中药抗氧化剂丹参的研究和应用前景
作者：马兰英 陈伟
单位：马兰英 浙江绍兴县卫生防疫站(312000)；陈伟 浙江绍兴第二医院
关键词：丹参；丹酚酸类；抗氧化作用；氧化应激
990532 摘 要 丹参及其有效单体对动物与人的心、脑、肝、肺 等组织的保护作用与抗氧化应激密切相关，并探讨扩大中药抗氧化剂丹参的临床应用。
70年代初，活血化瘀中药丹参(复方丹参和丹参注射液)已用于临床 治疗心、脑血管疾病。由于疗效确切、价廉、安全，至今仍为临床医生所用，且扩大其适应 症范围。它的药理和临床应用已有综述[1]和专著[2]。近年来，随着生物 科学的发展，氧自由基产生的氧化应激学说已用于一些疾病的病因学，尤其是心脑血管疾病 。笔者重点介绍丹参的抗氧化作用，对应用前景有所启示。
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1 实验研究
1.1 体外试验：丹参注射液对 Fe2+-H2O2 系统产生的羟自由基(.OH)的清除率为65%，对黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统产生的清除率为100% [3]。丹参的水溶性单体之一丹参素，清除的作用优于 SOD[4]，还 可防止 FeSO4/Vit C 产生·OH 而致大鼠心肌线粒体 H+-ATP 酶的水解活性下降[5]和线粒体的氧化磷酸化功能损伤00000[6]。丹参提取物可显著抑制 Fe2+ -半胱氨酸引起大鼠心、脑、肝等组织中线粒体的脂质过氧化，也可抑制由 Fe2+ -Vit C 和 Triton X-100 引起大鼠心、脑、肝、肾的线粒体肿胀，提示其保护作用与抗 氧化有关 [7]。丹酚酸 A、B，丹参素，迷迭香宁酸等对生物膜过氧化损伤均有明显的保护作用， 尤以丹酚酸 A 的抗氧化活性为最强[8]，在 Vit C-NADPH 和 Fe2+-半胱 氨 酸诱发脑、肝、肾微粒体脂质过氧化反应生成 MDA 的试验中，同等浓度下，丹酚酸 A 的抗 脂质过氧化均较丹酚酸 B、丹罗酚酸强，比 Vit E 强百倍至千倍[9]。在离体 兔心 灌流液中加入 SOD 或丹参注射液，可有效地清除心肌缺血再灌注产生的，两者效 果相近；若只加入过氧化氢酶，不能完全消除心肌再灌注产生的。以上结果表明 ：丹参具有清除氧自由基，防止脂质过氧化，保护心肌再灌注损伤的作用[10]。
, 百拇医药
1.2 体内实验：大鼠预先给丹参素再进行缺血/再灌注，心肌 SOD 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-Px)的活性明 显升高，且其抗氧化作用的强度胜过已知的抗氧化剂亚硒酸钠[11]。采用 ESR 自 旋标记法及测定脂质过氧化物的含量，发现丹参素对外源性有清除作用，减轻自 由基对线粒体膜流动的影响，起到保护线粒体的功能[12]。
在缺血/再灌注过程中加入丹酚酸 A，细胞内漏出乳酸脱氢酶和 MDA 的量减少，心律失常发 生率降低，细胞结构损伤也明显减轻[13]。电生理实验证明丹酚酸 A 促进 K+ 通道开放，可导致细胞膜超极化，降低心肌细胞的兴奋性，减少心律失常的发生，提示丹酚酸A的抗缺血/再灌注引起心律失常与清除氧自由基的作用有关[14]。
丹酚酸A还可改善脑缺血/再灌注引起的小鼠学习记忆功能障碍，小鼠脑组 织内脂质过氧化反应和羟自由基的生成明显减少，其作用强度较甘露醇强1000倍。提 示 丹酚酸A改善脑功能与清除自由基密切相关[15]。大鼠半乳糖性白内障模型证明 ，局部应用丹酚酸 A 对白内障形成有一定抑制作用，可延缓发生，H2O2 和 MDA 含量 减 少，蛋白巯基和总巯基量增加，对醛糖还原酶也有一定抑制，表明丹酚酸 A 通过抗氧化而 起到抑制白内障的形成[16]。
, 百拇医药
丹参通过保护 SOD 活性和清除氧自由基使内皮细胞不受脂质过氧化损伤，推测抗氧化作 用可能是丹参防止 AS 发生的主要机制[17]。丹参也可抑制大鼠颈动脉去除内皮后 内膜增厚和抑制培养的动脉平滑肌细胞增殖，提示丹参有望成为预防血管再狭窄的有效药物 [18]。
