治疗阿尔茨海默氏病药物的研究进展
作者：陈爱军 屠树滋 王秋娟
单位：(中国药科大学计划生育药物研究中心，南京 210009)
关键词：阿尔茨海默氏病；痴呆；乙酰胆碱酯酶抑制剂；毒蕈碱受体激动剂；神经细胞生长因子增强剂
治疗阿尔茨海默氏病药物的研究进展 摘要 通过查阅近几年文献，综述已临床使用或正在临床试验的他克林、美曲膦酯、加兰他敏、口 占诺美林、丙戊茶碱、依斯的明、Exelon及Milameline等10多个药物的疗效、作用机制、给药方案与不良反应。
PROGRESS OF DRUGS FOR TREATMENT OF ALZHEIMER’S DISEASE
Chen Aijun,Tu Shuzi,Wang Qiujuan
, http://www.100md.com
(Research Center of Drugs for Family Planning,China
Pharmaceutical University,Nanjing 210009)
ABSTRACT The mechanism of action,efficacy,dosage,dosage regiment and ADRs of drugs for treatment of Alzheimer’s disease were reviewed.They include tacrine,metrifonate,galantamine,xanomeline,propentofylline,eptastigmine,exelon,and milameline.
KEY WORDS Alzheimer’s disease;Dementia;Acetylcholinesterase inhibitor;Muscarinic receptor agonist;Neurocyte growth factor enhancer
, 百拇医药
随着世界人口平均寿命的逐年增加，威胁老年人晚年生活三大疾病之一的老年性痴呆症发病率也随之迅速上升。老年性痴呆中有50%～70%为阿尔茨海默氏病(AD)。AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。各国学者都在探求治疗AD的药物，到目前为止仍无特效的药物，但研究认为AD的主要原因是胆碱能不足，因而胆碱能加强剂是主要研究对象。本文将已经上市或正在进行临床试验前景较好的药物作一综述。
1 乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂
1.1 他克林(tacrine)
本品是Warner-Lambert公司研制的中枢神经性可逆AchE抑制剂，已在多个国家上市，是目前治疗AD最有效的药物。它既可抑制血浆中的AchE，又可抑制组织中的AchE。给啮齿类动物一次鞘内注射本品10 mg/kg，可使其AchE活性降低70%[1]。由于它具有高度脂溶性，因此极易透过血脑屏障。除了具有抑制AchE作用外，他克林还可直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体及烟碱型受体，且对毒蕈碱型受体的亲合力是对烟碱型受体亲合力的100倍，治疗量的本品可与30%以上的毒蕈碱型受体结合[2]。此外，本品还可促进乙酰胆碱(Ach)的释放，该作用可被非选择性毒蕈碱型受体拮抗剂阿托品所抑制。目前认为本品促进Ach释放可能是通过毒蕈碱M1受体起作用。临床研究发现AD患者用本品治疗后，脑脊液中高香草酸(HVA)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)及生长抑素的浓度升高，推测本品部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能(serotonergic)及生长抑素能(somatostatinergic)神经系统而发挥临床作用。因此，本品对AD患者的治疗作用机制是多方面共同作用的结果。
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本品唯一的不足是肝毒性，尤其是引起转氨酶(ALT)水平升高，多数患者于停药3周内可恢复。某些病例随剂量减少，ALT也可恢复正常。其引起ALT升高的机制目前尚不清楚，一般认为是本品的代谢产物介导的毒性所致。其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。推荐初始剂量为10 mg/次，qid，该剂量至少应维持6周，然后增加到80 mg/d，再间隔6周后可逐渐增加剂量至120～160 mg/d。在最初18周，需每周检测1次血清转氨酶水平，以后可以每3个月检测1次。若剂量增加时，应检测转氨酶1次/周，至少6周[3]。
1.2 美曲膦酯(metrifonate)[4]
