钴、铁、锰卟啉与含氮类药物轴向配位反应电化学性质研究1
作者：延玺 朱志昂 张智慧 林华宽 陈莱悌 刘向荣
单位：朱志昂 张智慧 林华宽 陈莱悌:南开大学化学系，天津 300071；刘向荣:沈阳药科大学基础部， 沈阳 110015
关键词：轴向配位；配合物的稳定性；克霉唑
沈阳药科大学学报990304 摘 要 利用三电极体系研究了四(对-甲氧基苯基)卟啉钴(Ⅱ)，氯合四(间三甲基苯基)卟啉铁(Ⅲ)，氯合四(间三甲基苯基)卟啉锰(Ⅲ)分别与药物甲巯基咪唑，克霉唑和氨苯砜轴向配位反应的电化学性质，结果表明，轴向配位反应发生后，其金属卟啉的半波电位发生了改变.
分类号 R914.4
Electrochemistry Studies on the Axial Coordination Reaction
, 百拇医药
of Iron,Manganese and Cobalt Porphyrins with
Pharmaceuticals Containing Nitrogen Element
Yan Xi,Zhu Zhiang,Zhang Zhihui,Lin Huakuan，Chen Laiti，Liu Xiangrong
Department of Chemistry,Nankai University,Tianjin 300071 P.R.China
Abstract The electrochemistry properties of the axial coordination reaction of methimazolum,clotrimazolum and dapsonum on (P-OCH3)CoTPP,Mn TMPCl and FeTMPCL were reported.It was confirmed that these pharmaceuticals could change electrochemistry properties of metal porphyrins when the axial coordination reaction finished.
, 百拇医药
Key words axial coordination;stability of complex;clotrimazolum
金属卟啉是一类具有特殊性质的大环配合物，有一定的生物功能，在医药及生命科学方面有着良好的应用前景〔1～2〕.卟啉类物质在人体的新陈代谢方面起着重要的作用，这类物质在人体的过多或者不足都会导致疾病的发生.克霉唑是一种较好的抗真菌药，对于深部及全身性真菌感染有效.氨苯砜主要用于麻疯病的治疗，亦可用于疱疹样皮炎的医治.甲巯基咪唑主要用于抗甲状腺功能亢进.这些药物虽然疗效显著，但是它们具有一定的毒副作用，临床表明它们对肝脏及血液系统有破坏作用，但其作用机理仍不完全清楚.是否这些药物会与卟啉类物质作用，从而改变卟啉的性质，为此我们选取了三种金属卟啉，分别与这些药物作用，研究了作用前后的电化学性质变化情况.克霉唑化学结构式见图1.
, http://www.100md.com
Fig.1 Structure of clotrimazolum
四(对-甲氨基苯基)卟啉钴(Ⅱ)化学结构式见图2.
Fig.2 Structure of(p-OCH3)TPP Co(Ⅱ)
1 仪器与试剂
四(对-甲氧基苯基)卟啉钴(Ⅱ)，简称(P-OCH3)TPPCo(Ⅱ)，是美国Aldrich公司分析纯试剂.未经纯化，直接使用，根据文献方法合成了氯合四(间三甲基苯基)卟啉铁(Ⅲ)，简称FeTMPCl，氯合四(间三甲基苯基)卟啉锰(Ⅲ)〔3〕，简称MnTMPCl.元素分析结果见表1.
, 百拇医药 克霉唑和氨苯砜是国产分析纯试剂.二甲亚砜(DMSO)是国产分析纯试剂，使用前经氢化钙干燥，并与4
分子筛振荡后减压蒸馏，储于有4分子筛的瓶中待用.支持电解质采用四丁基高氯酸铵(TBAP)，按文献〔4〕合成，使用前在乙酸乙酯中重结晶，乙醚洗涤后真空干燥.
Tab.1 Results of elementary analysis of FeTMPCl and MnTMPCl Complex
3%
H%
N%
FeTMPCl
, 百拇医药
Calc.