实验证明丹参可抑制ox-LDL 的形成及减少氧化脂蛋白中的 MDA 和ox-LDL 对细胞 的损伤[19]。在牛主动脉平滑肌细胞模型上证实丹参素同样具有抑制氧化修饰 LDL 并减少 LDL 中 MDA 含量，与Vit E 的作用相近，进一步提供丹参防治 AS 的实验依据 [20]。
2 临床研究
近年应用丹参治疗冠心病患者血清中 LPO 明显降低及 SOD 明显增高，可能是治 疗冠心病的 机制之一[21] 。冠心病患者机体存在氧化与抗氧化平衡失调，脂质过氧化反应增 强，抗氧化酶系功能不足，经丹参治疗后这一状况明显改变，进一步支持丹参的预防和治疗 冠心病与抗氧化作用有密切关系[22]。
, 百拇医药
已有研究结果表明复方丹参能提高胰腺组织对缺氧的耐受性，减少氧自由基的产生，对实验 性糖尿病胰岛β细胞有保护作用。应用复方丹参注射液治疗Ⅰ型糖尿病患者20例，结果患 者的 SOD 明显升高，MDA 明显下降。提示丹参能有效地对抗脂质过氧化损伤，因而对糖尿 病并发症的防治有重要的意义[23]。
慢性肺心病患者血浆 LPO 和 SOD 明显高于对照组，GSH-Px、H2O2酶明显低于健康人 对照组。经丹参治疗后 GSH-Px 和H2O2酶增加，LPO 降低。说明丹参清除氧自由基， 使失衡的抗氧化物酶恢复到正常[24]。也有报道[25]丹参应用于体外循环 ，对肺内的产生与其抑制白细胞肺内聚集有关。因此丹参应用于体外循环具有重 要的临床意义。
急、慢性肝炎，重症肝炎及肝硬化患者中的肝组织和血清 LPO 均高于正常人，应用丹参注 射液后，慢性肝炎、肝硬化患者血清 LPO 明显下降，症状和细胞损伤减轻，总有效率达89 .5%，提示丹参可有效地控制脂质过氧化，减轻肝细胞损伤[26～28]。
, 百拇医药
3 讨论
3.1 体内氧化应激和抗氧化机制的平衡失调可致急、慢性疾病，这一氧化应激 病因学说已逐渐被学者们所接受。如动脉粥样硬化的发生，由血中LDL被氧化修饰成氧化 LD L，移至血管内皮下被巨噬细胞大量摄取而转变为泡沫细胞，积聚在内膜下形成脂肪条纹。 泡沫细胞释放细胞刺激因子而增殖平滑肌细胞，逐渐形成动脉粥样硬化[29]。心 、脑血管疾病，巴金森氏疾病，老年性痴呆症，糖尿病性微血管疾病等与氧化应激密切相 关，因此，扩大丹参应用于氧化应激所致的疾病，如对糖尿病并发症视网膜病变等症有 潜在治疗价值，今后开发抗氧化剂亦是中药研究的发展方向。
3.2 从丹参的粗制剂进行药理研究至临床应用，疗效肯定，作用机制也初步肯 定。再从有效水溶性部位分离出有效单体进行作用机制研究，两者的作用机制是相吻合的， 可以认为是中药研究的成功典例之一。
, 百拇医药 3.3 今后对丹参的研究应提高药效，提取过程以丹酚酸为监测指标，浓集酚性酸化 合 物，将会提高有效成分的含量。制药厂与植物化学工作者密切配合，改变现有工艺，可以取 得新的高效制剂为临床应用。
致谢：本文承蒙中国科学院上海药物研究所陈维洲研究员热忱指导和帮助，特此致谢。
参 考 文 献
1 陈维洲.药学学报，1984，19(11)：876
2 徐任生主编.丹参——生物学及其应用.北京：科学出版社，1990：158
3 杨卫东，等.中国药理学通报，1990，6(2)：118
3 杨卫东，等.中国药理学通报，1990，6(2)：118
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4 张 力，等.哈尔滨医科大学学报，1992，26(4)：255
5 常英姿，等.中国病理生理杂志，1991，7(5)：449
6 苏晓华，等.中国病理生理杂志，1992，8(2)：122
7 危一松，等.赣南医学院学报，1992，12(1)：20
8 刘耕陶，等.中国药理学与毒理学杂志，1992，6(1)：77
9 黄诒森，等.药学学报，1992，27(2)：96
10 杨卫东，等.中华心血管杂志，1989，17(3)：178
