新型缓释辅料甲壳胺的研究 Ⅱ甲壳胺对不同性质药物的适应性的研究
作者：赵瑞芝 王中彦 胡良才
单位：赵瑞芝，广州 510120 广州中医药大学第二临床医学院，广东省中医院中心实验室；；王中彦 胡良才，沈阳 110015 沈阳药科大学物理化学教研室
关键词：甲壳胺；缓释片剂；药物性质
中国现代应用药学990507摘要 目的：考察甲壳胺对不同性质药物的适应性。方法：选择了盐酸麻黄碱，盐酸心得安，卡马西平，磺胺嘧啶，阿司匹林，法莫替丁，扑热息痛，潘生丁，茶碱，炎痛喜康，水杨酸等不同性质的11种药物，以甲壳胺为阻滞剂，制备了缓释型骨架片剂，比较其溶出效果。结果：甲壳胺的缓释作用随药物碱性增强，分子量增大，溶解度降低而增强。结论：甲壳胺对不同性质的药物均有一定缓释作用。
The study of chitosan as sustained-release tablets matrix Ⅱ the adaption of chitosan to drugs with different properties
, 百拇医药
Zhao Ruizhi(Zhao RZ),Wang Zhongyan(Wang ZY),Hu Liangcai(Hu LC)
The Center Laboratory,Traditional Medicine Hospital of Guandong Province Province,Guangzhou 510120)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the physical-chemical properties of an active compound when releasing from chitosan matrix tablet.METHOD:The release rate of drugs with various variety solubility molecular weights and acidity or alkalinity through chitosan matrix tablets were studied.RESULTS:The solubility,molecular weights,and the acidity and alkalinity of drugs is important in the drug releasing from the chitosan matrix.CONCLUSION:Chitosan is a sustained-release tablets matrix for drugs with different properities.
, 百拇医药
KEY WORDS chitosan,hydrophilic matrix tablet,sustained-relesase
甲壳胺是甲壳素脱乙酰化的产物，近年来作为缓释片剂辅料的研究较多[1,2],所选药物多数为难溶性药物。甲壳胺对不同性质药物的适应性未见报道，因此，本文选择了不同性质的11种药物，以体外溶出为指标，考察了药物性质对甲壳胺缓释性能的影响。
1 仪器与药品
WZ800D2型可见紫外分光光度计(北京科学仪器厂)；TDP型单冲压片机(上海第一制药机械厂东海分厂)；RC药物溶出仪(天津医疗器械研究所);HT-82型水浴恒温震荡器(辽宁省辽阳市加油设备厂)。
药品：扑热息痛，盐酸心得安，盐酸麻黄碱，磺胺嘧啶，阿司匹林，水杨酸，炎痛喜康，卡马西平，法莫替丁，茶碱，潘生丁，淀粉均为中国药典品，甲壳胺(自制)。
, http://www.100md.com
2 实验方法
2.1 检测波长 在人工胃液及人工肠液中，将11种药物分别配制成适宜浓度的溶液，进行紫外扫描，确定扫描波长。
2.2 标准曲线制作 精密称取药物20mg,溶于200ml甲醇(或乙醇，水)中，定容(1)，分别取(1)液5,10,15,20和25ml置于,100ml量瓶中，分别用两种介质稀释至刻度，在其检测波长测定吸收度，以浓度对吸收度回归，得回归方程。
2.3 溶出度测定 采用中国药典(1995年版)二部第二法测定。0～2h采用人工胃液600ml;2～11h改为pH6.80人工肠液[3] 800ml,温度(37±0.5)℃,转速100r/min,每隔一定时间取样5ml(同时补加同种液体5ml，用0.8μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液，在其各自检测波长测定吸收度，并按回归方程计算累计溶出百分率。
, http://www.100md.com
2.4 溶解度测定 取所测药物放入100ml碘量瓶中，加入20ml左右人工胃液(或pH6.80磷酸盐缓冲液)使成过饱和溶液，置于水浴恒温震荡器中于(37±0.5)℃震荡，于10,14,16,18,20,22和24h取样，稀释后测定吸收度，至平衡时计算溶解度。
