降脂药物的临床应用
作者：沈以凤 赵云霞
单位：中国人民解放军空军天津医院 天津 300381
关键词：
中国医院药学杂志990524
冠心病的病理表现是冠状动脉粥样硬化。动脉粥样硬化的发生与脂代谢紊乱血浆脂质含量增高有关[1]。近年实验及临床观察提示[2]，单纯降低血脂或脂蛋白的浓度并不能降低冠心病人的死亡率，现已开始研究对血脂的合成结构及转化等有影响的药物，并取得了一些进展。目前降脂药物基本分成三代，第一代以安妥明(Clofibrate)为代表药物，还包括烟酸肌醇酯、脉通胶囊等；第二代包括吉非贝齐(Gemfibrazil，又名诺衡、洁脂)和他汀类(洛伐他汀)降血脂药物；非诺贝特(Fenofibrate,又名利平脂)、普罗布考(丙丁酚)作第三代降脂药物已被临床应用。本文对三代具有代表性的降血脂药物分别系统地进行了阐述，并进行了比较。
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1 第一代降血脂药物
安妥明只单纯降低血脂或脂蛋白浓度，且它可促使脂结石的发病率明显增高，还能使非冠心病的各种各样的病因的死亡率明显增高，因此安妥明实际上已逐渐被淘汰[3]。
2 第二代降血脂药物
2.1 吉非贝齐 主要作用机制是由于游离脂肪酸的生成减少，使VLDL(极低密度脂蛋白)在肝脏的合成减少，同时激活脂蛋白酶，加速其自血中的清除。它能有效提高HDL(高密度脂蛋白)，降低TC(胆固醇)及LDL(低密度脂蛋白)。据报道吉非贝齐可降低CHD(冠心病)的发病率达71%[4]。此药可从胃肠道快速吸收，且会进行肝肠循环。血浆中浓度与治疗效果无直接关系。口服后1～2 h血中浓度最高。蛋白结合率95%t1/2为1.5 h，经肝脏代谢，其代谢产物主要经尿液排出体外[3]。吉非贝齐的血脂调节作用，已经国际4000多例的大系列，5年以上的双盲试验所证实。近年赫尔辛基研究结果表明， 长期服用吉非贝齐治疗异常血脂症患者，可以降低冠心病心肌梗死发生率及冠心病的死亡率。吉非贝齐能有效的降低TC及TG(甘油三脂)，同时有效地升高HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)。用此药治疗原发性高血脂症，结果显示TC降低14%，TG降低41%，HDL-C升高23%。此药不良反应主要为轻度胃肠道反应，如恶心、呕吐、上腹部不适等。
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2.2 洛伐他汀 洛伐他汀在体内的水解产物β-羟基酸，可抑制HMG-CoA(羟甲基戊二酸单酰辅酶A)还原酶。该还原酶可催化HMG-CoA转化为胆固醇的前体物甲基戊酸，因此降低血浆胆固醇浓度[5]。此药口服吸收率为30%，服药2～4 h达最高血药浓度。蛋白结合率约为95%，经肝脏代谢的代谢物t1/2为1～2h。洛伐他汀显著降低TC、LDL和升高HDL，适用于家族性高胆固醇血症[3]。对101例家族性高胆固醇血症病人用药前12周停服所有降脂药，服低脂饮食，剂量10～80 mg.d-1不等。结果以40 mg.d-1口服疗效最好，血浆TC平均下降34%，LDL下降42%，HDL上升8%，TG下降15%[3]。应用洛伐他汀治疗伴有高胆固醇血症的冠心病30例，每日20 mg，晚餐后顿服，共8周。治疗前后对比，总胆固醇从6.0±0.7 mmol.L-1降至5.0±1.2 mmol.L-1(P<0.01)，低密度脂蛋白胆固醇从3.7±1.4 mmol.L-1降至2.9±1.3 mmol.L-1(P<0.05)[6]。
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此药常见不良反应有轻度腹胀腹泻。约有2%服药后可有SGPT轻度升高，停药后可恢复正常。服药者必须定期检查SGPT。
3 第三代降血脂药物