11 唐立辉，等.中国病理生理杂志，1989，5(2)：65
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12 张 力，等.中国病理生理杂志，1990，6(6)：426
13 杜冠华，等.药学学报，1995，30(10)：731
14 鲍光宏，等.中国医学科学院学报，1993，15：320
15 杜冠华，等.药学学报，1995，30(3)：184
16 杜冠华，等.药学学报，1995，30(3)：561
17 孟振行，等.心肺血管病杂志，1995，14(2)：101
18 周小明，等.中国中西医结合杂志，1996，16(8)：480
19 孙汤铭，等.中草药，1991，22(1)：20
, 百拇医药
20 王 南，等.南京医科大学学报，1994，14(4)：529
21 章志强，等.中国中西医结合杂志，1996，16(5)：287
22 魏晓东，等.中国中西医结合杂志，1997，17(6)：336
23 姜兆顺，等.中国中西医结合杂志，1997，17(1)：32
24 张葡萄，等.中国中西医结合杂志，1994，14(8)：474
25 黄忠耀，等.中国中西医结合杂志，1996，16(8)：451
26 Maxwell S R J.Exp Opin Invest Drugs，1997，6(3)：211
27 叶红军，等.中华消化杂志，1991，11(2)：87
28 赵和平，等.中国中西医结合杂志，1995，15(10)：624
29 Berliner J A.et al. Free Radic Biol Med，1996，20 (5)：707
(1998-10-20收稿), http://www.100md.com
单位：马兰英 浙江绍兴县卫生防疫站(312000)；陈伟 浙江绍兴第二医院
关键词：丹参；丹酚酸类；抗氧化作用；氧化应激
990532 摘 要 丹参及其有效单体对动物与人的心、脑、肝、肺 等组织的保护作用与抗氧化应激密切相关，并探讨扩大中药抗氧化剂丹参的临床应用。
70年代初，活血化瘀中药丹参(复方丹参和丹参注射液)已用于临床 治疗心、脑血管疾病。由于疗效确切、价廉、安全，至今仍为临床医生所用，且扩大其适应 症范围。它的药理和临床应用已有综述[1]和专著[2]。近年来，随着生物 科学的发展，氧自由基产生的氧化应激学说已用于一些疾病的病因学，尤其是心脑血管疾病 。笔者重点介绍丹参的抗氧化作用，对应用前景有所启示。
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1 实验研究
1.1 体外试验：丹参注射液对 Fe2+-H2O2 系统产生的羟自由基(.OH)的清除率为65%，对黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统产生的清除率为100% [3]。丹参的水溶性单体之一丹参素，清除的作用优于 SOD[4]，还 可防止 FeSO4/Vit C 产生·OH 而致大鼠心肌线粒体 H+-ATP 酶的水解活性下降[5]和线粒体的氧化磷酸化功能损伤00000[6]。丹参提取物可显著抑制 Fe2+ -半胱氨酸引起大鼠心、脑、肝等组织中线粒体的脂质过氧化，也可抑制由 Fe2+ -Vit C 和 Triton X-100 引起大鼠心、脑、肝、肾的线粒体肿胀，提示其保护作用与抗 氧化有关 [7]。丹酚酸 A、B，丹参素，迷迭香宁酸等对生物膜过氧化损伤均有明显的保护作用， 尤以丹酚酸 A 的抗氧化活性为最强[8]，在 Vit C-NADPH 和 Fe2+-半胱 氨 酸诱发脑、肝、肾微粒体脂质过氧化反应生成 MDA 的试验中，同等浓度下，丹酚酸 A 的抗 脂质过氧化均较丹酚酸 B、丹罗酚酸强，比 Vit E 强百倍至千倍[9]。在离体 兔心 灌流液中加入 SOD 或丹参注射液，可有效地清除心肌缺血再灌注产生的，两者效 果相近；若只加入过氧化氢酶，不能完全消除心肌再灌注产生的。以上结果表明 ：丹参具有清除氧自由基，防止脂质过氧化，保护心肌再灌注损伤的作用[10]。