2.5 片剂制备 将甲壳胺(过100目筛)与淀粉混匀，再将药物放入蒸发皿中，加乙醇加热使溶解，加入混合辅料中混匀(混合辅料与药物比例为1∶1),挥干乙醇，加水制软材，过18目筛制粒在60℃干燥，加入润滑剂，压片，片重0.1g,抗张强度5kg。
2.6 药物性质对缓释片溶出效果的影响 将11种药物按上述工艺制备片剂，在相同条件下测定溶出度，比较溶出结果，考察药物性质对缓释效果的影响。
3 结果与讨论
3.1 药物溶解度对药物溶出的影响，结果见表1。
, 百拇医药
表1 药物溶解度对药物释放的影响 药 物
分子量
溶解度/g.100ml-1
pH6.80缓冲液中累积溶出百分率/h
3.0
5.0
9.0
11.0
扑热息痛
151.16
226.00
, http://www.100md.com 23.4±3.3
33.5±2.9
40.8±4.1
44.9±2.7
阿司匹林
180.16
11.98
21.5±5.3
28.6±4.4
39.8±3.2
41.0±4.4
水杨酸
, http://www.100md.com
138.12
8.30
19.9±3.1
27.5±3.3
32.1±0.7
38.9±0.3
炎痛喜康
331.35
0.42
17.2±5.0
17.8±4.8
22.8±4.6
, http://www.100md.com
25.3±5.2
盐酸麻黄碱
201.70
19.70
15.6±0.8
25.3±1.7
35.3±1.1
37.3±0.8
盐酸心得安
295.81
126.00
21.8±3.1
, 百拇医药
29.8±1.8
34.7±0.4
35.3±0.3
卡马西平
236.27
0.04
13.0±2.6
14.2±2.5
15.4±2.1
18.5±2.3
磺胺嘧啶
250.28
, http://www.100md.com
0.67
14.0±1.8
15.3±1.9
17.6±1.5
18.9±1.5
潘生丁
504.64
0.00
4.1±0.6
9.6±2.9
10.6±0.9
10.8±1.2
, http://www.100md.com
法莫替丁
337.43
8.53
17.4±5.3
19.4±4.5
23.2±3.7
24.1±4.3
3.2 酸碱性对药物溶出的影响，结果见表2。表2 酸碱性对药物溶出的影响 药 物
分子量
溶解度/g.100ml-1
累积溶出百分率/h
, http://www.100md.com
介质1
介质2
2.0
3.0
5.0
9.0
11.0
炎痛喜康
331.35
0.09
0.42
56.4±4.0
73.6±3.7
, 百拇医药
74.2±3.6
79.2±3.7
81.7±4.2
磺胺嘧啶
250.28
10.00
0.67
53.1±4.3
67.1±1.8
68.4±1.9
70.7±1.7
72.0±1.5
, http://www.100md.com
卡马西平
236.27
0.06
0.04
44.9±2.6
57.9±2.6
59.1±2.5
60.3±2.1
63.4±2.3
阿司匹林
180.16
10.00
, 百拇医药
11.98
59.0±6.0
80.5±5.3
87.6±4.4
98.6±3.2
100.0±1.
茶碱
198.18
15.82
13.27
53.4±4.7
69.8±0.7
, 百拇医药
79.1±5.1
84.8±4.1
86.5±4.4
3.3 药物在人工胃液中溶出结果，见表3。表3 药物在人工胃液中的溶出结果 药 物
累积溶出百分率/h
0.5
1.0
2.0
盐酸麻黄碱
13.2±1.2
24.9±0.9
, http://www.100md.com 45.3±1.9
磺胺嘧啶
10.7±0.5
22.4±2.7
53.1±4.3
法莫替丁
17.0±1.9
32.4±3.5
63.3±3.1
扑热息痛
11.5±0.6
29.0±1.0
, 百拇医药
57.5±2.9
水杨酸
14.5±0.4
32.2±1.9
61.1±1.5
卡马西平
9.4±1.5
19.7±1.9
31.0±3.1
茶碱
12.8±0.8
28.6±2.3
, 百拇医药
53.4±4.7
阿司匹林
20.7±3.2
36.4±5.8
59.0±6.0
炎痛喜康
9.6±1.6
24.4±2.6
56.4±4.0
潘生丁
15.3±1.1
28.5±2.7
, 百拇医药
56.4±1.3
4 讨 论
4.1 结合表1和表3可以看出，甲壳胺对所有药物均有一定缓释作用，其溶出百分率均远远小于同类普通制剂在2h的溶出百分率。其中盐酸心得安，阿司匹林的体外溶出结果符合美国药典Ⅹ Ⅹ Ⅱ对同类药物溶出要求(其中前者要求累积溶出百分率1.5h,<30%,4h在35%～60%之间，后者要求1h在20%～55%之间,4h>80%)。比较盐酸麻黄碱，卡马西平，磺胺嘧啶，法莫替丁，阿司匹林与炎痛喜康，潘生丁的溶出结果可以发现，随药物溶解度增大，药物溶出加快，甲壳胺对其缓释作用降低。比较法莫替丁与水杨酸，炎痛喜康与磺胺嘧啶，盐酸麻黄碱与盐酸心得安的溶出可以看出，随分子量增大，药物溶出减慢，甲壳胺对其缓释作用增强。其中盐酸心得安的溶出结果较盐酸麻黄碱稍低，但盐酸心得安的溶解度比盐酸麻黄碱大很多，扣除溶解度的影响，分子量仍对其溶出有明显影响。
