伊索拉定的药理和临床研究
作者：全哲山 朴虎日 尹秀梅
单位：吉林延吉 133000 延边大学医学院
关键词：伊索拉定；药理作用；临床应用
医药导报990547 伊索拉定(irsogladine，商品名：Gaslon)是胃粘膜保护剂，由日本新药株式会社中央研究所研制，1989年在日本上市。由于该药对胃炎、胃溃疡具有较好的疗效，服用方便，副作用少。因此，在国外日益受到重视。本文对其药理作用、临床应用及不良反应等作一综述。
1 药理作用
1.1 药效学 ①抗溃疡作用 该药对水浸应激性溃疡(大鼠)、乙醇溃疡(大鼠)、阿司匹林溃疡(大鼠)、急性实验溃疡及醋酸胃溃疡(大鼠)、电溃疡(狗)、以及慢性实验溃疡，在1～10mg/kg低剂量时仍显示有抗溃疡作用[1，2]。②抗胃炎作用 对应力胃粘膜损伤性胃炎，0.1～1mg/kg剂量下，具有愈合作用(大鼠)。对乙醇引起的胃炎，在0.1～1mg/kg剂量下，具有治疗作用。对牛磺胆酸(TCA)诱发的萎缩性胃炎，在1～10mg/kg剂量下，具有治疗作用[3]。③增加胃粘膜血流作用 能增加醋酸引起的狗胃溃疡粘膜血流量的降低。还能改善狗去甲肾上腺素及吲哚美辛等引起的胃粘膜血流量的降低[4]。
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1.2 药代动力学 健康成人口服伊索拉定4mg后从消化道吸收，给药3.5小时达峰值(Cmax×154ng/ml)。血中消除半衰期约150小时。连续给药试验未见蓄积性异常。尿中代谢物以伊索拉定的间羟基化合物为主，其他尚有对羟基化合物及N-氧化合物。这些代谢物的药理作用、毒性与原药相比未见显著减弱。健康成人口服伊索拉定4mg,80小时后，约给药量的7%从尿中排泄，其中原药约占20%，大鼠经口服给予14C-伊索拉定，2小时后组织内放射浓度达峰值，以肝、肾及胃中浓度为高。96小时内平均尿中排泄39%，粪中63%[5]。
2 临床应用
2.1 胃炎 胃炎是临床上多发病，到目前无疗效较好的药物。胃粘膜保护剂的发现和应用，为胃炎的治疗提供了新的治疗方法。多数胃炎患者胃酸过低或正常，用抗酸药或H2受体拮抗剂难以得到较好的治疗效果，而伊索拉定在正常剂量下，对胃酸分泌无影响，所以更适合于胃炎的治疗。
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2.1.1 慢性胃炎 用伊索拉定治疗慢性胃炎152例，qd,4mg/次，共服8周。治疗结果，胃镜检查中等以上改善率84.1%，自觉症状中等以上改善率81.0%[6]。
2.1.2 急慢性胃炎急性发作 用伊索拉定治疗急性胃炎的急性发作47例，qd,4mg/次。结果，服药4周后胃镜检查中等以上改善率83.3%，自觉症状中等以上改善率91.7%，疗效与慢性胃炎相近，不同的是慢性胃炎需要8周治疗，而急性胃炎可在短时间内达到治疗目的，服药2周时，胃镜检查中等以上改善率就达81%[7]。急性胃炎的发生在多数情况下有其发生的原因，如暴食、过度饮酒、服用非甾体抗炎药等。所以，对这些疾病的治疗首先应消除病因，同时服用适当的药物来治疗，达到短期内治愈的目的。胃炎特别是急性胃炎，胃粘膜会发生糜烂、充血、出血、水肿等。所以，这时用对胃粘膜防御作用的药物治疗，可得到治愈的目的。
2.2 胃溃疡的治疗
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2.2.1 单用伊索拉定 用伊索拉定治疗胃溃疡257例，qd,4mg/次，共服8周。结果，胃镜检查，治愈率63%，溃疡轻度以上缩小率93%，自觉症状轻度以上改善率88%[8]。
2.2.2 与H2受体拮抗剂联合用药 为了观察伊索拉定与H2受体拮抗剂联合治疗胃溃疡的效果，大谷丽二[9]用伊索拉定与雷尼替丁治疗胃溃疡30例，服用方法是伊索拉定，4mg/次，qd，雷尼替丁150mg/次，bid，治疗8周后胃镜检查。结果，治愈率93.3%，自觉症状中等以上改善率为96.7%，疗效明显优于单用伊索拉定的效果。
胃溃疡是由于胃液的消化作用而引起的粘膜损伤，其基本原因是胃液分泌过多，相对的超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力。H2受体拮抗剂与H2受体竞争性结合作用于泌酸过程的第一步，抑制组胺对胃酸分泌的刺激作用，使胃酸分泌减少。胃粘膜保护剂与H2受体拮抗剂联合作用，既使胃粘膜防御机能增强，又保持了易于粘膜愈合的低酸环境，因此，治疗效果明显高于单剂量组。
