精氨酸氧氟沙星滴眼液的研制
作者：任志强 李伟 肖科武 郭利民
单位：湖南省益阳市中心医院 益阳 413000
关键词：
中国医院药学杂志990536
氧氟沙星系第三代喹诺酮类药物，由于其广谱强效，其滴眼剂在眼科较受欢迎。市售滴眼剂及文献[1]中多加入稀盐酸或醋酸调pH值配制而成。精氨酸为人体必需氨基酸，能够明显改善创伤宿主的免疫功能，提高其抗感染的能力[2]。我们经试验，以精氨酸调节pH值配制氧氟沙星滴眼液，效果满意，现报道如下。
1 仪器与试剂
1.1 751-GW型分光光度计(上海分析仪器厂)，pHs-3C型pH计(上海雷磁仪器厂)，电热三用水箱(北京医疗设备厂)。
, http://www.100md.com
1.2 试剂与试药 氧氟沙星(湖南省医药工业研究所)，精氨酸、乙二胺四醋酸二钠、氯化钠、尼泊金乙酯均为供药用标准。
2 配制方法
2.1 处方 氧氟沙星3g，精氨酸适量，氯化钠5g，乙二胺四醋酸二钠0.6 g，尼泊金乙酯0.3 g，注射用水加至1000 ml。
2.2 制法 取氧氟沙星3 g加入热注射用水(60℃左右)200 ml中，加入精氨酸，搅拌使之溶解。再加入处方量的氯化钠，乙二胺四醋酸二钠及尼泊金乙酯，搅拌使溶解，精滤，并于滤器上添加注射用水至全量，摇匀，灌装，即得。
3 质量标准
3.1 性状 为无色或微黄色澄明液体
3.2 检查 pH值为5.0～6.0。其他应符合1995版中国药典滴眼剂项下的规定。
, 百拇医药
3.3 鉴别 氧氟沙星：取本品适量于试管中，水浴蒸干，加丙二酸0.1 g，醋酐2 ml振摇，在水浴上加热15 min应显红棕色。
3.4 含量测定
3.4.1 测定波长的选择 精密取本品适量，以0.05 mol.L-1精氨酸稀释至4 μg.ml-1的溶液，用分光光度计在200～400 nm范围内扫描，结果在287 nm处有最大吸收，且制剂中辅料在此无吸收，确定此波长为测定波长。
3.4.2 吸收度与浓度的关系 精取105℃干燥恒重的氧氟沙星对照品(原料药经无水酒精重结晶)10 mg，用0.05 mol.L-1精氨酸溶液稀释至50 ml量瓶中，精取1，2，3，4，5 ml分别置于100 ml量瓶中，同上稀释至刻度，摇匀，在287 nm处测定吸收度。数据经计算得回归方程为：A=0.088 05C+3.3×10-3，r=0.999 9。表明氧氟沙星的浓度在2～10 μg.ml-1范围内，吸收度与浓度呈线性关系。
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3.4.3 稳定性试验 测定液在24 h内吸收值无变化，说明氧氟沙星的弱碱性溶液稳定性良好。
3.4.4 样品测定 精密吸取检品精氨酸氧氟沙星滴眼液2 ml置50 ml量瓶中，加0.05 mol.L-1精氨酸至刻度摇匀，再精密吸取上述稀释液2 ml置50 ml量瓶中，加0.05 mol.L-1精氨酸至刻度摇匀。以0.05 mol.L-1精氨酸为空白，在287 nm处测定吸收度A，代入上述回归方程即得。
3.4.5 回收率试验 精密称取氧氟沙星20 mg于100 ml量瓶中，按处方比例加入各辅料，共5份。精取2 ml用0.05 mol.L-1的精氨酸稀释625倍后在287 nm处测定吸收度，代入回归方程计算含量，结果平均回收率为99.97%。RSD为0.23%。
, 百拇医药
4 滴眼液的稳定性
按初均速法[3]进行测定。取本品35支，每5支为一组，置恒温水浴箱内，控制水温，分别在50，60，65，70，75，80，85℃7个不同温度下做加速试验，每个温度一组，各组测定时间为10，8，7，5，4，3，2 h取出，迅速冷却，倾出内容物混匀，按样品测定方法同法测定。以零时含量为100%，计算各温度下的含量变化，结果见表1。
表1 各种温度时的含量变化 温度
℃
t
h
1/T
残存率
%
, http://www.100md.com
Vo=(100-C)/t
1gVo
50
10
3.094×10-3
99.92
0.0080
-2.0969
60
8
3.001×10-3
, http://www.100md.com 99.84
0.0200
-1.6190
65
7
2.597×10-3
99.74
0.0371
-1.4301
70
5
2.914×10-3
, 百拇医药
99.72