4.2 由表2可以看出，在药物分子量及溶解度相近时，碱性药物比酸性药物缓释效果更好。这是因为酸性药物易使甲壳胺质子化，加速甲壳胺的溶蚀，从而加速药物的溶出。从溶出结束后片剂的性状亦可以看出，11h后，碱性药物片剂具有一定强度，呈白色；而酸性药物如阿司匹林，水杨酸等片剂，强度很低，片剂透明。
, 百拇医药
4.3 根据表3结果，比较药物在人工胃液中的溶出可以发现，碱性药物的溶出随溶解度的增加而稍有增加，酸性药物尽管溶解度各异，甚至相差很大，药物溶出结果却相差不大，说明这一阶段药物溶出主要受甲壳胺溶蚀速率控制。
4.4 由于有些药物溶出度在开始溶出时的取样点(如盐酸心得安，卡马西平在人工胃液中0.5h，潘生丁，卡马西平，磺胺嘧啶在人工肠液中的第一小时)较小，为了便于检测，减少误差，故改溶出液体积分别为600和800ml。
4.5 由于制片时取样较少，为使混合均匀，加乙醇使药物溶解。
综上所述，药物的酸碱性，溶解度，分子量均对药物溶出有影响。在人工胃液中，药物溶出主要受甲壳胺溶蚀速率控制，药物的分子量，溶解度对药物溶出影响不明显；在人工肠液中，药物溶出主要受其溶解度及酸碱性影响，碱性强，溶解度小的药物溶出慢，缓释效果好。
, 百拇医药 参考文献
1 谭天瑞.甲壳素，壳聚糖及其衍生物在制剂上的应用.中国药学杂志，1990，25(8)∶453.
2 赵瑞芝，王中彦，胡良才.甲壳素及其衍生物作为缓释辅料的研究进展.国外医药-合成药，生化药，制剂分册，1996，17(3)∶176.
3 Yoshiki Kawashima,Shan Yang Lin,Akihlro Kassi.Preraration of a prologed-release tablet of aspiria with chitosan.Chem Pharm Bull,1985,33(5)∶2107.
收稿日期：1998-09-21, http://www.100md.com
单位：赵瑞芝，广州 510120 广州中医药大学第二临床医学院，广东省中医院中心实验室；；王中彦 胡良才，沈阳 110015 沈阳药科大学物理化学教研室
关键词：甲壳胺；缓释片剂；药物性质
中国现代应用药学990507摘要 目的：考察甲壳胺对不同性质药物的适应性。方法：选择了盐酸麻黄碱，盐酸心得安，卡马西平，磺胺嘧啶，阿司匹林，法莫替丁，扑热息痛，潘生丁，茶碱，炎痛喜康，水杨酸等不同性质的11种药物，以甲壳胺为阻滞剂，制备了缓释型骨架片剂，比较其溶出效果。结果：甲壳胺的缓释作用随药物碱性增强，分子量增大，溶解度降低而增强。结论：甲壳胺对不同性质的药物均有一定缓释作用。
The study of chitosan as sustained-release tablets matrix Ⅱ the adaption of chitosan to drugs with different properties
, 百拇医药
Zhao Ruizhi(Zhao RZ),Wang Zhongyan(Wang ZY),Hu Liangcai(Hu LC)
The Center Laboratory,Traditional Medicine Hospital of Guandong Province Province,Guangzhou 510120)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the physical-chemical properties of an active compound when releasing from chitosan matrix tablet.METHOD:The release rate of drugs with various variety solubility molecular weights and acidity or alkalinity through chitosan matrix tablets were studied.RESULTS:The solubility,molecular weights,and the acidity and alkalinity of drugs is important in the drug releasing from the chitosan matrix.CONCLUSION:Chitosan is a sustained-release tablets matrix for drugs with different properities.
