硝苯地平长效缓释片的研究
作者：易以木 杨唐玉
单位：同济医科大学药学院 武汉430030
关键词：硝苯地平；长效缓释片；释放度；血药浓度
中国医院药学杂志990505 摘要 目的:制备硝苯地平缓释片并测定释放度和犬血药浓度。方法:采用固体分散法制备硝苯地平固体分散，再加入阻滞剂制得缓释片。以5%乙醇为释放介质，50 r.min-1，浆法，测定释放度。用HPLC法测定犬口服缓释片后的血药浓度。结果:硝苯地平缓释片与对照品拜心通30 12 h累计释药分别为68.3%和64.1%。犬口服硝苯地平缓释片后可维持有效血药浓度达20 h。结论:采用固体分散加阻滞剂的方法制得的缓释片具有明显的缓释效果。本品对温度和湿度较稳定，对光不稳定。
Study on the long acting nifedipine tablet
, http://www.100md.com
Yi Yimu,Yang Tangyu (College of Pharmacy,Tongji Medical University,Wuhan 430030)
ABSTRACT OBJECTIVE:To prepare the long acting nifedipine tablet,determined dissolution rate and plasma concentration of nifedipine in dog.METHODS:The tablet was prepared with solid dispersion method.Dissolution testing was performed in 5% alcohol solution paddle method 50 r.min-1. Plasma contentration was analysed with HPLC.RESULTS:12h release of the long acting tablet and adalat GITS 30 was 68.3% and 64.1% respectively.Effective concentration of nifedipine was kept up to 20h.CONCLUSIONS:The balet is a sustained release tablet,it is stable for 10 days at 60℃,for 90 days at 40℃ RH 75%.unstable under the sun light.
, http://www.100md.com
KEY WORDS nifedipine,long acting release,tablet dissolution rate,plasma concentration
硝苯地平(Nifedipine,Nf)对冠心病、心绞痛有较好的治疗作用。但该药有反射性增加心率作用，因此，血药浓度高时，心率就加快，易导致猝死。目前，国内外专家主张Nf最好使用缓释制剂，国外已有30，60和90 mg一天一次的缓释制剂，而国内目前只有10，20 mg一天二次缓释剂，没有30 mg，一天一次的缓释制剂。我们用固体分散法制备了Nf的固体分散体，加入阻滞剂后制成了一天一次的长效缓释片剂，现报道如下。
1 药品与仪器
硝苯地平原料(上海第十七制药厂，批号950912)；拜心通GITS 30(德国Bayer公司，批号：00578695)；其他辅料均符合中国药典1995年版规定；ZRS-4型智能药物溶出仪(天津大学无线电厂)；UV-260紫外分光光度计(日本岛津产)；盐酸、甲醇、乙醇均为分析纯试剂。
, http://www.100md.com
2 处方
硝苯地平30 g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)30 g，十八酸12 g，滑石粉适量。
3 方法与结果
3.1 Nf缓释片的制备：由于Nf对光不稳定，以下试验均应避光操作，采用溶剂法，将载体与Nf原料药混合后溶于溶剂中，然后除去溶剂，干燥，粉碎过4号筛，加入阻滞剂，混合，再加入滑石粉适量，用9mm冲头压片，即得Nf长效缓释片，每片含30 mg Nf。
3.2 Nf含量测定的标准曲线 取105℃干燥至恒重的Nf约100 mg，用乙醇溶解，定溶于100 ml，取10 ml用蒸馏水定溶于50 ml，再分别取2.0，4.0，6.0，8.0，10.0 ml以蒸馏水加至10 ml，在333 nm波长处测定吸收度，以吸收度对浓度作线性回归，得回归方程：
, 百拇医药
C=68.108A+0.231 4 r=0.999 8
3.3 样品的含量测定 取Nf长效缓释片，精密称定，研细，加氯仿研磨，用无水乙醇分次定量转移至100 ml量瓶中，用无水乙醇定容摇匀，过滤。精密取续滤液5 ml，以分光光度法在333 nm波长处测定吸收度，代入回归方程，计算含量。
3.4 Nf长效缓释片的回收率 精密称取Nf，按处方比例加入辅料，照含量测定方法测定其中Nf的含量，并计算回收率。结果见表1。
