胞耐药[2]。
2 β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂
为了避免细菌产生耐药性，除了寻找对β-lactamases稳定的抗生素外，开发β-lactamases抑制剂及其与β-内酰胺类组成的复方制剂也是解决该类耐药性有效措施之一[3]。
, 百拇医药
2.1 β-lactamases抑制剂按结构可分为：克拉维酸类、舒巴坦类和青霉烯类。
2.1.1 克拉维酸(棒酸CVA)为最早出现的竞争性酶抑制剂，可与β-lactamases的水解部位不可逆结合，具有抗酶谱广，细胞通透性好的特点，但只有弱的抗微生物活性。
2.1.2 舒巴坦(青霉烷砜，SBT)具有特异性和不可逆性，本身无抗菌活性。与CVA的抑酶谱基本相似，均能有效抑制细菌产生的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型酶，较CVA的抑酶作用弱，但两者对染色体介导的Ⅰ型酶(头孢菌素酶)作用均很弱。
2.1.3 他唑巴坦(三唑甲基青霉烷砜TAZ)是一种不可逆竞争性β-lactamases抑制剂[4]，抑酶谱广，能有效抑制革兰氏阴性菌产生的各种质粒介导的β-lactamases，对难控制的染色体介导的Ⅰ型酶亦有效。TAZ抑酶作用相当或优于CVA，强于SBT，且对某些酶的作用比SBT强达10倍，仅有弱的抗菌活性。
, 百拇医药
2.2 已在临床上广泛应用且疗效肯定的β-lactamases抑制剂组成的复方制剂有以下几种。
2.2.1 阿莫西林-克拉维酸(商品名Augmentin)[5]又称奥格门汀、安灭菌、安美汀。它对革兰阳性菌及革兰阴性菌的作用，均优于羟氨苄青霉素。主要用于治疗产酶耐药菌引起的泌尿系统及呼吸系统感染，对耳鼻喉及口腔感染、皮肤软组织感染及妇产科感染等疗效满意。可作为一线口服抗感染药，主要用于门诊病人的轻中度感染。
2.2.2 替卡西林-克拉维酸(商品名Timentin)又称特美汀。替卡西林为广谱青霉素类，对绿脓杆菌及其它革兰阴性杆菌有强大的活性，但易被各种β-lactamases破坏，联合应用CVA可发挥其好的抗菌作用。适应症与阿莫西林-克拉维酸相似，主要用于全身性感染或厌氧菌、需氧菌混合感染，不适用于耐替卡西林的假单胞菌属和肠杆菌属的感染。主要注射给药，口服不吸收，严重肝肾功能不良者慎用。
, 百拇医药
2.2.3 氨苄西林-舒巴坦(商品名Unasyn)[6]又称优立新、舒氨新、凯兰欣。氨苄西林是广谱青霉素，据报道常见致病菌对氨苄西林的耐药率达70%[7]。氨苄西林-舒巴坦的协同作用是β-lactamases钝化与作用于青霉素结合蛋白(PBP)或细菌细胞靶的结果，进入血液中的SBT由于与细菌PBP结合，因而改变了细菌的结构。它应用于大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌等肠杆菌科细菌的产酶株以及粪肠球菌所致的呼吸系、泌尿系和皮肤软组织感染，亦可扩大用于产酶葡萄球菌(不包括耐甲氧金葡萄球菌MRSA))所致的上述感染；对厌氧菌有很高抗菌活性，抗厌氧菌活性大于氯霉素、氯林霉素和甲硝唑。
2.2.4 舒他西林(sultamicillin)[8]为氨苄西林与舒巴坦以亚甲基相连形成的双酯，在体内迅速分解为氨苄西林和舒巴坦，并发挥两药的作用。口服吸收良好，适用于治疗由敏感菌引起的中、轻度感染。对呼吸道感染、皮肤软组织感染及尿路感染的治疗均有较好疗效。
, 百拇医药
2.2.5 头孢哌酮-舒巴坦(商品名Sulperazone)[9]又称舒普深、舒哌酮。头孢哌酮是第三代头孢菌素，具有抗菌活性强、抗菌谱广、血药浓度高、在体内分布广等优点，但与其他第三代头孢菌素相比对各种β-lactamases相对不稳定，副作用发生率相对增加，SBT可增强头孢哌酮对葡萄球菌、假单孢菌属、脆弱类杆菌属等的活性。适用于呼吸道、泌尿道感染，胆囊炎和其它腹腔内感染，败血症、皮肤和软组织感染，骨骼及关节感染。
2.2.6 他唑巴坦-哌拉西林(商品名Tazocin)[4]通过TAZ广泛而强大抑制β-lactamases作用，达到增强和扩展哌拉西林对产酶菌及厌氧菌的作用与抗菌谱。临床上主要用于产酶菌引起的全身感染。它比阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦等具有更广的抗菌谱及适应症，在治疗腹腔、下呼吸道、软组织和血流感染等方面具有显著疗效，且有良好耐受性，对肠道菌群仅有微小影响。不良反应少，最常见为腹泻及胃肠、皮肤反应。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Sutherland R.β内酰胺酶抑制剂与抗生素耐药性的逆转.国外医药抗生素分册，1993，14(4)：259～263