, 百拇医药
KEY WORDS chitosan,hydrophilic matrix tablet,sustained-relesase
甲壳胺是甲壳素脱乙酰化的产物，近年来作为缓释片剂辅料的研究较多[1,2],所选药物多数为难溶性药物。甲壳胺对不同性质药物的适应性未见报道，因此，本文选择了不同性质的11种药物，以体外溶出为指标，考察了药物性质对甲壳胺缓释性能的影响。
1 仪器与药品
WZ800D2型可见紫外分光光度计(北京科学仪器厂)；TDP型单冲压片机(上海第一制药机械厂东海分厂)；RC药物溶出仪(天津医疗器械研究所);HT-82型水浴恒温震荡器(辽宁省辽阳市加油设备厂)。
药品：扑热息痛，盐酸心得安，盐酸麻黄碱，磺胺嘧啶，阿司匹林，水杨酸，炎痛喜康，卡马西平，法莫替丁，茶碱，潘生丁，淀粉均为中国药典品，甲壳胺(自制)。
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2 实验方法
2.1 检测波长 在人工胃液及人工肠液中，将11种药物分别配制成适宜浓度的溶液，进行紫外扫描，确定扫描波长。
2.2 标准曲线制作 精密称取药物20mg,溶于200ml甲醇(或乙醇，水)中，定容(1)，分别取(1)液5,10,15,20和25ml置于,100ml量瓶中，分别用两种介质稀释至刻度，在其检测波长测定吸收度，以浓度对吸收度回归，得回归方程。
2.3 溶出度测定 采用中国药典(1995年版)二部第二法测定。0～2h采用人工胃液600ml;2～11h改为pH6.80人工肠液[3] 800ml,温度(37±0.5)℃,转速100r/min,每隔一定时间取样5ml(同时补加同种液体5ml，用0.8μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液，在其各自检测波长测定吸收度，并按回归方程计算累计溶出百分率。
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2.4 溶解度测定 取所测药物放入100ml碘量瓶中，加入20ml左右人工胃液(或pH6.80磷酸盐缓冲液)使成过饱和溶液，置于水浴恒温震荡器中于(37±0.5)℃震荡，于10,14,16,18,20,22和24h取样，稀释后测定吸收度，至平衡时计算溶解度。
2.5 片剂制备 将甲壳胺(过100目筛)与淀粉混匀，再将药物放入蒸发皿中，加乙醇加热使溶解，加入混合辅料中混匀(混合辅料与药物比例为1∶1),挥干乙醇，加水制软材，过18目筛制粒在60℃干燥，加入润滑剂，压片，片重0.1g,抗张强度5kg。
2.6 药物性质对缓释片溶出效果的影响 将11种药物按上述工艺制备片剂，在相同条件下测定溶出度，比较溶出结果，考察药物性质对缓释效果的影响。
3 结果与讨论
3.1 药物溶解度对药物溶出的影响，结果见表1。
, 百拇医药
表1 药物溶解度对药物释放的影响 药 物
分子量
溶解度/g.100ml-1
pH6.80缓冲液中累积溶出百分率/h
3.0
5.0
9.0
11.0
扑热息痛
151.16
226.00
, http://www.100md.com 23.4±3.3
33.5±2.9
40.8±4.1
44.9±2.7
阿司匹林
180.16
11.98
21.5±5.3
28.6±4.4
39.8±3.2
41.0±4.4
水杨酸
, http://www.100md.com
138.12
8.30
19.9±3.1
27.5±3.3
32.1±0.7
38.9±0.3
炎痛喜康
331.35
0.42
17.2±5.0
17.8±4.8
22.8±4.6
, http://www.100md.com
25.3±5.2
盐酸麻黄碱
201.70
19.70
15.6±0.8
25.3±1.7
35.3±1.1
37.3±0.8
盐酸心得安
295.81
126.00
21.8±3.1
, 百拇医药
29.8±1.8
34.7±0.4
35.3±0.3
卡马西平
236.27
0.04
13.0±2.6
14.2±2.5
15.4±2.1
18.5±2.3
磺胺嘧啶
250.28
, http://www.100md.com
0.67
14.0±1.8
15.3±1.9
17.6±1.5
18.9±1.5
潘生丁
504.64
0.00
4.1±0.6
9.6±2.9
10.6±0.9
10.8±1.2
, http://www.100md.com
法莫替丁
337.43
8.53
17.4±5.3
19.4±4.5
23.2±3.7
24.1±4.3
3.2 酸碱性对药物溶出的影响，结果见表2。表2 酸碱性对药物溶出的影响 药 物
分子量
溶解度/g.100ml-1
累积溶出百分率/h
, http://www.100md.com
介质1
介质2
2.0
3.0
5.0
9.0
11.0
炎痛喜康
331.35
0.09
0.42
56.4±4.0
73.6±3.7
, 百拇医药
74.2±3.6
79.2±3.7
81.7±4.2
磺胺嘧啶
250.28
10.00
0.67
53.1±4.3
67.1±1.8
68.4±1.9
70.7±1.7
72.0±1.5
, http://www.100md.com
卡马西平
236.27
0.06
0.04
44.9±2.6
57.9±2.6
59.1±2.5
60.3±2.1
63.4±2.3
阿司匹林
180.16
10.00
, 百拇医药
11.98
59.0±6.0
80.5±5.3
87.6±4.4
98.6±3.2
100.0±1.