表1 Nf缓释片回收试验 加入量/mg
测得量/mg
回收率/%
/%
30.98
, http://www.100md.com
30.26
97.68
31.12
31.07
99.84
29.76
29.82
100.20
99.56
30.08
30.11
100.10
31.10
, http://www.100md.com
31.06
99.99
3.5 Nf长效缓释片的释放度 取Nf长效缓释片及拜心通各6片，以5%乙醇900 ml作释放介质，桨法，37℃±1℃，50 r.min-1，按时取样10 ml，同时补充等温等体积的新鲜介质。取出液用孔径为0.8 μm膜过滤，精取续滤液，照分光光度法在波长333 nm处测定吸收度，并计算累计释放量，结果见表2。表2 Nf长效缓释片释放度(±s,n=6) 样 品
不同时间下的累积释放量/%
1h
2h
3h
4h
, http://www.100md.com
8h
12h
16h
20h
24h
Nf长效缓释片
11.3±1.6
21.0±1.1
29.7±1.4
37.6±2.0
52.1±1.8
68.3±2.1
, 百拇医药 75.5±1.6
86.2±1.8
93.1±1.1
拜心通
8.3±1.8
18.7±2.2
26.5±2.1
33.3±2.1
47.6±2.8
64.1±2.2
83.1±2.6
83.1±2.6
, 百拇医药
94.2±1.9
3.6 Nf长效缓释片的稳定性
3.6.1 温度的影响 取样品适量于60℃恒温箱中，定时取样测定释放度，结果见表3。
3.6.2 湿度的影响 取样品适量，置于40℃，RH75%条件下，定时取样测释放度，结果见表3。表3 Nf长效缓释片在不同考察条件下的释放度(±s，n=6) 考 察 条 件
不同时间下的累积释放量/%
2h
4h
8h
12h
24h
, http://www.100md.com
Nf缓释片(试验药)
20.8±1.6
35.3±1.8
51.4±1.6
68.3±2.1
93.1±1.0
40℃RH75%
19.4±1.7
34.1±1.6
52.0±1.1
66.3±1.8
91.7±0.9
, http://www.100md.com
60℃10d
19.1±1.2
32.4±1.7
51.6±1.7
65.8±1.2
87.1±0.7
5℃～37℃240d
18.6±1.3
33.2±1.8
52.0±1.6
64.3±1.7
90.8±0.8
, 百拇医药
3.6.3 光线的影响 取样品适量，置于2 500Lx的光照条件下进行加速试验，定时取样进行TLC检查。结果表明样品在2 500Lx光照10 d后，与对照品比较，除主斑点外，在其上方有另一色泽及大小随光照时间延长而加深和扩大的斑点，说明Nf对光不稳定。结果见图1。
图 1 Nf薄层色谱图
3.7 Nf长效缓释片血药浓度的测定 采用4条犬做自身对照试验，口服Nf长效缓释片(每片30 mg)，和拜心通GTTS30(每片30 mg片，一日一次)，间隔时间为1周，犬服药前禁食12 h，分别于给药后1，2，3，4，8，12，16，20，24 h采血，血样加肝素抗凝备用。取血浆1.5 ml于离心管中，加2 mol.L-1氢氧化钾1～1.5 ml和乙酸乙酯5 ml，振摇10 min，2 500 r.min-1离心15 min，取上清液通氮气吹干，用甲醇定容于0.1 ml，取25 μl作HPLC分析。色谱条件：色谱柱YWG-C18，4.0×150 mm；流动相：甲醇∶水(50∶50)，流速0.8 ml.min-1，UV检测波长237 nm。
, 百拇医药
表4 硝苯地平长效缓释片血药浓度(n=4) 药 物
不同时间下的血药浓度/ng.mg-1
1h
2h
3h
4h
8h
12h
16h
20h
24h
Nf缓释片
, 百拇医药
15.2
36.5
44.7
52.8
41.7
34.5
30.8
22.7
12.1
拜心通30
12.4
31.7
40.1
, 百拇医药
49.6
44.7
33.6
33.6
23.6
14.3
4 讨论
4.1 处方工艺的研究 Nf是一种难溶于水的药物，要制成长效缓释片，首先要解决问题是增加它的水溶性，在这方面，已有不少文献报道[1～3]。我们的方法先增溶，后加入适量阻滞剂，以防止Nf产生突释现象，试验结果表明，本方案可行。Nf长效缓释片在5%的乙醇溶液中，以50 r.min-1条件释放，可持续24 h释药，与体内吸收速度相似。
4.2 稳定性考察试验 本品对温度与湿度比较稳定，对光线不稳定，因此本产品须避光保存。
参考文献
1 陈 修主编.心血管药理学.北京：人民卫生出版社，1989：189
2 陈庆华，张 焱，陆伟根等.速释硝苯地平微丸的研究.中国药学杂志，1995，30(1)：20
3 朱家壁，屠锡德，陆振达等译.生物药剂学.北京：人民卫生出版社，1979：324
(1998年2月11日收稿), http://www.100md.com
单位：同济医科大学药学院 武汉430030