Found
77.10
77.38
6.01
6.32
6.42
6.08
Mn TMPCl
Calc.
Found
77.18
77.52
, 百拇医药
6.02
6.45
6.43
6.77
测量仪器为HDV-7晶体管恒电位仪与DCG-2型多功能程序给定器组成的电化学测试系统，伏安曲线采用LZ3-104x-y型函数记录仪.在电化学测试中，为了保证测试工作的顺利进行，采用ACR交流净化稳压器对市电进行恒定.整个测试系统在高纯氩的保护下进行.
2 实验方法
循环伏安测试体系采用三电极系统，工作和辅助电极采用铂电极，参比电极采用Ag/AgCl电极.卟啉类物质的浓度均为10-3 mol/L，支持电解质(TBAP)的浓度为0.2 mol/L，测试温度为(30±0.1)℃.
, 百拇医药
3 结果与讨论
通过实验，得到了铁、钴、锰卟啉与甲巯基咪唑，克霉唑和氨苯砜3种药物在30℃时发生轴向配位反应前后的半波电位数值(E1/2)并计算出了它们反应后的半波电位变化幅度ΔE1/2.在实验范围内，3种药物不产生半波电位干扰.实验结果见表2～4.
Tab.2 Data of half wave potential of reaction of cobalt porphyrin on pharmaceuticals
(p-OCH3)TPPCo(Ⅱ)
(p-OCH3)TPPCo(Ⅱ)
+
, 百拇医药 methimazolum
(p-OCH3)TPPCo(Ⅱ)
+
clotrimazolum
(p-OCH3)TPPCo(Ⅱ)
+
dapsonum
E1/2/mv
160
330
310
, 百拇医药
300
ΔE1/2/mv
170
150
140
Tab.3 Data of half wave potential of reaction of manganese porphyrin on pharmaceuticals
MnTMPCl
MnTMPCl
+
methimazolum
, 百拇医药
MnTMPCl
+
clotrimazolum
MnTMPCl
+
dapsonum
E1/2/mv
240
185
200
200
ΔE1/2/mv
, http://www.100md.com
55
40
40
Tab.4 Data of half wave potential of reaction of manganese porphyrin on pharmaceuticals
FeTMPCl
FeTMPCl
+
methimazolum
FeTMPCl
+
clotrimazolum
, 百拇医药
FeTMPCl
+
dapsonum
E1/2/mv
-120
-160
-140
-130
ΔE1/2/mv
-40
-20
-10
, 百拇医药
由表2可看出，钴卟啉与3种药物发生轴向配位反应后〔5〕，其配合物的半波电位都发生正移，半波电位正移的幅度次序为：
ΔE1/2(甲巯基咪唑)>ΔE1/2(克霉唑)>ΔE1/2(氨苯砜)，这说明，钴卟啉与3种药物发生轴向配位反应后，二价钴卟啉的电化学性质发生了改变.
表3的数据中反映出了与表2类似的情况，即MnTMPCl与3种药物发生轴向配位反应使其三价锰卟啉的电化学性质同样发生改变.钴卟啉氨苯砜配合物循环状安曲线见图3.
表4中的数据反映出了另一种情况，即FeTMPCl与3种药物发生反应后，配合物的半波电位负移，表明三价铁卟啉与3种药物反应后，其中心离子的电化学性质也发生了改变.铁卟啉甲巯基咪唑配合物循环伏安曲线见图4.从图3和图4可以看出，在相同的条件下，铁卟啉配合物比钴卟啉配合物的电流相应要好，而且都是可逆的电极反应.
, 百拇医药
Fig.3 Cyclic Voltammetry graph of Complex of Cobalt porphyrindapsonum
ν=60 mv.s-1，T=303 K
Fig.4 Cyclic Voltammetry graph of iron porphyrin-
methimazolum
ν=60 mv.s-1，T=303 K
综上所述，三种药物与卟啉类物质相互作用后，其卟啉类物质的电化学性质都发生了改变，这一改变将会影响卟啉类物质的原有电化学性质，也会引起卟啉类物质的生物活性的变化.