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1.2 体内实验：大鼠预先给丹参素再进行缺血/再灌注，心肌 SOD 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-Px)的活性明 显升高，且其抗氧化作用的强度胜过已知的抗氧化剂亚硒酸钠[11]。采用 ESR 自 旋标记法及测定脂质过氧化物的含量，发现丹参素对外源性有清除作用，减轻自 由基对线粒体膜流动的影响，起到保护线粒体的功能[12]。
在缺血/再灌注过程中加入丹酚酸 A，细胞内漏出乳酸脱氢酶和 MDA 的量减少，心律失常发 生率降低，细胞结构损伤也明显减轻[13]。电生理实验证明丹酚酸 A 促进 K+ 通道开放，可导致细胞膜超极化，降低心肌细胞的兴奋性，减少心律失常的发生，提示丹酚酸A的抗缺血/再灌注引起心律失常与清除氧自由基的作用有关[14]。
丹酚酸A还可改善脑缺血/再灌注引起的小鼠学习记忆功能障碍，小鼠脑组 织内脂质过氧化反应和羟自由基的生成明显减少，其作用强度较甘露醇强1000倍。提 示 丹酚酸A改善脑功能与清除自由基密切相关[15]。大鼠半乳糖性白内障模型证明 ，局部应用丹酚酸 A 对白内障形成有一定抑制作用，可延缓发生，H2O2 和 MDA 含量 减 少，蛋白巯基和总巯基量增加，对醛糖还原酶也有一定抑制，表明丹酚酸 A 通过抗氧化而 起到抑制白内障的形成[16]。
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丹参通过保护 SOD 活性和清除氧自由基使内皮细胞不受脂质过氧化损伤，推测抗氧化作 用可能是丹参防止 AS 发生的主要机制[17]。丹参也可抑制大鼠颈动脉去除内皮后 内膜增厚和抑制培养的动脉平滑肌细胞增殖，提示丹参有望成为预防血管再狭窄的有效药物 [18]。
实验证明丹参可抑制ox-LDL 的形成及减少氧化脂蛋白中的 MDA 和ox-LDL 对细胞 的损伤[19]。在牛主动脉平滑肌细胞模型上证实丹参素同样具有抑制氧化修饰 LDL 并减少 LDL 中 MDA 含量，与Vit E 的作用相近，进一步提供丹参防治 AS 的实验依据 [20]。
2 临床研究
近年应用丹参治疗冠心病患者血清中 LPO 明显降低及 SOD 明显增高，可能是治 疗冠心病的 机制之一[21] 。冠心病患者机体存在氧化与抗氧化平衡失调，脂质过氧化反应增 强，抗氧化酶系功能不足，经丹参治疗后这一状况明显改变，进一步支持丹参的预防和治疗 冠心病与抗氧化作用有密切关系[22]。
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已有研究结果表明复方丹参能提高胰腺组织对缺氧的耐受性，减少氧自由基的产生，对实验 性糖尿病胰岛β细胞有保护作用。应用复方丹参注射液治疗Ⅰ型糖尿病患者20例，结果患 者的 SOD 明显升高，MDA 明显下降。提示丹参能有效地对抗脂质过氧化损伤，因而对糖尿 病并发症的防治有重要的意义[23]。
慢性肺心病患者血浆 LPO 和 SOD 明显高于对照组，GSH-Px、H2O2酶明显低于健康人 对照组。经丹参治疗后 GSH-Px 和H2O2酶增加，LPO 降低。说明丹参清除氧自由基， 使失衡的抗氧化物酶恢复到正常[24]。也有报道[25]丹参应用于体外循环 ，对肺内的产生与其抑制白细胞肺内聚集有关。因此丹参应用于体外循环具有重 要的临床意义。
急、慢性肝炎，重症肝炎及肝硬化患者中的肝组织和血清 LPO 均高于正常人，应用丹参注 射液后，慢性肝炎、肝硬化患者血清 LPO 明显下降，症状和细胞损伤减轻，总有效率达89 .5%，提示丹参可有效地控制脂质过氧化，减轻肝细胞损伤[26～28]。
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3 讨论