3.1 非诺贝特 非诺贝特是第三代苯氧乙酸的衍生物。其主要作用是抑制HMG-CoA还原酶，减少胆固醇在红细胞内的合成，增加细胞LDL受体的数量，加快了LDL由循环纳入肝细胞的过程，使TC代谢加快。增加了血清VLDL的生物合成。VLDL颗粒的95%为TG，故血清中TG明显下降。用于高胆固醇血症、高甘油三脂血症及混合型高脂血症。据报道[7]，口服非诺贝特胶囊100 mg。3次.d-1，结果总有效率93.4%，仅一例丙氨酸载氨酶轻度升高，停药一周后恢复正常，未见其他不良反应。另有统计[3]国内7位学者报道共487例，0.1 g，3次.d-1，疗程4周。结果：TC下降29.8%，TG下降56.5%，LDL下降25.3%，HDL上升37.4%，APOA上升20.2%，APOB下降2.2%，而APOA/APOB上升38.2%。降尿酸作用较治疗前下降幅度为27.8%～37.01%。
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据报道[3]约有1.03%个别患者有SGPT轻度增高，胃疼，腹胀，腹泻，无力，头昏，思睡等。程度均轻，不影响疗效。
3.2 普罗布考(丙丁酚) 主要作用机制：(1) 主要作用点是HLD中的胆固醇，使HDL颗粒变小，转运胆固醇的能力越强，抗动脉粥样硬化的作用越强[8]。(2) 普罗布考通过对HMG-CoA的竞争性抑制作用降低胆固醇合成[9]。(3) 该药可使肝细胞表面LDL受体数目增加，活性加强，因而其能促进胆固醇分解[8]。本品主要作为降血胆固醇及抗动脉粥样硬化药物。本品在血中浓度逐渐增强，3～4 d后达稳态。停药6周后，血药浓度减少60%。在血中约90%分布于血清，10%分布于红细胞。84%从粪便排出，仅2%从尿排出，消除半衰期(t1/2β)大约为23 d[9]。张德祥等[10]选定240例高脂血症患者作为研究对象，结果表明普罗布考可明显降低TC、LDL和抗动脉粥样硬化作用增强。总有效率89.5%。本品以胃肠道反应为主，且随着治疗有减轻的趋势，停药后消失。
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4 降脂药物进行比较
以安妥明为代表的第一代降血脂药物已经被淘汰。第二代降血脂药物吉非贝齐与洛伐他汀对照比较，吉非贝齐TC下降小于洛伐他汀，TG下降大于洛伐他汀，HDL-C上升大于洛代他汀。第二代与第三代降脂药物非诺贝特进行比较，非诺贝特TG下降，HDL-C上升的程度均明显大于吉非贝齐和洛伐他汀，只有LDL下降小于洛伐他汀，但TC下降远远大于吉非贝齐，因而医生可根据患者具体病情而选择用药。有报道，每降低血清TC 1%，冠心病发病率降低2%，HDL-C每升高10 mg.dl-1冠心病发病率降低5%。另外，非诺贝特使血LDL水平降低，可延缓动脉粥样硬化的进展，甚至使病灶消失[11]。可见，非诺贝特除调节血脂至正常外，而且比吉非贝齐、洛伐他汀更有效地预防和减少冠心病的发病率。普罗布考亦作为第三代降脂药物，该药起效快，服药4周后即明显见效，降TC作用较明显，降低幅度为20%左右。是目前临床认为的适宜幅度，幅度再大易引起代谢变异[8]。而且，该药不良反应少且轻微。临床所用其他降脂药，有的对肝肾功能有损害，有的出现严重胃肠反应，影响使用。另外，不能排除一些中药的疗效，例如银杏、灵芝、虎杖等。现在用于临床常见的中药制剂为月见草油胶丸与绞股兰总苷胶囊。以往使用的芬氟拉明，由于近期发现有心脏瓣膜异常的不良反应，已被淘汰。目前天然鱼油浓缩剂(MaxEPA)已经开始应用于临床，有报道[12]MaxEPA降低TC、TG、HDL-C的有效率可以达70～80%。
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参考文献
1 陈新谦，金有豫主编.新编药物学.第14版.北京：人民卫生出版社1997：295
2 苏春平，苏小春.降血脂药物临床进展，河北医学，1995，17(2)：105
3 夏宏器.降血脂药物的进展.中化药讯，1997，1：10
