罗红霉素栓的制备及在家兔体内的药动学
作者：刘 莲 张光华 金伟颖
单位：绍兴 312000 浙江绍兴第二医院；1浙江绍兴市药品检验所
关键词：
中国现代应用药学990313 罗红霉素是新一代大环内酯类抗生素，结构与红霉素相似，具有对酸稳定，组织渗透性好，抗菌活性广泛等优点。临床主要用于呼吸道感染、口腔牙科感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染等，为近代很受临床重视的大环内酯类新品种之一。目前已开发使用的有片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服剂型，为了便于小儿给药和克服胃肠道副反应，我们研制了罗红霉素栓剂，并对其在家兔体内的药物动力学与市售片剂进行了比较，现报告如下。
1 仪器与试药
罗红霉素原料(浙江震元制药有限公司)；罗红霉素片(浙江震元制药有限公司，批号：980704，150mg/片)；罗红霉素标准品(中国药品生物制品检定所，效价966u/mg)；36型半合成脂肪酸酯(浙江海盐日用化工厂)；抗生素培养基Ⅱ(pH7.8～8.0，中国药品生物制品检定所)；枯草芽胞杆菌[CMCC(B)63501];其他试剂均为分析纯。
, 百拇医药
2 罗红霉素栓的制备
2.1 处方：罗红霉素15g，半合成脂肪酸酯适量，共制成栓剂100粒。
2.2 制备方法：取半合成脂肪酸酯，置水浴上加热熔化，待温度降至50℃以下，分次加至罗红霉素细粉中，随加随搅拌，搅匀后迅速倾入至涂有润滑剂的栓模中，冷却，待完全凝固后，切去溢出部分启模，即得。
3 药动学实验
3.1 给药方案设计：健康家兔12只，体重2.5～3.0kg,♀♂不拘，随机分2组，每组6只，于实验前禁食24h,一组由直肠给罗红霉素栓1枚，另一组口服罗红霉素片1片(均含罗红霉素150mg)。分别于给药后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,12,24,36和48h耳静脉取血，分离血清(3000r/min,5min),备用。
3.2 兔血清标准液制备：精密称取罗红霉素标准品适量，用少许乙醇溶解后，用磷酸盐缓冲液(pH7.8)制成200μg/ml的贮备液，用空白兔血清稀释成10.0,5.0,2.0,1.0,0.5和0.25μg/ml的系列浓度的兔血清标准液。
, 百拇医药
3.3 血浓度测定：将抗生素Ⅱ号培养基(pH7.8～8.0)熔化，冷至58℃左右，把适量枯草芽胞杆菌菌液加入培养基中，混匀，将15ml含菌培养基倒至直径为9cm的平板中，凝固后，用直径3mm的打孔器打孔，将上述备用液及系列血清标准液用微量注射器加至菌碟中,35～37℃培养16～18h,取出用游标尺测量抑菌圈直径D。将标准液浓度的对数lgc与抑菌圈直径D进行回归处理(浓度在0.25～10.0μg/ml之间，相关系数在0.9921～0.9971范围)。将备用液抑菌圈直径代入回归方程，计算备用液血药浓度。
3.4 精密度、回收率试验：用空白兔血清将罗红霉素标准品配成浓度分别为0.25，2.0和10.0μg/ml的标准液，按上法测定，结果见表1。
表1 碟内、碟间变异及回收率(n=5) 浓度(μg/ml)
碟内变异
碟间变异
, 百拇医药
回收率(%)
±s
RSD(%)
±s
RSD(%)
RSD(%)
0.25
0.243±0.010
3.9
0.251±0.016
6.2
99.15
5.4
, 百拇医药
2.0
1.97±0.07
3.8
2.05±0.11
5.6
101.1
5.2
10.0
10.18±0.31
3.0
10.50±0.61
5.8
103.8
, 百拇医药
5.0
3.5 数据处理：采用中国药理学会数学药理专业委员会编制的3P87程序由计算机根据血浓-时间数据处理，计算各有关药物动力学参数。
4 结 果
4.1 家兔给药后不同时间的血药浓度值见表2。
表2 单剂量给予罗红霉素(150mg)后的血药浓度(μg/ml)(±s,n=6) 时间(h)
栓 剂
片 剂
0.5
2.86±0.42
2.16±0.28
, 百拇医药
1.0
4.11±0.46
2.69±0.40
1.5
4.14±0.84
3.16±0.60
2.0
3.56±0.63
3.30±0.59
3.0
3.18±0.57