又称敌百虫，是第一个AchE抑制剂。最早(1952年)由美国的Bayer公司开发(用作杀虫药)，直到80年代才被用于治疗AD。它是目前用于AD治疗的唯一以无活性前药形式存在的AchE抑制剂，服用数小时后转化为活性的代谢产物而发挥长久的疗效。与毒扁豆碱和他克林相比，本品能显著提高大鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素的浓度(但却不提高5-羟色胺的浓度)，易化记忆过程，既有益于改善早老性痴呆患者的行为障碍，又可提高患者的认知功能。采用双盲法和安慰剂临床试验表明，服用本品后，人体血红细胞中AchE活性平均下降52.3%，高剂量服用本品能显著提高患者的认知能力，患者的幻觉、抑郁/焦虑、情感淡漠症状有明显改善。不良反应较少且轻微短暂，偶尔会出现腹泻、腿痉挛、鼻炎等症状，继续治疗会自行消失。
, 百拇医药
1997年底，Bayer向美国FDA以及欧洲药品评审机构申请本品上市用于治疗轻至中度痴呆症，预计1999年初将打入美国及大多数欧洲市场。产品有50, 60和80 mg 三种片剂。
1.3 Exelon (rivastigmine) [5，6]
本品是Novartis公司开发的第二代AchE抑制剂，1997年底在瑞士上市，目前已被获准在欧洲、亚洲以及南美洲的一些国家上市。它能选择性地抑制大鼠大脑皮层和海马中的AchE活性，而对纹状体、脑桥/髓质以及心脏中的AchE活性抑制力很小。多次临床试验证明，本品具有安全、耐受性好、无毒等优点，且无外周活性，对伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾病的AD患者也有独特的疗效。Navartis强调，Exelon最显著的效果表现在认知能力上，如记忆力、注意力和方位感。不良反应较少且轻微，最常见的有恶心、呕吐、眩晕和腹泻，服药一段时间后就可消失。因此，本品是目前该类药中唯一对日常生活中的认知行动及综合能力有显著疗效的AchE抑制剂。产品有1，1.5，3 ，4.5和6 mg规格的胶囊。推荐的起始剂量是1.5 mg/次, bid，用药2周后，剂量可增加，最大剂量为12 mg/d。
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1.4 加兰他敏(galantamine)[7]
本品是Shire公司研制的第二代AchE抑制剂，用于治疗轻、中度AD，临床有效率为50%～60%。初步研究显示疗效与他克林相似，但没有肝毒性。现正在进行Ⅲ期临床研究，如能证实Ⅱ期的结果 ，将是AD治疗的一个重大进展，对神经原中的AchE有高度选择性，在神经原及红细胞中抑制AchE的能力要比在血液中抑制丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AchE的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。因此，本品可能成为AD治疗的首选药物。在治疗开始的2～3周，患者有恶心、呕吐及腹泻等不良反应，以后即消失，在治疗后6～8周临床效果明显，推荐剂量为30～60 mg/d，一个疗程至少8～10周。
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1.5 Donepezil (acricept)
本品由卫材/Pfizer公司研制，于1997年1月和4月分别在美国和英国上市。它能选择性地抑制分解脑内神经递质的酶活性，使脑内乙酰胆碱量增加，补充脑细胞功能。与目前唯一特许用于AD的药物他克林相比，本品效果更强选择性更高，且无肝毒性，口服给药后脑内乙酰胆碱水平升高较快，是AchE的一种可逆性抑制剂[8]。服用本品的绝大多数患者，红细胞中AchE的抑制率大于60%。两项关键性Ⅲ期临床试验已完成，结果显示本品的耐受性良好，对大多数轻、中度AD患者是首选药物[9]。不良反应主要发生于消化系统，常见的有恶心、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，这些作用极轻、短暂并在继续治疗中消失。给药剂量选用0.03，0.1或0.3 mg/d(po)中的1种。
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1.6 依斯的明(eptastigmine)
Mediolanum公司已完成本品的Ⅱb期试验，显示在不良反应较少的剂量下有临床疗效，且疗效与本品抑制AchE水平有关。通常以抑制剂在35%～40%水平疗效最佳，胆碱能不良反应也少[10]。患者口服后，本品能迅速分布到体内各组织，消除半衰期较长(约12.1 h)，对血浆和红细胞内AchE活性有持久适度的抑制作用，患者认知能力和行为功能得到最大的改善[11]。与安慰剂对照组相比，口服本品10 mg/次和15 mg/次, tid，以AD评定指标识别分(ADAS)评价，疗效显著，能很大程度地延缓AD患者的病情恶化[12]。目前本品正在美国进行Ⅲ期临床试验。
, 百拇医药
2 毒蕈碱受体激动剂
2.1 口 占诺美林(xanomeline)[13，14]
本品是Eli Lilly公司研制的毒蕈碱M1受体选择性激动剂，对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的最有选择性的毒蕈碱M1受体激动剂之一。采用双盲法和安慰剂对照试验表明，服用高剂量的本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断了治疗。为此，Eli公司已设计了经皮肤给药的方案，这样就避免了高剂量用药引起的胃肠不适，减少了肝脏代谢，排除了本品和代谢产物在血浆中的峰值浓度现象。目前这个方案正在进行Ⅱ期临床试验，如试验有效，本品将成为治疗AD的有效的毒蕈碱M1受体激动剂。另据报道，该公司正在研究日用1次的透皮吸收贴剂使该药能较好地控制血浓度。