4 Manninen V.Tendanen L.Koskinen P，et al.Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concertration on CHD risk in helsinhi heart study:inplications for treatment circulation，1992，85:1
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5 李宗锴，陈怡然，降脂药物研究新进展.医药导报，1993，12(6)：275
6 宋学武，刘丽波，高血脂的药物治疗进展，滨洲医学院学报，1995，18(5)：130
7 王建国，贾志梅.力平脂治疗高脂血症30例，人民军医，1995，(6)：26
8 Ishigami M,Yamashita S,Sakai N,et al.High-density lipoproteins fron probucol-treated patients have in cerased capacity to promote cholesterol efflux from mouse peritoneal macrophages loaded with a cetylated low-density lipoproteln.Eur j Clin Invest,1997,27(4):285
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9 温建华，王文信，方树青.降血脂药-普罗布考，中国新药杂志，1998，7(1)：41
10 张德祥，朱兆仪，许树旭.普罗布考片的临床疗效.中国新药杂志，1998，(7)：47
11 Lusis AJ,Nanab M.lipoprotein oxidation and gene expression in the artery wall.Newopportunities for pharmacologic intervention in atheros clerosis.Biochem Phamacol,1993,46(12):2119
12 房振英，张高清，孙体董.鱼油治疗高血脂症疗效观察.综合临床医学，1995，11(3)：156
(1998年4月13日收稿), http://www.100md.com
单位：中国人民解放军空军天津医院 天津 300381
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中国医院药学杂志990524
冠心病的病理表现是冠状动脉粥样硬化。动脉粥样硬化的发生与脂代谢紊乱血浆脂质含量增高有关[1]。近年实验及临床观察提示[2]，单纯降低血脂或脂蛋白的浓度并不能降低冠心病人的死亡率，现已开始研究对血脂的合成结构及转化等有影响的药物，并取得了一些进展。目前降脂药物基本分成三代，第一代以安妥明(Clofibrate)为代表药物，还包括烟酸肌醇酯、脉通胶囊等；第二代包括吉非贝齐(Gemfibrazil，又名诺衡、洁脂)和他汀类(洛伐他汀)降血脂药物；非诺贝特(Fenofibrate,又名利平脂)、普罗布考(丙丁酚)作第三代降脂药物已被临床应用。本文对三代具有代表性的降血脂药物分别系统地进行了阐述，并进行了比较。
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1 第一代降血脂药物
安妥明只单纯降低血脂或脂蛋白浓度，且它可促使脂结石的发病率明显增高，还能使非冠心病的各种各样的病因的死亡率明显增高，因此安妥明实际上已逐渐被淘汰[3]。
2 第二代降血脂药物