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3 安全性及不良反应
动物急性、亚急性毒性实验均表明伊索拉定的毒性很小。LD50mg/kg口服，小鼠为6035(雄)、3216(雌)；大鼠为3898(雄)、2197(雌)；兔为1189(雄)、1000(雌)[10]。不良反应主要有：肝功能异常、便秘、腹泻、皮疹、胸部压迫感等。但这些不良反应的发生率很低，总发生率仅为2.2%，且程度轻微，一般不妨碍治疗。在583例中，肝功能异常7例，便秘2例，腹泻、皮疹、胸部压迫感各1例，这些症状停药后自然消失[8]。
由此可见，伊索拉定对急慢性胃炎、胃溃疡有较好疗效，且不良反应小，比较安全，血中半衰期长，每天只服1次，是唯一的日服1次的胃粘膜保护药，有推广应用价值。与H2受体拮抗剂联合应用，可以显著提高胃溃疡的治疗效果。如果伊索拉定与枸橼酸铋钾或抗菌药等对幽门螺旋杆菌有抑制杀灭作用的药物联合使用治疗胃炎、胃溃疡，可能获得更好的治疗效果。
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参考文献
1 部 .抗溃疡药MN-1695のテツトの胃液分泌ずよぞ实验溃疡に する效果. 应用药理，1982，24∶683
2 Ueda F,Aratani S,Mimura K,et al.Effect of Mn-1695 on Gastric Mucosa l Ulcers and Gastric Secretion in Experimental Animals.Arzneim-Forsh,1984,34(1) ∶474
3 上田房雄，三村清隆，田岛小雪，他.Irsogladine Maleate の实验的胃炎 する作用.药理と治疗，1990，18(5)∶2009
4 Ueda F,Aratani S,Mimura K,et al.Effect of MN-1695 on Gastric Mucosa l Blood How in Dogs.Arzneim-Forsh,1984,34(1)∶485
, 百拇医药
5 Narashima M,Uematsa T,Takiguchi Y,et al.Phase I Study of MN-1695 on Gastric Mucosal Damage a New Anti-ulcer Agent.Arzneim-Forsh,1984,34(1)∶492
6 三好秋马，浅木茂，松尾裕，他.胃炎にするMN-1695の临床评价.二重盲检 法にする至适用量检讨试验.临床医药，1993，9(2)∶333
7 玉正，福田新一朗，丸山恭平，他.胃炎にするMN-1695の临床评价.新药与临床，1992，41(11)∶2477
8 三好秋马，后藤由夫，冈部治弥，他.新抗溃疡药MN-1695の胃溃疡にする 临床评价.消化器科，1986，5(1)∶100
9 大谷丽二.胃溃疡 するIrsogladine Maleate とH2受客体拮抗剂并用疗法の有用性に关する检讨.诊疗と新药，1993，30(5)∶1035
10 上田房雄，原克己，三村清隆，他.2，4-Diamino-6-(2,5-dichlorophen yl-S-triazine-maleate(MN-1695)とピの代谢产物ずよで分解生成物の急性毒性.应用药理，1986，32(5)∶861
(1998-11-10 收稿), 百拇医药
单位：吉林延吉 133000 延边大学医学院
关键词：伊索拉定；药理作用；临床应用
医药导报990547 伊索拉定(irsogladine，商品名：Gaslon)是胃粘膜保护剂，由日本新药株式会社中央研究所研制，1989年在日本上市。由于该药对胃炎、胃溃疡具有较好的疗效，服用方便，副作用少。因此，在国外日益受到重视。本文对其药理作用、临床应用及不良反应等作一综述。
1 药理作用