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2.2 SR-46659A
AD的胆碱能假说是目前研究的基础。根据这个理论，多种毒蕈碱受体激动剂可作为AD治疗的有效药物。本品为其中研究比较多的一种，由Sanofi公司开发，是抗抑郁药米那卜林(minaprine)的衍生物。它对毒蕈碱M1受体具有选择性及中、高度亲合力，而对心脏组织中M2受体的亲合力要比M1受体小6倍。动物实验诱导产生“胆碱能综合征”表现为震颤、流涎、腹泻和出汗的趋势很小[15]。目前本品正在进行Ⅱ期临床试验。
2.3 RU 35926(Milameline)[16]
, 百拇医药
本品是非亚型选择性部分毒蕈碱受体激动剂，由Warner-Lambert公司开发研制。与其他毒蕈碱受体激动剂相比，本品对M1和M2受体的亲合力几乎相同，且只对毒蕈碱受体有亲合力。临床剂量不引起外周胆碱能不良反应，能提高啮齿动物的认知能力和中枢胆碱活性。患者口服本品(2 mg)后，分布广泛，主要从尿排泄。不良反应有出汗、流涎、恶心、腹泻、低血压、头痛以及尿频。目前本品正在进行Ⅲ期临床试验，有望成为AD治疗的一线药物。
2.4 sabcomedine hydrochloride[17]
开发代号SB-202026，是Smithkline Beecham公司研制的毒蕈碱受体激动剂，对含有多种受体类群的组织(如唾液腺)能发挥完全的激动作用，对毒蕈碱受体都有高的亲合性，且对M1受体的选择性比对M2受体的选择性高100倍。给大鼠0.03～1.0 mg/kg腹腔注射，就能逆转多巴胺诱导产生的认知缺陷，提高认知能力。健康人服用本品后，1～2 h血药浓度达峰值，半衰期为6～10 h。血药浓度超过0.3 μg/L(约100 μg剂量)易发生不良反应。此外，饭后服用本品能提高耐受性而不影响生物利用度。临床研究表明本品具有安全、耐受性好等优点，与服安慰剂相比，服用本品(25，50或75 mg,bid)的患者认知能力得到显著提高，患者在使用本品的第4周就能起效，常见的不良反应有轻微流汗。目前本品正在进行Ⅲ期临床试验。
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3 神经细胞生长因子增强剂
3.1 AIT-082(neotrofin)[18]
本品是Neo Therapeutics公司研制的认知增强剂，已完成Ⅰ期临床，目前正在美国进行Ⅱ期临床试验，用于治疗轻、中度老年性痴呆。它通过提高受损害或退化神经元中的神经营养因子水平来增强神经细胞功能。用本品培养的细胞，其神经生长因子(NGF)mRNA和成纤维细胞生长因子(FGF-2)mRNA的含量在4 h后分别提高了3倍和5倍。因此，本品能刺激轴突生长，丰富神经营养的合成，改善记忆能力。口服效果好，能快速透过血脑屏障，口服剂量范围很宽(0.5～60 mg/kg，大鼠)，单独一次高剂量给药能持续7 d有效，且没有发现任何不良反应。Neo公司称，本品是第1个进入Ⅱ期临床试验用于增强神经再生的药物。
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3.2 盐酸乙酰L-肉碱(ALCAR)[19]
本品是Sigma Tau公司的胆碱激动剂，左旋肉碱的酯化型，能主动透过血脑屏障，还能转化为乙酰胆碱，是膜稳定剂。动物试验表明它在神经退行性及衰老的模型中可保护中枢及周围的神经突触，提高神经生长因子水平，改善老年大鼠的认知缺陷。本品正在美国进行Ⅲ期临床试验。
3.3 丙戊茶碱(propentofylline)
, 百拇医药 本品是Hoechst公司的血管和神经保护药，Ⅲ期临床试验中显示了它具有确切的痴呆症状改善作用且有良好的安全性。它能抑制神经元腺苷重摄取以及抑制cAMP分解酶(磷酸二酯酶)，对神经起保护作用[20]。此外，它还通过抑制小神经胶质细胞过渡活跃和降低氧自由基水平产生神经保护作用，从而改善和延缓AD患者的病程进展。现正在美国做进一步的Ⅲ期临床试验，以证实该药不仅对痴呆症状有短期改善作用且有长效神经保护作用。常见不良反应有头痛、恶心、腹泻，但持续时间短[21]。
3.4 T-588[22]
本品由Toyama公司研制，能增加乙酰胆碱及去甲肾上腺素的释放，增强PC-12细胞依赖神经生长因子的形态学分化。已完成Ⅰ期临床试验，表明本品主要通过提高乙酰胆碱和单胺类的释放来改善神经递质系统。临床前研究显示它在脑内分布良好，能保护脑免受缺氧损害，在各种动物遗忘症模型中可以减轻慢性时相的学习与记忆缺失。与AchE抑制剂他克林相比，本品的疗效较后者高10倍多且毒性低(LD50=351 mg/kg，他克林为68 mg/kg)。目前本品正在进行Ⅱ期临床试验。
, 百拇医药
综上所述，90年代以来AD治疗药物不断涌现，特别是有几个药物的临床试验已取得非常肯定的疗效，进一步研究必定有很好的前景。此外，应进一步明确AD患者乙酰胆碱各种受体及对各种不同智能成分的影响，同时通过进一步了解神经递质在AD中的作用，开发针对不同受体亚型、不同递质系统的多种药物，使AD的治疗途径进一步拓宽。