2 吕晓菊，王浴生.金属β内酰胺酶研究进展.国外医药抗生素分册，1996，17(3)：183～186
3 朱德妹，张婴元，王宇倩等.β内酰胺类抗生素与β内酰胺酶抑制剂复方制剂的体外抗菌作用.中国抗生素杂志，1996，21(3)：198～202
4 朱汝锦.新酶抑制剂Tazobactam的特性及其与哌拉西林的复合制剂.国外医药抗生素分册，1995，16(3)：187～193
5 李 寨，李家泰，王 彤等.国产Augmentin体外抗菌作用的研究.中国抗生素杂志，1992，17(5)：367～374
, 百拇医药
6 吴菊芳，张婴元，吴培澄等.氨苄西林/舒巴坦的临床评价.中国抗生素杂志，1996，21(1)：24～27
7 朱德妹，王宇倩，汪 复.上海地区10所医院临床分离菌的耐药性监测.中华医学杂志，1992，72(10)：596～599
8 陈 琼，许 军，李家泰.舒他西林甲磺酸盐体内抗菌作用研究.中国抗生素杂志，1997，22(2)：108～110
9 方向群，刘又宁，王 睿等.头孢哌酮/舒巴坦体内外抗菌活性及其与细菌β内酰胺酶的关系.中国抗生素杂志，1996，21(5)：350～353
(1997年11月5日收稿), 百拇医药
单位：西安医科大学第一附属医院 西安710061
关键词：
中国医院药学杂志990331
革兰阳性球菌与革兰阴性杆菌均能产生β-内酰胺酶(β-lactamases)，作用于β-内酰胺类抗生素，出现程度不同的耐药性，极大地威胁着临床使用。细菌产生耐药性的机制主要有三种类型：产生灭活酶；改变细菌胞浆膜通透性；改变靶位蛋白，而β-内酰胺类抗生素所产生的耐药性与上述三种机制有关。β-lactamases可使β-内酰胺环打开而灭活，这是细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的重要因素之一，本文从β-内酰胺酶的分类、β-内酰胺酶抑制剂及临床广泛使用的其复方制剂等作以概述。
1 β-内酰胺酶的分类
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按Richmond和Sykes的方法，将β-lactamases分为五类[1]。
另一种分类方法是，根据氨基酸和核苷酸顺序将β-lactamases分为A、B、C三类。A类酶有一个丝氨酸残基作为有活性的酰化部位，主要水解青霉素；C类酶在活性部位也有丝氨酸，但分子量更大，与A类酶没有氨基酸同源性；B类酶是金属结合酶，归于β-lactamases第Ⅲ类，它不仅对β-lactamases抑制剂敏感性差，而且能够水解所有头孢菌素类、青霉素，甚至包括碳青霉烯类抗生素，从而造成细胞耐药[2]。
2 β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂
为了避免细菌产生耐药性，除了寻找对β-lactamases稳定的抗生素外，开发β-lactamases抑制剂及其与β-内酰胺类组成的复方制剂也是解决该类耐药性有效措施之一[3]。
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2.1 β-lactamases抑制剂按结构可分为：克拉维酸类、舒巴坦类和青霉烯类。
2.1.1 克拉维酸(棒酸CVA)为最早出现的竞争性酶抑制剂，可与β-lactamases的水解部位不可逆结合，具有抗酶谱广，细胞通透性好的特点，但只有弱的抗微生物活性。
2.1.2 舒巴坦(青霉烷砜，SBT)具有特异性和不可逆性，本身无抗菌活性。与CVA的抑酶谱基本相似，均能有效抑制细菌产生的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型酶，较CVA的抑酶作用弱，但两者对染色体介导的Ⅰ型酶(头孢菌素酶)作用均很弱。
2.1.3 他唑巴坦(三唑甲基青霉烷砜TAZ)是一种不可逆竞争性β-lactamases抑制剂[4]，抑酶谱广，能有效抑制革兰氏阴性菌产生的各种质粒介导的β-lactamases，对难控制的染色体介导的Ⅰ型酶亦有效。TAZ抑酶作用相当或优于CVA，强于SBT，且对某些酶的作用比SBT强达10倍，仅有弱的抗菌活性。
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2.2 已在临床上广泛应用且疗效肯定的β-lactamases抑制剂组成的复方制剂有以下几种。