2.75±0.54
, 百拇医药
4.0
2.76±0.55
2.28±0.41
6.0
2.08±0.29
1.78±0.27
8.0
1.72±0.33
1.38±0.14
12.0
1.23±0.21
0.99±0.11
, 百拇医药
24.0
0.73±0.14
0.56±0.13
36.0
0.41±0.08
0.27±0.05
48.0
0.23±0.04
0.15±0.03
4.2 罗红霉素栓剂和片剂在家兔体内的药动学参数见表3。表3 单剂量给予罗红霉素(150mg)后的血药动力学参数(±s,n=6) 参数
栓 剂
, 百拇医药
片 剂
A
8.83±9.04
6.20±2.57
α
0.54±0.28
0.50±0.14
B
2.28±0.58
2.01±0.42
β
0.048±0.006
, 百拇医药 0.056±0.007
Ka
1.96±0.84
1.13±0.18
V/F
25.79±7.18
30.61±5.99
T1/2α
1.50±0.51
1.47±0.40
T1/2β
14.67±1.94
, http://www.100md.com
12.48±1.46
T1/2Ka
0.41±0.15
0.63±0.11
AUC
53.55±7.17
40.65±4.78
Cls
2.85±0.45
3.74±0.45
Tmax
, http://www.100md.com 1.22±0.27
1.71±0.25
Cmax
4.09±0.58
3.11±0.50
将表3数据进行统计学处理，罗红霉素栓剂的Tmax、Cmax和AUC明显高于片剂(P<0.01，P<0.05)。
5 讨 论
5.1 栓剂的释药性能明显优于片剂，表现在达峰时间缩短，峰浓度升高和AUC值增大，说明改变给药途径提高了罗红霉素的生物利用度。
5.2 直肠给药不仅能减少胃肠道不良反应的发生，而且对口服药物有困难的患者或儿童，是一种方便的有效途径。罗红霉素栓作为一种新的剂型能更好地发挥药物疗效。
5.3 本实验采用微生物法测定血药浓度，血清样品可不经处理直接点样，费用低廉，可用于医院临床抗生素浓度的监测。
收稿日期：1998-03-01, 百拇医药
单位：绍兴 312000 浙江绍兴第二医院；1浙江绍兴市药品检验所
关键词：
中国现代应用药学990313 罗红霉素是新一代大环内酯类抗生素，结构与红霉素相似，具有对酸稳定，组织渗透性好，抗菌活性广泛等优点。临床主要用于呼吸道感染、口腔牙科感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染等，为近代很受临床重视的大环内酯类新品种之一。目前已开发使用的有片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服剂型，为了便于小儿给药和克服胃肠道副反应，我们研制了罗红霉素栓剂，并对其在家兔体内的药物动力学与市售片剂进行了比较，现报告如下。
1 仪器与试药
罗红霉素原料(浙江震元制药有限公司)；罗红霉素片(浙江震元制药有限公司，批号：980704，150mg/片)；罗红霉素标准品(中国药品生物制品检定所，效价966u/mg)；36型半合成脂肪酸酯(浙江海盐日用化工厂)；抗生素培养基Ⅱ(pH7.8～8.0，中国药品生物制品检定所)；枯草芽胞杆菌[CMCC(B)63501];其他试剂均为分析纯。
, 百拇医药
2 罗红霉素栓的制备
2.1 处方：罗红霉素15g，半合成脂肪酸酯适量，共制成栓剂100粒。
2.2 制备方法：取半合成脂肪酸酯，置水浴上加热熔化，待温度降至50℃以下，分次加至罗红霉素细粉中，随加随搅拌，搅匀后迅速倾入至涂有润滑剂的栓模中，冷却，待完全凝固后，切去溢出部分启模，即得。
3 药动学实验
3.1 给药方案设计：健康家兔12只，体重2.5～3.0kg,♀♂不拘，随机分2组，每组6只，于实验前禁食24h,一组由直肠给罗红霉素栓1枚，另一组口服罗红霉素片1片(均含罗红霉素150mg)。分别于给药后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,12,24,36和48h耳静脉取血，分离血清(3000r/min,5min),备用。