关键词：硝苯地平；长效缓释片；释放度；血药浓度
中国医院药学杂志990505 摘要 目的:制备硝苯地平缓释片并测定释放度和犬血药浓度。方法:采用固体分散法制备硝苯地平固体分散，再加入阻滞剂制得缓释片。以5%乙醇为释放介质，50 r.min-1，浆法，测定释放度。用HPLC法测定犬口服缓释片后的血药浓度。结果:硝苯地平缓释片与对照品拜心通30 12 h累计释药分别为68.3%和64.1%。犬口服硝苯地平缓释片后可维持有效血药浓度达20 h。结论:采用固体分散加阻滞剂的方法制得的缓释片具有明显的缓释效果。本品对温度和湿度较稳定，对光不稳定。
Study on the long acting nifedipine tablet
, http://www.100md.com
Yi Yimu,Yang Tangyu (College of Pharmacy,Tongji Medical University,Wuhan 430030)
ABSTRACT OBJECTIVE:To prepare the long acting nifedipine tablet,determined dissolution rate and plasma concentration of nifedipine in dog.METHODS:The tablet was prepared with solid dispersion method.Dissolution testing was performed in 5% alcohol solution paddle method 50 r.min-1. Plasma contentration was analysed with HPLC.RESULTS:12h release of the long acting tablet and adalat GITS 30 was 68.3% and 64.1% respectively.Effective concentration of nifedipine was kept up to 20h.CONCLUSIONS:The balet is a sustained release tablet,it is stable for 10 days at 60℃,for 90 days at 40℃ RH 75%.unstable under the sun light.
, http://www.100md.com
KEY WORDS nifedipine,long acting release,tablet dissolution rate,plasma concentration
硝苯地平(Nifedipine,Nf)对冠心病、心绞痛有较好的治疗作用。但该药有反射性增加心率作用，因此，血药浓度高时，心率就加快，易导致猝死。目前，国内外专家主张Nf最好使用缓释制剂，国外已有30，60和90 mg一天一次的缓释制剂，而国内目前只有10，20 mg一天二次缓释剂，没有30 mg，一天一次的缓释制剂。我们用固体分散法制备了Nf的固体分散体，加入阻滞剂后制成了一天一次的长效缓释片剂，现报道如下。
1 药品与仪器
硝苯地平原料(上海第十七制药厂，批号950912)；拜心通GITS 30(德国Bayer公司，批号：00578695)；其他辅料均符合中国药典1995年版规定；ZRS-4型智能药物溶出仪(天津大学无线电厂)；UV-260紫外分光光度计(日本岛津产)；盐酸、甲醇、乙醇均为分析纯试剂。
, http://www.100md.com
2 处方
硝苯地平30 g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)30 g，十八酸12 g，滑石粉适量。
3 方法与结果
3.1 Nf缓释片的制备：由于Nf对光不稳定，以下试验均应避光操作，采用溶剂法，将载体与Nf原料药混合后溶于溶剂中，然后除去溶剂，干燥，粉碎过4号筛，加入阻滞剂，混合，再加入滑石粉适量，用9mm冲头压片，即得Nf长效缓释片，每片含30 mg Nf。
3.2 Nf含量测定的标准曲线 取105℃干燥至恒重的Nf约100 mg，用乙醇溶解，定溶于100 ml，取10 ml用蒸馏水定溶于50 ml，再分别取2.0，4.0，6.0，8.0，10.0 ml以蒸馏水加至10 ml，在333 nm波长处测定吸收度，以吸收度对浓度作线性回归，得回归方程：
, 百拇医药
C=68.108A+0.231 4 r=0.999 8
3.3 样品的含量测定 取Nf长效缓释片，精密称定，研细，加氯仿研磨，用无水乙醇分次定量转移至100 ml量瓶中，用无水乙醇定容摇匀，过滤。精密取续滤液5 ml，以分光光度法在333 nm波长处测定吸收度，代入回归方程，计算含量。
3.4 Nf长效缓释片的回收率 精密称取Nf，按处方比例加入辅料，照含量测定方法测定其中Nf的含量，并计算回收率。结果见表1。
表1 Nf缓释片回收试验 加入量/mg
测得量/mg