2.2.1 阿莫西林-克拉维酸(商品名Augmentin)[5]又称奥格门汀、安灭菌、安美汀。它对革兰阳性菌及革兰阴性菌的作用，均优于羟氨苄青霉素。主要用于治疗产酶耐药菌引起的泌尿系统及呼吸系统感染，对耳鼻喉及口腔感染、皮肤软组织感染及妇产科感染等疗效满意。可作为一线口服抗感染药，主要用于门诊病人的轻中度感染。
2.2.2 替卡西林-克拉维酸(商品名Timentin)又称特美汀。替卡西林为广谱青霉素类，对绿脓杆菌及其它革兰阴性杆菌有强大的活性，但易被各种β-lactamases破坏，联合应用CVA可发挥其好的抗菌作用。适应症与阿莫西林-克拉维酸相似，主要用于全身性感染或厌氧菌、需氧菌混合感染，不适用于耐替卡西林的假单胞菌属和肠杆菌属的感染。主要注射给药，口服不吸收，严重肝肾功能不良者慎用。
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2.2.3 氨苄西林-舒巴坦(商品名Unasyn)[6]又称优立新、舒氨新、凯兰欣。氨苄西林是广谱青霉素，据报道常见致病菌对氨苄西林的耐药率达70%[7]。氨苄西林-舒巴坦的协同作用是β-lactamases钝化与作用于青霉素结合蛋白(PBP)或细菌细胞靶的结果，进入血液中的SBT由于与细菌PBP结合，因而改变了细菌的结构。它应用于大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌等肠杆菌科细菌的产酶株以及粪肠球菌所致的呼吸系、泌尿系和皮肤软组织感染，亦可扩大用于产酶葡萄球菌(不包括耐甲氧金葡萄球菌MRSA))所致的上述感染；对厌氧菌有很高抗菌活性，抗厌氧菌活性大于氯霉素、氯林霉素和甲硝唑。
2.2.4 舒他西林(sultamicillin)[8]为氨苄西林与舒巴坦以亚甲基相连形成的双酯，在体内迅速分解为氨苄西林和舒巴坦，并发挥两药的作用。口服吸收良好，适用于治疗由敏感菌引起的中、轻度感染。对呼吸道感染、皮肤软组织感染及尿路感染的治疗均有较好疗效。
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2.2.5 头孢哌酮-舒巴坦(商品名Sulperazone)[9]又称舒普深、舒哌酮。头孢哌酮是第三代头孢菌素，具有抗菌活性强、抗菌谱广、血药浓度高、在体内分布广等优点，但与其他第三代头孢菌素相比对各种β-lactamases相对不稳定，副作用发生率相对增加，SBT可增强头孢哌酮对葡萄球菌、假单孢菌属、脆弱类杆菌属等的活性。适用于呼吸道、泌尿道感染，胆囊炎和其它腹腔内感染，败血症、皮肤和软组织感染，骨骼及关节感染。
2.2.6 他唑巴坦-哌拉西林(商品名Tazocin)[4]通过TAZ广泛而强大抑制β-lactamases作用，达到增强和扩展哌拉西林对产酶菌及厌氧菌的作用与抗菌谱。临床上主要用于产酶菌引起的全身感染。它比阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦等具有更广的抗菌谱及适应症，在治疗腹腔、下呼吸道、软组织和血流感染等方面具有显著疗效，且有良好耐受性，对肠道菌群仅有微小影响。不良反应少，最常见为腹泻及胃肠、皮肤反应。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Sutherland R.β内酰胺酶抑制剂与抗生素耐药性的逆转.国外医药抗生素分册，1993，14(4)：259～263
2 吕晓菊，王浴生.金属β内酰胺酶研究进展.国外医药抗生素分册，1996，17(3)：183～186
3 朱德妹，张婴元，王宇倩等.β内酰胺类抗生素与β内酰胺酶抑制剂复方制剂的体外抗菌作用.中国抗生素杂志，1996，21(3)：198～202
4 朱汝锦.新酶抑制剂Tazobactam的特性及其与哌拉西林的复合制剂.国外医药抗生素分册，1995，16(3)：187～193
5 李 寨，李家泰，王 彤等.国产Augmentin体外抗菌作用的研究.中国抗生素杂志，1992，17(5)：367～374
, 百拇医药
6 吴菊芳，张婴元，吴培澄等.氨苄西林/舒巴坦的临床评价.中国抗生素杂志，1996，21(1)：24～27
7 朱德妹，王宇倩，汪 复.上海地区10所医院临床分离菌的耐药性监测.中华医学杂志，1992，72(10)：596～599
8 陈 琼，许 军，李家泰.舒他西林甲磺酸盐体内抗菌作用研究.中国抗生素杂志，1997，22(2)：108～110
9 方向群，刘又宁，王 睿等.头孢哌酮/舒巴坦体内外抗菌活性及其与细菌β内酰胺酶的关系.中国抗生素杂志，1996，21(5)：350～353
(1997年11月5日收稿), 百拇医药