王秋娟 中国药科大学生理教研室
参 考 文 献
1 Hakansson L. Long-term treatment with tacrine (THA) in Alzheimer′s disease-evaluation of neuropsychological data. Acta Neurol Scand, 1993,88(Suppl 149)∶S55
2 Adem A. Effect of long-term treatment with tacrine (THA) in Alzheimer′s disease as visualized by PET. Acta Neurol Scand, 1993,88(Suppl 149)∶S62
, 百拇医药
3 First Approval for W-Lambert′s cognex. Scrip, 1993,(1856)∶19
4 Drugs of the Futrue, 1998,23(5)∶491
5 Swedish Launch for Exelon. Scrip, 1998,(2349)∶19
6 Novartis′ Worldwide filings for Exelon. Scrip, 1997,(2225)∶17
7 Sanda Macpherson. Galanthamine: the new treatment of choice in Alzheimer′s disease? Inpharma, 1995,(1002)∶3
, 百拇医药 8 Pfizer going for gold in Alzheimer′s. Scrip, 1996,(2144)∶21
9 Eisai close to filing donepezil in UK. Scrip, 1996,(2158)∶23
10 Eptastigmine advances in Alzheimer′s. Scrip, 1994,(1975)∶29
11 Drugs of the Future, 1995,20(2)∶194
12 Clinical trials update. Scrip, 1998,(2300)∶23
13 Drugs of the Future, 1996,21(9)∶911
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14 Drugs of the Future, 1997,22(9)∶1060
15 Martin Gallagher. Trends in drug development for CNS disorders. Inpharma, 1994,(966)∶9
16 Drugs of the Future, 1996,21(11)∶1124
17 Drugs of the Future, 1998,23(1)∶41
18 Drugs of the Future, 1997,22(9)∶945
19 Progress in Alzheimer′s research. Scrip, 1996,(2187)∶21
20 Propentofylline delays dementia progression.Scrip, 1994,(1975)∶28
21 Propentofylline may delay dementia progression. Scrip, 1998,(2338)∶31
22 Drugs of the Future, 1997,22(4)∶386
(收稿：1998-11-24 修回：1999-01-14), 百拇医药
单位：(中国药科大学计划生育药物研究中心，南京 210009)
关键词：阿尔茨海默氏病；痴呆；乙酰胆碱酯酶抑制剂；毒蕈碱受体激动剂；神经细胞生长因子增强剂
治疗阿尔茨海默氏病药物的研究进展 摘要 通过查阅近几年文献，综述已临床使用或正在临床试验的他克林、美曲膦酯、加兰他敏、口 占诺美林、丙戊茶碱、依斯的明、Exelon及Milameline等10多个药物的疗效、作用机制、给药方案与不良反应。
PROGRESS OF DRUGS FOR TREATMENT OF ALZHEIMER’S DISEASE
Chen Aijun,Tu Shuzi,Wang Qiujuan
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(Research Center of Drugs for Family Planning,China
Pharmaceutical University,Nanjing 210009)
ABSTRACT The mechanism of action,efficacy,dosage,dosage regiment and ADRs of drugs for treatment of Alzheimer’s disease were reviewed.They include tacrine,metrifonate,galantamine,xanomeline,propentofylline,eptastigmine,exelon,and milameline.