, 百拇医药
对配合物的电化学性质的影响因素很多，在具体的反应中，某种因素可能起主控作用，因而目前还无法用一个完整的理论和很好地解释轴向配位反应过程中，配合物的电化学性质规律，许多方面还有待于进一步的探讨和研究，但是有一点，如果药物与金属卟啉的体内作用与我们实验中的作用相一致，那么，药物的副作用可能与其和体内卟啉类物质的相互作用有关，特别是它们相互作用后改变了金属卟啉类物质中心离子的半波电位，从而其原有的生物功能被破坏，由此会引发一些药源性病变.因而，长期使用这些含氮药物时，适当增补一些卟啉类的物质，可能使这些药物的副作用减小，有利于患者的健康.这方面的体内实验还在进行之中.
国家自然科学基金，天津市自然科学基金资助课题；
作者简介:现沈阳药科大学博士后，沈阳药科大学34信箱，沈阳 10015
参考文献
1 Gomer Charles J,Dougherty Thomas J.Determination of [3H]-and [14C]Hematiporphyrin derivative distribution in malignant and normal tissue.Cancer Res,1979，39:146～151
, 百拇医药
2 Ando Tomoyuki,Suzuki Yoko,Geka Rieko,et al.New water-soluble pyropheophorbide a derivative as possible agent for photodynamic therapy of cancer.Tetrahedron Lett,1991，32(38)：5107～5110
3 Bortolini Olga,Meunier Bernard.Enhanced selectivity by an′open-well effect′in metalloporphyrin-catlysed oxygenation reaction.J Chem Soc,Perkin Trans Ⅱ，1984，12：1967～1970
4 House Herbert O,Feng Edith,Peet Norton P.A comparison of Various tetraalkylammonium salts as supporting electrolytes in organic electrochemical reactions.J Org Chem,1971，37(16)：2371～2375
5 朱志昂,延玺，张智慧，等.钴(Ⅱ)卟啉与咪唑类配体配位反应热力学、动力学.物理化学学报，1996，12(4)：372～375
收稿日期:1999-01-26, http://www.100md.com
单位：朱志昂 张智慧 林华宽 陈莱悌:南开大学化学系，天津 300071；刘向荣:沈阳药科大学基础部， 沈阳 110015
关键词：轴向配位；配合物的稳定性；克霉唑
沈阳药科大学学报990304 摘 要 利用三电极体系研究了四(对-甲氧基苯基)卟啉钴(Ⅱ)，氯合四(间三甲基苯基)卟啉铁(Ⅲ)，氯合四(间三甲基苯基)卟啉锰(Ⅲ)分别与药物甲巯基咪唑，克霉唑和氨苯砜轴向配位反应的电化学性质，结果表明，轴向配位反应发生后，其金属卟啉的半波电位发生了改变.
分类号 R914.4
Electrochemistry Studies on the Axial Coordination Reaction
, 百拇医药
of Iron,Manganese and Cobalt Porphyrins with
Pharmaceuticals Containing Nitrogen Element
Yan Xi,Zhu Zhiang,Zhang Zhihui,Lin Huakuan，Chen Laiti，Liu Xiangrong
Department of Chemistry,Nankai University,Tianjin 300071 P.R.China
Abstract The electrochemistry properties of the axial coordination reaction of methimazolum,clotrimazolum and dapsonum on (P-OCH3)CoTPP,Mn TMPCl and FeTMPCL were reported.It was confirmed that these pharmaceuticals could change electrochemistry properties of metal porphyrins when the axial coordination reaction finished.