2.1 吉非贝齐 主要作用机制是由于游离脂肪酸的生成减少，使VLDL(极低密度脂蛋白)在肝脏的合成减少，同时激活脂蛋白酶，加速其自血中的清除。它能有效提高HDL(高密度脂蛋白)，降低TC(胆固醇)及LDL(低密度脂蛋白)。据报道吉非贝齐可降低CHD(冠心病)的发病率达71%[4]。此药可从胃肠道快速吸收，且会进行肝肠循环。血浆中浓度与治疗效果无直接关系。口服后1～2 h血中浓度最高。蛋白结合率95%t1/2为1.5 h，经肝脏代谢，其代谢产物主要经尿液排出体外[3]。吉非贝齐的血脂调节作用，已经国际4000多例的大系列，5年以上的双盲试验所证实。近年赫尔辛基研究结果表明， 长期服用吉非贝齐治疗异常血脂症患者，可以降低冠心病心肌梗死发生率及冠心病的死亡率。吉非贝齐能有效的降低TC及TG(甘油三脂)，同时有效地升高HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)。用此药治疗原发性高血脂症，结果显示TC降低14%，TG降低41%，HDL-C升高23%。此药不良反应主要为轻度胃肠道反应，如恶心、呕吐、上腹部不适等。
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2.2 洛伐他汀 洛伐他汀在体内的水解产物β-羟基酸，可抑制HMG-CoA(羟甲基戊二酸单酰辅酶A)还原酶。该还原酶可催化HMG-CoA转化为胆固醇的前体物甲基戊酸，因此降低血浆胆固醇浓度[5]。此药口服吸收率为30%，服药2～4 h达最高血药浓度。蛋白结合率约为95%，经肝脏代谢的代谢物t1/2为1～2h。洛伐他汀显著降低TC、LDL和升高HDL，适用于家族性高胆固醇血症[3]。对101例家族性高胆固醇血症病人用药前12周停服所有降脂药，服低脂饮食，剂量10～80 mg.d-1不等。结果以40 mg.d-1口服疗效最好，血浆TC平均下降34%，LDL下降42%，HDL上升8%，TG下降15%[3]。应用洛伐他汀治疗伴有高胆固醇血症的冠心病30例，每日20 mg，晚餐后顿服，共8周。治疗前后对比，总胆固醇从6.0±0.7 mmol.L-1降至5.0±1.2 mmol.L-1(P<0.01)，低密度脂蛋白胆固醇从3.7±1.4 mmol.L-1降至2.9±1.3 mmol.L-1(P<0.05)[6]。
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此药常见不良反应有轻度腹胀腹泻。约有2%服药后可有SGPT轻度升高，停药后可恢复正常。服药者必须定期检查SGPT。
3 第三代降血脂药物
3.1 非诺贝特 非诺贝特是第三代苯氧乙酸的衍生物。其主要作用是抑制HMG-CoA还原酶，减少胆固醇在红细胞内的合成，增加细胞LDL受体的数量，加快了LDL由循环纳入肝细胞的过程，使TC代谢加快。增加了血清VLDL的生物合成。VLDL颗粒的95%为TG，故血清中TG明显下降。用于高胆固醇血症、高甘油三脂血症及混合型高脂血症。据报道[7]，口服非诺贝特胶囊100 mg。3次.d-1，结果总有效率93.4%，仅一例丙氨酸载氨酶轻度升高，停药一周后恢复正常，未见其他不良反应。另有统计[3]国内7位学者报道共487例，0.1 g，3次.d-1，疗程4周。结果：TC下降29.8%，TG下降56.5%，LDL下降25.3%，HDL上升37.4%，APOA上升20.2%，APOB下降2.2%，而APOA/APOB上升38.2%。降尿酸作用较治疗前下降幅度为27.8%～37.01%。
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据报道[3]约有1.03%个别患者有SGPT轻度增高，胃疼，腹胀，腹泻，无力，头昏，思睡等。程度均轻，不影响疗效。
3.2 普罗布考(丙丁酚) 主要作用机制：(1) 主要作用点是HLD中的胆固醇，使HDL颗粒变小，转运胆固醇的能力越强，抗动脉粥样硬化的作用越强[8]。(2) 普罗布考通过对HMG-CoA的竞争性抑制作用降低胆固醇合成[9]。(3) 该药可使肝细胞表面LDL受体数目增加，活性加强，因而其能促进胆固醇分解[8]。本品主要作为降血胆固醇及抗动脉粥样硬化药物。本品在血中浓度逐渐增强，3～4 d后达稳态。停药6周后，血药浓度减少60%。在血中约90%分布于血清，10%分布于红细胞。84%从粪便排出，仅2%从尿排出，消除半衰期(t1/2β)大约为23 d[9]。张德祥等[10]选定240例高脂血症患者作为研究对象，结果表明普罗布考可明显降低TC、LDL和抗动脉粥样硬化作用增强。总有效率89.5%。本品以胃肠道反应为主，且随着治疗有减轻的趋势，停药后消失。