KEY WORDS Alzheimer’s disease;Dementia;Acetylcholinesterase inhibitor;Muscarinic receptor agonist;Neurocyte growth factor enhancer
, 百拇医药
随着世界人口平均寿命的逐年增加，威胁老年人晚年生活三大疾病之一的老年性痴呆症发病率也随之迅速上升。老年性痴呆中有50%～70%为阿尔茨海默氏病(AD)。AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。各国学者都在探求治疗AD的药物，到目前为止仍无特效的药物，但研究认为AD的主要原因是胆碱能不足，因而胆碱能加强剂是主要研究对象。本文将已经上市或正在进行临床试验前景较好的药物作一综述。
1 乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂
1.1 他克林(tacrine)
本品是Warner-Lambert公司研制的中枢神经性可逆AchE抑制剂，已在多个国家上市，是目前治疗AD最有效的药物。它既可抑制血浆中的AchE，又可抑制组织中的AchE。给啮齿类动物一次鞘内注射本品10 mg/kg，可使其AchE活性降低70%[1]。由于它具有高度脂溶性，因此极易透过血脑屏障。除了具有抑制AchE作用外，他克林还可直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体及烟碱型受体，且对毒蕈碱型受体的亲合力是对烟碱型受体亲合力的100倍，治疗量的本品可与30%以上的毒蕈碱型受体结合[2]。此外，本品还可促进乙酰胆碱(Ach)的释放，该作用可被非选择性毒蕈碱型受体拮抗剂阿托品所抑制。目前认为本品促进Ach释放可能是通过毒蕈碱M1受体起作用。临床研究发现AD患者用本品治疗后，脑脊液中高香草酸(HVA)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)及生长抑素的浓度升高，推测本品部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能(serotonergic)及生长抑素能(somatostatinergic)神经系统而发挥临床作用。因此，本品对AD患者的治疗作用机制是多方面共同作用的结果。
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本品唯一的不足是肝毒性，尤其是引起转氨酶(ALT)水平升高，多数患者于停药3周内可恢复。某些病例随剂量减少，ALT也可恢复正常。其引起ALT升高的机制目前尚不清楚，一般认为是本品的代谢产物介导的毒性所致。其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。推荐初始剂量为10 mg/次，qid，该剂量至少应维持6周，然后增加到80 mg/d，再间隔6周后可逐渐增加剂量至120～160 mg/d。在最初18周，需每周检测1次血清转氨酶水平，以后可以每3个月检测1次。若剂量增加时，应检测转氨酶1次/周，至少6周[3]。
1.2 美曲膦酯(metrifonate)[4]
又称敌百虫，是第一个AchE抑制剂。最早(1952年)由美国的Bayer公司开发(用作杀虫药)，直到80年代才被用于治疗AD。它是目前用于AD治疗的唯一以无活性前药形式存在的AchE抑制剂，服用数小时后转化为活性的代谢产物而发挥长久的疗效。与毒扁豆碱和他克林相比，本品能显著提高大鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素的浓度(但却不提高5-羟色胺的浓度)，易化记忆过程，既有益于改善早老性痴呆患者的行为障碍，又可提高患者的认知功能。采用双盲法和安慰剂临床试验表明，服用本品后，人体血红细胞中AchE活性平均下降52.3%，高剂量服用本品能显著提高患者的认知能力，患者的幻觉、抑郁/焦虑、情感淡漠症状有明显改善。不良反应较少且轻微短暂，偶尔会出现腹泻、腿痉挛、鼻炎等症状，继续治疗会自行消失。
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1997年底，Bayer向美国FDA以及欧洲药品评审机构申请本品上市用于治疗轻至中度痴呆症，预计1999年初将打入美国及大多数欧洲市场。产品有50, 60和80 mg 三种片剂。
1.3 Exelon (rivastigmine) [5，6]