0.0560
-1.2518
75
4
2.872×10-3
99.62
0.0950
-1.0223
80
3
2.831×10-3
, 百拇医药
99.69
0.1033
-0.9858
85
2
2.792×10-3
99.61
0.1950
-0.7100
以1gVo对1/T进行线性回归得方程为1gVo=11.887 7-4 516.14×1/T，｜r｜=0.994 5；计算其活化能为E=20.667 3Kcal.mol-1，推测其室温有效期(20℃)为1g10/t0.9=11.887 7-4 516.4×1/293.2，to.9=1.72年。5 刺激性试验
, 百拇医药
5.1 家兔试验 选用健康家兔4只，体重2～3kg，将本品1滴滴入左眼结膜囊内，右眼滴入生理盐水作对照。使眼被动闭合10秒，观察记录0.5，1，4，12，24 h的局部反映情况。结果双眼无明显变化，后交叉滴药，均无异常。
5.2 健康受试者试验 3个自愿受试者，每次滴眼4次，每次2滴，连续3 d，均无不适感。说明该滴眼液对眼无刺激性。
6 抑菌试验
用纸片法进行精氨酸氧氟沙星滴眼液的药物敏感试验，同时与氧氟沙星原料进行了对照，结果证实氧氟沙星滴眼液与氧氟沙星原料的抑菌效果一致。
7 讨论
氧氟沙星为两性化合物，既可与酸成盐，又可与碱成盐，精氨酸为一弱碱性氨基酸，可与氧氟沙星成盐而溶于水中，其 pH值一般在5.8～6.5之间，符合眼球的生理要求，不需另行调节pH值，减少了一些操作上的麻烦，且制剂较稳定，室温有效期在1.5年以上。实验结果表明，本处方设计合理、制备简单、质量稳定，值得推广应用。
参考文献
1 代福生，林慧珍，姜俊勇等.氧氟沙星滴眼液和滴耳液的研制.中国医院药学杂志，1994，14(9)：405
2 潘永成，张寿熙，丁显仲等.精氨酸对创伤大鼠免疫调节作用的研究.现代应用药学，1996，13(5)：1
3 庞贻慧.鲁纯素.药物稳定性预测方法.北京：人民卫生出版社，1984：76
(1998年2月24日收稿), 百拇医药
单位：湖南省益阳市中心医院 益阳 413000
关键词：
中国医院药学杂志990536
氧氟沙星系第三代喹诺酮类药物，由于其广谱强效，其滴眼剂在眼科较受欢迎。市售滴眼剂及文献[1]中多加入稀盐酸或醋酸调pH值配制而成。精氨酸为人体必需氨基酸，能够明显改善创伤宿主的免疫功能，提高其抗感染的能力[2]。我们经试验，以精氨酸调节pH值配制氧氟沙星滴眼液，效果满意，现报道如下。
1 仪器与试剂
1.1 751-GW型分光光度计(上海分析仪器厂)，pHs-3C型pH计(上海雷磁仪器厂)，电热三用水箱(北京医疗设备厂)。
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1.2 试剂与试药 氧氟沙星(湖南省医药工业研究所)，精氨酸、乙二胺四醋酸二钠、氯化钠、尼泊金乙酯均为供药用标准。
2 配制方法
2.1 处方 氧氟沙星3g，精氨酸适量，氯化钠5g，乙二胺四醋酸二钠0.6 g，尼泊金乙酯0.3 g，注射用水加至1000 ml。
2.2 制法 取氧氟沙星3 g加入热注射用水(60℃左右)200 ml中，加入精氨酸，搅拌使之溶解。再加入处方量的氯化钠，乙二胺四醋酸二钠及尼泊金乙酯，搅拌使溶解，精滤，并于滤器上添加注射用水至全量，摇匀，灌装，即得。
3 质量标准
3.1 性状 为无色或微黄色澄明液体
3.2 检查 pH值为5.0～6.0。其他应符合1995版中国药典滴眼剂项下的规定。
, 百拇医药
3.3 鉴别 氧氟沙星：取本品适量于试管中，水浴蒸干，加丙二酸0.1 g，醋酐2 ml振摇，在水浴上加热15 min应显红棕色。
3.4 含量测定
3.4.1 测定波长的选择 精密取本品适量，以0.05 mol.L-1精氨酸稀释至4 μg.ml-1的溶液，用分光光度计在200～400 nm范围内扫描，结果在287 nm处有最大吸收，且制剂中辅料在此无吸收，确定此波长为测定波长。
3.4.2 吸收度与浓度的关系 精取105℃干燥恒重的氧氟沙星对照品(原料药经无水酒精重结晶)10 mg，用0.05 mol.L-1精氨酸溶液稀释至50 ml量瓶中，精取1，2，3，4，5 ml分别置于100 ml量瓶中，同上稀释至刻度，摇匀，在287 nm处测定吸收度。数据经计算得回归方程为：A=0.088 05C+3.3×10-3，r=0.999 9。表明氧氟沙星的浓度在2～10 μg.ml-1范围内，吸收度与浓度呈线性关系。