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4 降脂药物进行比较
以安妥明为代表的第一代降血脂药物已经被淘汰。第二代降血脂药物吉非贝齐与洛伐他汀对照比较，吉非贝齐TC下降小于洛伐他汀，TG下降大于洛伐他汀，HDL-C上升大于洛代他汀。第二代与第三代降脂药物非诺贝特进行比较，非诺贝特TG下降，HDL-C上升的程度均明显大于吉非贝齐和洛伐他汀，只有LDL下降小于洛伐他汀，但TC下降远远大于吉非贝齐，因而医生可根据患者具体病情而选择用药。有报道，每降低血清TC 1%，冠心病发病率降低2%，HDL-C每升高10 mg.dl-1冠心病发病率降低5%。另外，非诺贝特使血LDL水平降低，可延缓动脉粥样硬化的进展，甚至使病灶消失[11]。可见，非诺贝特除调节血脂至正常外，而且比吉非贝齐、洛伐他汀更有效地预防和减少冠心病的发病率。普罗布考亦作为第三代降脂药物，该药起效快，服药4周后即明显见效，降TC作用较明显，降低幅度为20%左右。是目前临床认为的适宜幅度，幅度再大易引起代谢变异[8]。而且，该药不良反应少且轻微。临床所用其他降脂药，有的对肝肾功能有损害，有的出现严重胃肠反应，影响使用。另外，不能排除一些中药的疗效，例如银杏、灵芝、虎杖等。现在用于临床常见的中药制剂为月见草油胶丸与绞股兰总苷胶囊。以往使用的芬氟拉明，由于近期发现有心脏瓣膜异常的不良反应，已被淘汰。目前天然鱼油浓缩剂(MaxEPA)已经开始应用于临床，有报道[12]MaxEPA降低TC、TG、HDL-C的有效率可以达70～80%。
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参考文献
1 陈新谦，金有豫主编.新编药物学.第14版.北京：人民卫生出版社1997：295
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5 李宗锴，陈怡然，降脂药物研究新进展.医药导报，1993，12(6)：275
6 宋学武，刘丽波，高血脂的药物治疗进展，滨洲医学院学报，1995，18(5)：130
7 王建国，贾志梅.力平脂治疗高脂血症30例，人民军医，1995，(6)：26
8 Ishigami M,Yamashita S,Sakai N,et al.High-density lipoproteins fron probucol-treated patients have in cerased capacity to promote cholesterol efflux from mouse peritoneal macrophages loaded with a cetylated low-density lipoproteln.Eur j Clin Invest,1997,27(4):285
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9 温建华，王文信，方树青.降血脂药-普罗布考，中国新药杂志，1998，7(1)：41
10 张德祥，朱兆仪，许树旭.普罗布考片的临床疗效.中国新药杂志，1998，(7)：47
11 Lusis AJ,Nanab M.lipoprotein oxidation and gene expression in the artery wall.Newopportunities for pharmacologic intervention in atheros clerosis.Biochem Phamacol,1993,46(12):2119
12 房振英，张高清，孙体董.鱼油治疗高血脂症疗效观察.综合临床医学，1995，11(3)：156
(1998年4月13日收稿), http://www.100md.com