回收率/%
/%
30.98
, http://www.100md.com
30.26
97.68
31.12
31.07
99.84
29.76
29.82
100.20
99.56
30.08
30.11
100.10
31.10
, http://www.100md.com
31.06
99.99
3.5 Nf长效缓释片的释放度 取Nf长效缓释片及拜心通各6片，以5%乙醇900 ml作释放介质，桨法，37℃±1℃，50 r.min-1，按时取样10 ml，同时补充等温等体积的新鲜介质。取出液用孔径为0.8 μm膜过滤，精取续滤液，照分光光度法在波长333 nm处测定吸收度，并计算累计释放量，结果见表2。表2 Nf长效缓释片释放度(±s,n=6) 样 品
不同时间下的累积释放量/%
1h
2h
3h
4h
, http://www.100md.com
8h
12h
16h
20h
24h
Nf长效缓释片
11.3±1.6
21.0±1.1
29.7±1.4
37.6±2.0
52.1±1.8
68.3±2.1
, 百拇医药 75.5±1.6
86.2±1.8
93.1±1.1
拜心通
8.3±1.8
18.7±2.2
26.5±2.1
33.3±2.1
47.6±2.8
64.1±2.2
83.1±2.6
83.1±2.6
, 百拇医药
94.2±1.9
3.6 Nf长效缓释片的稳定性
3.6.1 温度的影响 取样品适量于60℃恒温箱中，定时取样测定释放度，结果见表3。
3.6.2 湿度的影响 取样品适量，置于40℃，RH75%条件下，定时取样测释放度，结果见表3。表3 Nf长效缓释片在不同考察条件下的释放度(±s，n=6) 考 察 条 件
不同时间下的累积释放量/%
2h
4h
8h
12h
24h
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Nf缓释片(试验药)
20.8±1.6
35.3±1.8
51.4±1.6
68.3±2.1
93.1±1.0
40℃RH75%
19.4±1.7
34.1±1.6
52.0±1.1
66.3±1.8
91.7±0.9
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60℃10d
19.1±1.2
32.4±1.7
51.6±1.7
65.8±1.2
87.1±0.7
5℃～37℃240d
18.6±1.3
33.2±1.8
52.0±1.6
64.3±1.7
90.8±0.8
, 百拇医药
3.6.3 光线的影响 取样品适量，置于2 500Lx的光照条件下进行加速试验，定时取样进行TLC检查。结果表明样品在2 500Lx光照10 d后，与对照品比较，除主斑点外，在其上方有另一色泽及大小随光照时间延长而加深和扩大的斑点，说明Nf对光不稳定。结果见图1。
图 1 Nf薄层色谱图
3.7 Nf长效缓释片血药浓度的测定 采用4条犬做自身对照试验，口服Nf长效缓释片(每片30 mg)，和拜心通GTTS30(每片30 mg片，一日一次)，间隔时间为1周，犬服药前禁食12 h，分别于给药后1，2，3，4，8，12，16，20，24 h采血，血样加肝素抗凝备用。取血浆1.5 ml于离心管中，加2 mol.L-1氢氧化钾1～1.5 ml和乙酸乙酯5 ml，振摇10 min，2 500 r.min-1离心15 min，取上清液通氮气吹干，用甲醇定容于0.1 ml，取25 μl作HPLC分析。色谱条件：色谱柱YWG-C18，4.0×150 mm；流动相：甲醇∶水(50∶50)，流速0.8 ml.min-1，UV检测波长237 nm。
, 百拇医药
表4 硝苯地平长效缓释片血药浓度(n=4) 药 物
不同时间下的血药浓度/ng.mg-1
1h
2h
3h
4h
8h
12h
16h
20h
24h
Nf缓释片
, 百拇医药
15.2
36.5
44.7
52.8
41.7
34.5
30.8
22.7
12.1
拜心通30
12.4
31.7
40.1
, 百拇医药
49.6
44.7
33.6
33.6
23.6
14.3
4 讨论
4.1 处方工艺的研究 Nf是一种难溶于水的药物，要制成长效缓释片，首先要解决问题是增加它的水溶性，在这方面，已有不少文献报道[1～3]。我们的方法先增溶，后加入适量阻滞剂，以防止Nf产生突释现象，试验结果表明，本方案可行。Nf长效缓释片在5%的乙醇溶液中，以50 r.min-1条件释放，可持续24 h释药，与体内吸收速度相似。
4.2 稳定性考察试验 本品对温度与湿度比较稳定，对光线不稳定，因此本产品须避光保存。
参考文献
1 陈 修主编.心血管药理学.北京：人民卫生出版社，1989：189
2 陈庆华，张 焱，陆伟根等.速释硝苯地平微丸的研究.中国药学杂志，1995，30(1)：20
3 朱家壁，屠锡德，陆振达等译.生物药剂学.北京：人民卫生出版社，1979：324
(1998年2月11日收稿), http://www.100md.com