本品是Novartis公司开发的第二代AchE抑制剂，1997年底在瑞士上市，目前已被获准在欧洲、亚洲以及南美洲的一些国家上市。它能选择性地抑制大鼠大脑皮层和海马中的AchE活性，而对纹状体、脑桥/髓质以及心脏中的AchE活性抑制力很小。多次临床试验证明，本品具有安全、耐受性好、无毒等优点，且无外周活性，对伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾病的AD患者也有独特的疗效。Navartis强调，Exelon最显著的效果表现在认知能力上，如记忆力、注意力和方位感。不良反应较少且轻微，最常见的有恶心、呕吐、眩晕和腹泻，服药一段时间后就可消失。因此，本品是目前该类药中唯一对日常生活中的认知行动及综合能力有显著疗效的AchE抑制剂。产品有1，1.5，3 ，4.5和6 mg规格的胶囊。推荐的起始剂量是1.5 mg/次, bid，用药2周后，剂量可增加，最大剂量为12 mg/d。
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1.4 加兰他敏(galantamine)[7]
本品是Shire公司研制的第二代AchE抑制剂，用于治疗轻、中度AD，临床有效率为50%～60%。初步研究显示疗效与他克林相似，但没有肝毒性。现正在进行Ⅲ期临床研究，如能证实Ⅱ期的结果 ，将是AD治疗的一个重大进展，对神经原中的AchE有高度选择性，在神经原及红细胞中抑制AchE的能力要比在血液中抑制丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AchE的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。因此，本品可能成为AD治疗的首选药物。在治疗开始的2～3周，患者有恶心、呕吐及腹泻等不良反应，以后即消失，在治疗后6～8周临床效果明显，推荐剂量为30～60 mg/d，一个疗程至少8～10周。
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1.5 Donepezil (acricept)
本品由卫材/Pfizer公司研制，于1997年1月和4月分别在美国和英国上市。它能选择性地抑制分解脑内神经递质的酶活性，使脑内乙酰胆碱量增加，补充脑细胞功能。与目前唯一特许用于AD的药物他克林相比，本品效果更强选择性更高，且无肝毒性，口服给药后脑内乙酰胆碱水平升高较快，是AchE的一种可逆性抑制剂[8]。服用本品的绝大多数患者，红细胞中AchE的抑制率大于60%。两项关键性Ⅲ期临床试验已完成，结果显示本品的耐受性良好，对大多数轻、中度AD患者是首选药物[9]。不良反应主要发生于消化系统，常见的有恶心、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，这些作用极轻、短暂并在继续治疗中消失。给药剂量选用0.03，0.1或0.3 mg/d(po)中的1种。
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1.6 依斯的明(eptastigmine)
Mediolanum公司已完成本品的Ⅱb期试验，显示在不良反应较少的剂量下有临床疗效，且疗效与本品抑制AchE水平有关。通常以抑制剂在35%～40%水平疗效最佳，胆碱能不良反应也少[10]。患者口服后，本品能迅速分布到体内各组织，消除半衰期较长(约12.1 h)，对血浆和红细胞内AchE活性有持久适度的抑制作用，患者认知能力和行为功能得到最大的改善[11]。与安慰剂对照组相比，口服本品10 mg/次和15 mg/次, tid，以AD评定指标识别分(ADAS)评价，疗效显著，能很大程度地延缓AD患者的病情恶化[12]。目前本品正在美国进行Ⅲ期临床试验。
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2 毒蕈碱受体激动剂
2.1 口 占诺美林(xanomeline)[13，14]
本品是Eli Lilly公司研制的毒蕈碱M1受体选择性激动剂，对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的最有选择性的毒蕈碱M1受体激动剂之一。采用双盲法和安慰剂对照试验表明，服用高剂量的本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断了治疗。为此，Eli公司已设计了经皮肤给药的方案，这样就避免了高剂量用药引起的胃肠不适，减少了肝脏代谢，排除了本品和代谢产物在血浆中的峰值浓度现象。目前这个方案正在进行Ⅱ期临床试验，如试验有效，本品将成为治疗AD的有效的毒蕈碱M1受体激动剂。另据报道，该公司正在研究日用1次的透皮吸收贴剂使该药能较好地控制血浓度。