, 百拇医药
Key words axial coordination;stability of complex;clotrimazolum
金属卟啉是一类具有特殊性质的大环配合物，有一定的生物功能，在医药及生命科学方面有着良好的应用前景〔1～2〕.卟啉类物质在人体的新陈代谢方面起着重要的作用，这类物质在人体的过多或者不足都会导致疾病的发生.克霉唑是一种较好的抗真菌药，对于深部及全身性真菌感染有效.氨苯砜主要用于麻疯病的治疗，亦可用于疱疹样皮炎的医治.甲巯基咪唑主要用于抗甲状腺功能亢进.这些药物虽然疗效显著，但是它们具有一定的毒副作用，临床表明它们对肝脏及血液系统有破坏作用，但其作用机理仍不完全清楚.是否这些药物会与卟啉类物质作用，从而改变卟啉的性质，为此我们选取了三种金属卟啉，分别与这些药物作用，研究了作用前后的电化学性质变化情况.克霉唑化学结构式见图1.
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Fig.1 Structure of clotrimazolum
四(对-甲氨基苯基)卟啉钴(Ⅱ)化学结构式见图2.
Fig.2 Structure of(p-OCH3)TPP Co(Ⅱ)
1 仪器与试剂
四(对-甲氧基苯基)卟啉钴(Ⅱ)，简称(P-OCH3)TPPCo(Ⅱ)，是美国Aldrich公司分析纯试剂.未经纯化，直接使用，根据文献方法合成了氯合四(间三甲基苯基)卟啉铁(Ⅲ)，简称FeTMPCl，氯合四(间三甲基苯基)卟啉锰(Ⅲ)〔3〕，简称MnTMPCl.元素分析结果见表1.
, 百拇医药 克霉唑和氨苯砜是国产分析纯试剂.二甲亚砜(DMSO)是国产分析纯试剂，使用前经氢化钙干燥，并与4
分子筛振荡后减压蒸馏，储于有4分子筛的瓶中待用.支持电解质采用四丁基高氯酸铵(TBAP)，按文献〔4〕合成，使用前在乙酸乙酯中重结晶，乙醚洗涤后真空干燥.Tab.1 Results of elementary analysis of FeTMPCl and MnTMPCl Complex
3%
H%
N%
FeTMPCl
, 百拇医药
Calc.
Found
77.10
77.38
6.01
6.32
6.42
6.08
Mn TMPCl
Calc.
Found
77.18
77.52
, 百拇医药
6.02
6.45
6.43
6.77
测量仪器为HDV-7晶体管恒电位仪与DCG-2型多功能程序给定器组成的电化学测试系统，伏安曲线采用LZ3-104x-y型函数记录仪.在电化学测试中，为了保证测试工作的顺利进行，采用ACR交流净化稳压器对市电进行恒定.整个测试系统在高纯氩的保护下进行.
2 实验方法
循环伏安测试体系采用三电极系统，工作和辅助电极采用铂电极，参比电极采用Ag/AgCl电极.卟啉类物质的浓度均为10-3 mol/L，支持电解质(TBAP)的浓度为0.2 mol/L，测试温度为(30±0.1)℃.
, 百拇医药
3 结果与讨论
通过实验，得到了铁、钴、锰卟啉与甲巯基咪唑，克霉唑和氨苯砜3种药物在30℃时发生轴向配位反应前后的半波电位数值(E1/2)并计算出了它们反应后的半波电位变化幅度ΔE1/2.在实验范围内，3种药物不产生半波电位干扰.实验结果见表2～4.
Tab.2 Data of half wave potential of reaction of cobalt porphyrin on pharmaceuticals
(p-OCH3)TPPCo(Ⅱ)
(p-OCH3)TPPCo(Ⅱ)
+
, 百拇医药 methimazolum
(p-OCH3)TPPCo(Ⅱ)
+
clotrimazolum
(p-OCH3)TPPCo(Ⅱ)
+
dapsonum
E1/2/mv
160
330
310
, 百拇医药
300
ΔE1/2/mv
170
150
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Tab.3 Data of half wave potential of reaction of manganese porphyrin on pharmaceuticals
MnTMPCl
MnTMPCl
+
methimazolum
, 百拇医药
MnTMPCl
+
clotrimazolum
MnTMPCl
+
dapsonum
E1/2/mv
240
185
200
200
ΔE1/2/mv
, http://www.100md.com
55
40
40
Tab.4 Data of half wave potential of reaction of manganese porphyrin on pharmaceuticals
FeTMPCl
FeTMPCl
+
methimazolum
FeTMPCl
+
clotrimazolum
, 百拇医药
FeTMPCl
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dapsonum
E1/2/mv
-120
-160
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ΔE1/2/mv
-40
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-10
, 百拇医药
由表2可看出，钴卟啉与3种药物发生轴向配位反应后〔5〕，其配合物的半波电位都发生正移，半波电位正移的幅度次序为：
ΔE1/2(甲巯基咪唑)>ΔE1/2(克霉唑)>ΔE1/2(氨苯砜)，这说明，钴卟啉与3种药物发生轴向配位反应后，二价钴卟啉的电化学性质发生了改变.