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3.4.3 稳定性试验 测定液在24 h内吸收值无变化，说明氧氟沙星的弱碱性溶液稳定性良好。
3.4.4 样品测定 精密吸取检品精氨酸氧氟沙星滴眼液2 ml置50 ml量瓶中，加0.05 mol.L-1精氨酸至刻度摇匀，再精密吸取上述稀释液2 ml置50 ml量瓶中，加0.05 mol.L-1精氨酸至刻度摇匀。以0.05 mol.L-1精氨酸为空白，在287 nm处测定吸收度A，代入上述回归方程即得。
3.4.5 回收率试验 精密称取氧氟沙星20 mg于100 ml量瓶中，按处方比例加入各辅料，共5份。精取2 ml用0.05 mol.L-1的精氨酸稀释625倍后在287 nm处测定吸收度，代入回归方程计算含量，结果平均回收率为99.97%。RSD为0.23%。
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4 滴眼液的稳定性
按初均速法[3]进行测定。取本品35支，每5支为一组，置恒温水浴箱内，控制水温，分别在50，60，65，70，75，80，85℃7个不同温度下做加速试验，每个温度一组，各组测定时间为10，8，7，5，4，3，2 h取出，迅速冷却，倾出内容物混匀，按样品测定方法同法测定。以零时含量为100%，计算各温度下的含量变化，结果见表1。
表1 各种温度时的含量变化 温度
℃
t
h
1/T
残存率
%
, http://www.100md.com
Vo=(100-C)/t
1gVo
50
10
3.094×10-3
99.92
0.0080
-2.0969
60
8
3.001×10-3
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0.0200
-1.6190
65
7
2.597×10-3
99.74
0.0371
-1.4301
70
5
2.914×10-3
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99.72
0.0560
-1.2518
75
4
2.872×10-3
99.62
0.0950
-1.0223
80
3
2.831×10-3
, 百拇医药
99.69
0.1033
-0.9858
85
2
2.792×10-3
99.61
0.1950
-0.7100
以1gVo对1/T进行线性回归得方程为1gVo=11.887 7-4 516.14×1/T，｜r｜=0.994 5；计算其活化能为E=20.667 3Kcal.mol-1，推测其室温有效期(20℃)为1g10/t0.9=11.887 7-4 516.4×1/293.2，to.9=1.72年。5 刺激性试验
, 百拇医药
5.1 家兔试验 选用健康家兔4只，体重2～3kg，将本品1滴滴入左眼结膜囊内，右眼滴入生理盐水作对照。使眼被动闭合10秒，观察记录0.5，1，4，12，24 h的局部反映情况。结果双眼无明显变化，后交叉滴药，均无异常。
5.2 健康受试者试验 3个自愿受试者，每次滴眼4次，每次2滴，连续3 d，均无不适感。说明该滴眼液对眼无刺激性。
6 抑菌试验
用纸片法进行精氨酸氧氟沙星滴眼液的药物敏感试验，同时与氧氟沙星原料进行了对照，结果证实氧氟沙星滴眼液与氧氟沙星原料的抑菌效果一致。
7 讨论
氧氟沙星为两性化合物，既可与酸成盐，又可与碱成盐，精氨酸为一弱碱性氨基酸，可与氧氟沙星成盐而溶于水中，其 pH值一般在5.8～6.5之间，符合眼球的生理要求，不需另行调节pH值，减少了一些操作上的麻烦，且制剂较稳定，室温有效期在1.5年以上。实验结果表明，本处方设计合理、制备简单、质量稳定，值得推广应用。
参考文献
1 代福生，林慧珍，姜俊勇等.氧氟沙星滴眼液和滴耳液的研制.中国医院药学杂志，1994，14(9)：405
2 潘永成，张寿熙，丁显仲等.精氨酸对创伤大鼠免疫调节作用的研究.现代应用药学，1996，13(5)：1
3 庞贻慧.鲁纯素.药物稳定性预测方法.北京：人民卫生出版社，1984：76
(1998年2月24日收稿), 百拇医药