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2.2 SR-46659A
AD的胆碱能假说是目前研究的基础。根据这个理论，多种毒蕈碱受体激动剂可作为AD治疗的有效药物。本品为其中研究比较多的一种，由Sanofi公司开发，是抗抑郁药米那卜林(minaprine)的衍生物。它对毒蕈碱M1受体具有选择性及中、高度亲合力，而对心脏组织中M2受体的亲合力要比M1受体小6倍。动物实验诱导产生“胆碱能综合征”表现为震颤、流涎、腹泻和出汗的趋势很小[15]。目前本品正在进行Ⅱ期临床试验。
2.3 RU 35926(Milameline)[16]
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本品是非亚型选择性部分毒蕈碱受体激动剂，由Warner-Lambert公司开发研制。与其他毒蕈碱受体激动剂相比，本品对M1和M2受体的亲合力几乎相同，且只对毒蕈碱受体有亲合力。临床剂量不引起外周胆碱能不良反应，能提高啮齿动物的认知能力和中枢胆碱活性。患者口服本品(2 mg)后，分布广泛，主要从尿排泄。不良反应有出汗、流涎、恶心、腹泻、低血压、头痛以及尿频。目前本品正在进行Ⅲ期临床试验，有望成为AD治疗的一线药物。
2.4 sabcomedine hydrochloride[17]
开发代号SB-202026，是Smithkline Beecham公司研制的毒蕈碱受体激动剂，对含有多种受体类群的组织(如唾液腺)能发挥完全的激动作用，对毒蕈碱受体都有高的亲合性，且对M1受体的选择性比对M2受体的选择性高100倍。给大鼠0.03～1.0 mg/kg腹腔注射，就能逆转多巴胺诱导产生的认知缺陷，提高认知能力。健康人服用本品后，1～2 h血药浓度达峰值，半衰期为6～10 h。血药浓度超过0.3 μg/L(约100 μg剂量)易发生不良反应。此外，饭后服用本品能提高耐受性而不影响生物利用度。临床研究表明本品具有安全、耐受性好等优点，与服安慰剂相比，服用本品(25，50或75 mg,bid)的患者认知能力得到显著提高，患者在使用本品的第4周就能起效，常见的不良反应有轻微流汗。目前本品正在进行Ⅲ期临床试验。
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3 神经细胞生长因子增强剂
3.1 AIT-082(neotrofin)[18]
本品是Neo Therapeutics公司研制的认知增强剂，已完成Ⅰ期临床，目前正在美国进行Ⅱ期临床试验，用于治疗轻、中度老年性痴呆。它通过提高受损害或退化神经元中的神经营养因子水平来增强神经细胞功能。用本品培养的细胞，其神经生长因子(NGF)mRNA和成纤维细胞生长因子(FGF-2)mRNA的含量在4 h后分别提高了3倍和5倍。因此，本品能刺激轴突生长，丰富神经营养的合成，改善记忆能力。口服效果好，能快速透过血脑屏障，口服剂量范围很宽(0.5～60 mg/kg，大鼠)，单独一次高剂量给药能持续7 d有效，且没有发现任何不良反应。Neo公司称，本品是第1个进入Ⅱ期临床试验用于增强神经再生的药物。
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3.2 盐酸乙酰L-肉碱(ALCAR)[19]
本品是Sigma Tau公司的胆碱激动剂，左旋肉碱的酯化型，能主动透过血脑屏障，还能转化为乙酰胆碱，是膜稳定剂。动物试验表明它在神经退行性及衰老的模型中可保护中枢及周围的神经突触，提高神经生长因子水平，改善老年大鼠的认知缺陷。本品正在美国进行Ⅲ期临床试验。
3.3 丙戊茶碱(propentofylline)
, 百拇医药 本品是Hoechst公司的血管和神经保护药，Ⅲ期临床试验中显示了它具有确切的痴呆症状改善作用且有良好的安全性。它能抑制神经元腺苷重摄取以及抑制cAMP分解酶(磷酸二酯酶)，对神经起保护作用[20]。此外，它还通过抑制小神经胶质细胞过渡活跃和降低氧自由基水平产生神经保护作用，从而改善和延缓AD患者的病程进展。现正在美国做进一步的Ⅲ期临床试验，以证实该药不仅对痴呆症状有短期改善作用且有长效神经保护作用。常见不良反应有头痛、恶心、腹泻，但持续时间短[21]。
3.4 T-588[22]