3.2 兔血清标准液制备：精密称取罗红霉素标准品适量，用少许乙醇溶解后，用磷酸盐缓冲液(pH7.8)制成200μg/ml的贮备液，用空白兔血清稀释成10.0,5.0,2.0,1.0,0.5和0.25μg/ml的系列浓度的兔血清标准液。
, 百拇医药
3.3 血浓度测定：将抗生素Ⅱ号培养基(pH7.8～8.0)熔化，冷至58℃左右，把适量枯草芽胞杆菌菌液加入培养基中，混匀，将15ml含菌培养基倒至直径为9cm的平板中，凝固后，用直径3mm的打孔器打孔，将上述备用液及系列血清标准液用微量注射器加至菌碟中,35～37℃培养16～18h,取出用游标尺测量抑菌圈直径D。将标准液浓度的对数lgc与抑菌圈直径D进行回归处理(浓度在0.25～10.0μg/ml之间，相关系数在0.9921～0.9971范围)。将备用液抑菌圈直径代入回归方程，计算备用液血药浓度。
3.4 精密度、回收率试验：用空白兔血清将罗红霉素标准品配成浓度分别为0.25，2.0和10.0μg/ml的标准液，按上法测定，结果见表1。
表1 碟内、碟间变异及回收率(n=5) 浓度(μg/ml)
碟内变异
碟间变异
, 百拇医药
回收率(%)
±s
RSD(%)
±s
RSD(%)
RSD(%)
0.25
0.243±0.010
3.9
0.251±0.016
6.2
99.15
5.4
, 百拇医药
2.0
1.97±0.07
3.8
2.05±0.11
5.6
101.1
5.2
10.0
10.18±0.31
3.0
10.50±0.61
5.8
103.8
, 百拇医药
5.0
3.5 数据处理：采用中国药理学会数学药理专业委员会编制的3P87程序由计算机根据血浓-时间数据处理，计算各有关药物动力学参数。
4 结 果
4.1 家兔给药后不同时间的血药浓度值见表2。
表2 单剂量给予罗红霉素(150mg)后的血药浓度(μg/ml)(±s,n=6) 时间(h)
栓 剂
片 剂
0.5
2.86±0.42
2.16±0.28
, 百拇医药
1.0
4.11±0.46
2.69±0.40
1.5
4.14±0.84
3.16±0.60
2.0
3.56±0.63
3.30±0.59
3.0
3.18±0.57
2.75±0.54
, 百拇医药
4.0
2.76±0.55
2.28±0.41
6.0
2.08±0.29
1.78±0.27
8.0
1.72±0.33
1.38±0.14
12.0
1.23±0.21
0.99±0.11
, 百拇医药
24.0
0.73±0.14
0.56±0.13
36.0
0.41±0.08
0.27±0.05
48.0
0.23±0.04
0.15±0.03
4.2 罗红霉素栓剂和片剂在家兔体内的药动学参数见表3。表3 单剂量给予罗红霉素(150mg)后的血药动力学参数(±s,n=6) 参数
栓 剂
, 百拇医药
片 剂
A
8.83±9.04
6.20±2.57
α
0.54±0.28
0.50±0.14
B
2.28±0.58
2.01±0.42
β
0.048±0.006
, 百拇医药 0.056±0.007
Ka
1.96±0.84
1.13±0.18
V/F
25.79±7.18
30.61±5.99
T1/2α
1.50±0.51
1.47±0.40
T1/2β
14.67±1.94
, http://www.100md.com
12.48±1.46
T1/2Ka
0.41±0.15
0.63±0.11
AUC
53.55±7.17
40.65±4.78
Cls
2.85±0.45
3.74±0.45
Tmax
, http://www.100md.com 1.22±0.27
1.71±0.25
Cmax
4.09±0.58
3.11±0.50
将表3数据进行统计学处理，罗红霉素栓剂的Tmax、Cmax和AUC明显高于片剂(P<0.01，P<0.05)。
5 讨 论
5.1 栓剂的释药性能明显优于片剂，表现在达峰时间缩短，峰浓度升高和AUC值增大，说明改变给药途径提高了罗红霉素的生物利用度。
5.2 直肠给药不仅能减少胃肠道不良反应的发生，而且对口服药物有困难的患者或儿童，是一种方便的有效途径。罗红霉素栓作为一种新的剂型能更好地发挥药物疗效。
5.3 本实验采用微生物法测定血药浓度，血清样品可不经处理直接点样，费用低廉，可用于医院临床抗生素浓度的监测。
收稿日期：1998-03-01, 百拇医药