3.1 体内氧化应激和抗氧化机制的平衡失调可致急、慢性疾病，这一氧化应激 病因学说已逐渐被学者们所接受。如动脉粥样硬化的发生，由血中LDL被氧化修饰成氧化 LD L，移至血管内皮下被巨噬细胞大量摄取而转变为泡沫细胞，积聚在内膜下形成脂肪条纹。 泡沫细胞释放细胞刺激因子而增殖平滑肌细胞，逐渐形成动脉粥样硬化[29]。心 、脑血管疾病，巴金森氏疾病，老年性痴呆症，糖尿病性微血管疾病等与氧化应激密切相 关，因此，扩大丹参应用于氧化应激所致的疾病，如对糖尿病并发症视网膜病变等症有 潜在治疗价值，今后开发抗氧化剂亦是中药研究的发展方向。
3.2 从丹参的粗制剂进行药理研究至临床应用，疗效肯定，作用机制也初步肯 定。再从有效水溶性部位分离出有效单体进行作用机制研究，两者的作用机制是相吻合的， 可以认为是中药研究的成功典例之一。
, 百拇医药 3.3 今后对丹参的研究应提高药效，提取过程以丹酚酸为监测指标，浓集酚性酸化 合 物，将会提高有效成分的含量。制药厂与植物化学工作者密切配合，改变现有工艺，可以取 得新的高效制剂为临床应用。
致谢：本文承蒙中国科学院上海药物研究所陈维洲研究员热忱指导和帮助，特此致谢。
参 考 文 献
1 陈维洲.药学学报，1984，19(11)：876
2 徐任生主编.丹参——生物学及其应用.北京：科学出版社，1990：158
3 杨卫东，等.中国药理学通报，1990，6(2)：118
3 杨卫东，等.中国药理学通报，1990，6(2)：118
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4 张 力，等.哈尔滨医科大学学报，1992，26(4)：255
5 常英姿，等.中国病理生理杂志，1991，7(5)：449
6 苏晓华，等.中国病理生理杂志，1992，8(2)：122
7 危一松，等.赣南医学院学报，1992，12(1)：20
8 刘耕陶，等.中国药理学与毒理学杂志，1992，6(1)：77
9 黄诒森，等.药学学报，1992，27(2)：96
10 杨卫东，等.中华心血管杂志，1989，17(3)：178
11 唐立辉，等.中国病理生理杂志，1989，5(2)：65
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12 张 力，等.中国病理生理杂志，1990，6(6)：426
13 杜冠华，等.药学学报，1995，30(10)：731
14 鲍光宏，等.中国医学科学院学报，1993，15：320
15 杜冠华，等.药学学报，1995，30(3)：184
16 杜冠华，等.药学学报，1995，30(3)：561
17 孟振行，等.心肺血管病杂志，1995，14(2)：101
18 周小明，等.中国中西医结合杂志，1996，16(8)：480
19 孙汤铭，等.中草药，1991，22(1)：20
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20 王 南，等.南京医科大学学报，1994，14(4)：529
21 章志强，等.中国中西医结合杂志，1996，16(5)：287
22 魏晓东，等.中国中西医结合杂志，1997，17(6)：336
23 姜兆顺，等.中国中西医结合杂志，1997，17(1)：32
24 张葡萄，等.中国中西医结合杂志，1994，14(8)：474
25 黄忠耀，等.中国中西医结合杂志，1996，16(8)：451
26 Maxwell S R J.Exp Opin Invest Drugs，1997，6(3)：211
27 叶红军，等.中华消化杂志，1991，11(2)：87
28 赵和平，等.中国中西医结合杂志，1995，15(10)：624
29 Berliner J A.et al. Free Radic Biol Med，1996，20 (5)：707
(1998-10-20收稿), http://www.100md.com