茶碱
198.18
15.82
13.27
53.4±4.7
69.8±0.7
, 百拇医药
79.1±5.1
84.8±4.1
86.5±4.4
3.3 药物在人工胃液中溶出结果，见表3。表3 药物在人工胃液中的溶出结果 药 物
累积溶出百分率/h
0.5
1.0
2.0
盐酸麻黄碱
13.2±1.2
24.9±0.9
, http://www.100md.com 45.3±1.9
磺胺嘧啶
10.7±0.5
22.4±2.7
53.1±4.3
法莫替丁
17.0±1.9
32.4±3.5
63.3±3.1
扑热息痛
11.5±0.6
29.0±1.0
, 百拇医药
57.5±2.9
水杨酸
14.5±0.4
32.2±1.9
61.1±1.5
卡马西平
9.4±1.5
19.7±1.9
31.0±3.1
茶碱
12.8±0.8
28.6±2.3
, 百拇医药
53.4±4.7
阿司匹林
20.7±3.2
36.4±5.8
59.0±6.0
炎痛喜康
9.6±1.6
24.4±2.6
56.4±4.0
潘生丁
15.3±1.1
28.5±2.7
, 百拇医药
56.4±1.3
4 讨 论
4.1 结合表1和表3可以看出，甲壳胺对所有药物均有一定缓释作用，其溶出百分率均远远小于同类普通制剂在2h的溶出百分率。其中盐酸心得安，阿司匹林的体外溶出结果符合美国药典Ⅹ Ⅹ Ⅱ对同类药物溶出要求(其中前者要求累积溶出百分率1.5h,<30%,4h在35%～60%之间，后者要求1h在20%～55%之间,4h>80%)。比较盐酸麻黄碱，卡马西平，磺胺嘧啶，法莫替丁，阿司匹林与炎痛喜康，潘生丁的溶出结果可以发现，随药物溶解度增大，药物溶出加快，甲壳胺对其缓释作用降低。比较法莫替丁与水杨酸，炎痛喜康与磺胺嘧啶，盐酸麻黄碱与盐酸心得安的溶出可以看出，随分子量增大，药物溶出减慢，甲壳胺对其缓释作用增强。其中盐酸心得安的溶出结果较盐酸麻黄碱稍低，但盐酸心得安的溶解度比盐酸麻黄碱大很多，扣除溶解度的影响，分子量仍对其溶出有明显影响。
4.2 由表2可以看出，在药物分子量及溶解度相近时，碱性药物比酸性药物缓释效果更好。这是因为酸性药物易使甲壳胺质子化，加速甲壳胺的溶蚀，从而加速药物的溶出。从溶出结束后片剂的性状亦可以看出，11h后，碱性药物片剂具有一定强度，呈白色；而酸性药物如阿司匹林，水杨酸等片剂，强度很低，片剂透明。
, 百拇医药
4.3 根据表3结果，比较药物在人工胃液中的溶出可以发现，碱性药物的溶出随溶解度的增加而稍有增加，酸性药物尽管溶解度各异，甚至相差很大，药物溶出结果却相差不大，说明这一阶段药物溶出主要受甲壳胺溶蚀速率控制。
4.4 由于有些药物溶出度在开始溶出时的取样点(如盐酸心得安，卡马西平在人工胃液中0.5h，潘生丁，卡马西平，磺胺嘧啶在人工肠液中的第一小时)较小，为了便于检测，减少误差，故改溶出液体积分别为600和800ml。
4.5 由于制片时取样较少，为使混合均匀，加乙醇使药物溶解。
综上所述，药物的酸碱性，溶解度，分子量均对药物溶出有影响。在人工胃液中，药物溶出主要受甲壳胺溶蚀速率控制，药物的分子量，溶解度对药物溶出影响不明显；在人工肠液中，药物溶出主要受其溶解度及酸碱性影响，碱性强，溶解度小的药物溶出慢，缓释效果好。
, 百拇医药 参考文献
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收稿日期：1998-09-21, http://www.100md.com