表3的数据中反映出了与表2类似的情况，即MnTMPCl与3种药物发生轴向配位反应使其三价锰卟啉的电化学性质同样发生改变.钴卟啉氨苯砜配合物循环状安曲线见图3.
表4中的数据反映出了另一种情况，即FeTMPCl与3种药物发生反应后，配合物的半波电位负移，表明三价铁卟啉与3种药物反应后，其中心离子的电化学性质也发生了改变.铁卟啉甲巯基咪唑配合物循环伏安曲线见图4.从图3和图4可以看出，在相同的条件下，铁卟啉配合物比钴卟啉配合物的电流相应要好，而且都是可逆的电极反应.
, 百拇医药
Fig.3 Cyclic Voltammetry graph of Complex of Cobalt porphyrindapsonum
ν=60 mv.s-1，T=303 K
Fig.4 Cyclic Voltammetry graph of iron porphyrin-
methimazolum
ν=60 mv.s-1，T=303 K
综上所述，三种药物与卟啉类物质相互作用后，其卟啉类物质的电化学性质都发生了改变，这一改变将会影响卟啉类物质的原有电化学性质，也会引起卟啉类物质的生物活性的变化.
, 百拇医药
对配合物的电化学性质的影响因素很多，在具体的反应中，某种因素可能起主控作用，因而目前还无法用一个完整的理论和很好地解释轴向配位反应过程中，配合物的电化学性质规律，许多方面还有待于进一步的探讨和研究，但是有一点，如果药物与金属卟啉的体内作用与我们实验中的作用相一致，那么，药物的副作用可能与其和体内卟啉类物质的相互作用有关，特别是它们相互作用后改变了金属卟啉类物质中心离子的半波电位，从而其原有的生物功能被破坏，由此会引发一些药源性病变.因而，长期使用这些含氮药物时，适当增补一些卟啉类的物质，可能使这些药物的副作用减小，有利于患者的健康.这方面的体内实验还在进行之中.
国家自然科学基金，天津市自然科学基金资助课题；
作者简介:现沈阳药科大学博士后，沈阳药科大学34信箱，沈阳 10015
参考文献
1 Gomer Charles J,Dougherty Thomas J.Determination of [3H]-and [14C]Hematiporphyrin derivative distribution in malignant and normal tissue.Cancer Res,1979，39:146～151
, 百拇医药
2 Ando Tomoyuki,Suzuki Yoko,Geka Rieko,et al.New water-soluble pyropheophorbide a derivative as possible agent for photodynamic therapy of cancer.Tetrahedron Lett,1991，32(38)：5107～5110
3 Bortolini Olga,Meunier Bernard.Enhanced selectivity by an′open-well effect′in metalloporphyrin-catlysed oxygenation reaction.J Chem Soc,Perkin Trans Ⅱ，1984，12：1967～1970
4 House Herbert O,Feng Edith,Peet Norton P.A comparison of Various tetraalkylammonium salts as supporting electrolytes in organic electrochemical reactions.J Org Chem,1971，37(16)：2371～2375
5 朱志昂,延玺，张智慧，等.钴(Ⅱ)卟啉与咪唑类配体配位反应热力学、动力学.物理化学学报，1996，12(4)：372～375
收稿日期:1999-01-26, http://www.100md.com