本品由Toyama公司研制，能增加乙酰胆碱及去甲肾上腺素的释放，增强PC-12细胞依赖神经生长因子的形态学分化。已完成Ⅰ期临床试验，表明本品主要通过提高乙酰胆碱和单胺类的释放来改善神经递质系统。临床前研究显示它在脑内分布良好，能保护脑免受缺氧损害，在各种动物遗忘症模型中可以减轻慢性时相的学习与记忆缺失。与AchE抑制剂他克林相比，本品的疗效较后者高10倍多且毒性低(LD50=351 mg/kg，他克林为68 mg/kg)。目前本品正在进行Ⅱ期临床试验。
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综上所述，90年代以来AD治疗药物不断涌现，特别是有几个药物的临床试验已取得非常肯定的疗效，进一步研究必定有很好的前景。此外，应进一步明确AD患者乙酰胆碱各种受体及对各种不同智能成分的影响，同时通过进一步了解神经递质在AD中的作用，开发针对不同受体亚型、不同递质系统的多种药物，使AD的治疗途径进一步拓宽。
王秋娟 中国药科大学生理教研室
参 考 文 献
1 Hakansson L. Long-term treatment with tacrine (THA) in Alzheimer′s disease-evaluation of neuropsychological data. Acta Neurol Scand, 1993,88(Suppl 149)∶S55
2 Adem A. Effect of long-term treatment with tacrine (THA) in Alzheimer′s disease as visualized by PET. Acta Neurol Scand, 1993,88(Suppl 149)∶S62
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3 First Approval for W-Lambert′s cognex. Scrip, 1993,(1856)∶19
4 Drugs of the Futrue, 1998,23(5)∶491
5 Swedish Launch for Exelon. Scrip, 1998,(2349)∶19
6 Novartis′ Worldwide filings for Exelon. Scrip, 1997,(2225)∶17
7 Sanda Macpherson. Galanthamine: the new treatment of choice in Alzheimer′s disease? Inpharma, 1995,(1002)∶3
, 百拇医药 8 Pfizer going for gold in Alzheimer′s. Scrip, 1996,(2144)∶21
9 Eisai close to filing donepezil in UK. Scrip, 1996,(2158)∶23
10 Eptastigmine advances in Alzheimer′s. Scrip, 1994,(1975)∶29
11 Drugs of the Future, 1995,20(2)∶194
12 Clinical trials update. Scrip, 1998,(2300)∶23
13 Drugs of the Future, 1996,21(9)∶911
, http://www.100md.com
14 Drugs of the Future, 1997,22(9)∶1060
15 Martin Gallagher. Trends in drug development for CNS disorders. Inpharma, 1994,(966)∶9
16 Drugs of the Future, 1996,21(11)∶1124
17 Drugs of the Future, 1998,23(1)∶41
18 Drugs of the Future, 1997,22(9)∶945
19 Progress in Alzheimer′s research. Scrip, 1996,(2187)∶21
20 Propentofylline delays dementia progression.Scrip, 1994,(1975)∶28
21 Propentofylline may delay dementia progression. Scrip, 1998,(2338)∶31
22 Drugs of the Future, 1997,22(4)∶386
(收稿：1998-11-24 修回：1999-01-14), 百拇医药