1.1 药效学 ①抗溃疡作用 该药对水浸应激性溃疡(大鼠)、乙醇溃疡(大鼠)、阿司匹林溃疡(大鼠)、急性实验溃疡及醋酸胃溃疡(大鼠)、电溃疡(狗)、以及慢性实验溃疡，在1～10mg/kg低剂量时仍显示有抗溃疡作用[1，2]。②抗胃炎作用 对应力胃粘膜损伤性胃炎，0.1～1mg/kg剂量下，具有愈合作用(大鼠)。对乙醇引起的胃炎，在0.1～1mg/kg剂量下，具有治疗作用。对牛磺胆酸(TCA)诱发的萎缩性胃炎，在1～10mg/kg剂量下，具有治疗作用[3]。③增加胃粘膜血流作用 能增加醋酸引起的狗胃溃疡粘膜血流量的降低。还能改善狗去甲肾上腺素及吲哚美辛等引起的胃粘膜血流量的降低[4]。
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1.2 药代动力学 健康成人口服伊索拉定4mg后从消化道吸收，给药3.5小时达峰值(Cmax×154ng/ml)。血中消除半衰期约150小时。连续给药试验未见蓄积性异常。尿中代谢物以伊索拉定的间羟基化合物为主，其他尚有对羟基化合物及N-氧化合物。这些代谢物的药理作用、毒性与原药相比未见显著减弱。健康成人口服伊索拉定4mg,80小时后，约给药量的7%从尿中排泄，其中原药约占20%，大鼠经口服给予14C-伊索拉定，2小时后组织内放射浓度达峰值，以肝、肾及胃中浓度为高。96小时内平均尿中排泄39%，粪中63%[5]。
2 临床应用
2.1 胃炎 胃炎是临床上多发病，到目前无疗效较好的药物。胃粘膜保护剂的发现和应用，为胃炎的治疗提供了新的治疗方法。多数胃炎患者胃酸过低或正常，用抗酸药或H2受体拮抗剂难以得到较好的治疗效果，而伊索拉定在正常剂量下，对胃酸分泌无影响，所以更适合于胃炎的治疗。
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2.1.1 慢性胃炎 用伊索拉定治疗慢性胃炎152例，qd,4mg/次，共服8周。治疗结果，胃镜检查中等以上改善率84.1%，自觉症状中等以上改善率81.0%[6]。
2.1.2 急慢性胃炎急性发作 用伊索拉定治疗急性胃炎的急性发作47例，qd,4mg/次。结果，服药4周后胃镜检查中等以上改善率83.3%，自觉症状中等以上改善率91.7%，疗效与慢性胃炎相近，不同的是慢性胃炎需要8周治疗，而急性胃炎可在短时间内达到治疗目的，服药2周时，胃镜检查中等以上改善率就达81%[7]。急性胃炎的发生在多数情况下有其发生的原因，如暴食、过度饮酒、服用非甾体抗炎药等。所以，对这些疾病的治疗首先应消除病因，同时服用适当的药物来治疗，达到短期内治愈的目的。胃炎特别是急性胃炎，胃粘膜会发生糜烂、充血、出血、水肿等。所以，这时用对胃粘膜防御作用的药物治疗，可得到治愈的目的。
2.2 胃溃疡的治疗
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2.2.1 单用伊索拉定 用伊索拉定治疗胃溃疡257例，qd,4mg/次，共服8周。结果，胃镜检查，治愈率63%，溃疡轻度以上缩小率93%，自觉症状轻度以上改善率88%[8]。
2.2.2 与H2受体拮抗剂联合用药 为了观察伊索拉定与H2受体拮抗剂联合治疗胃溃疡的效果，大谷丽二[9]用伊索拉定与雷尼替丁治疗胃溃疡30例，服用方法是伊索拉定，4mg/次，qd，雷尼替丁150mg/次，bid，治疗8周后胃镜检查。结果，治愈率93.3%，自觉症状中等以上改善率为96.7%，疗效明显优于单用伊索拉定的效果。
胃溃疡是由于胃液的消化作用而引起的粘膜损伤，其基本原因是胃液分泌过多，相对的超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力。H2受体拮抗剂与H2受体竞争性结合作用于泌酸过程的第一步，抑制组胺对胃酸分泌的刺激作用，使胃酸分泌减少。胃粘膜保护剂与H2受体拮抗剂联合作用，既使胃粘膜防御机能增强，又保持了易于粘膜愈合的低酸环境，因此，治疗效果明显高于单剂量组。
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3 安全性及不良反应
动物急性、亚急性毒性实验均表明伊索拉定的毒性很小。LD50mg/kg口服，小鼠为6035(雄)、3216(雌)；大鼠为3898(雄)、2197(雌)；兔为1189(雄)、1000(雌)[10]。不良反应主要有：肝功能异常、便秘、腹泻、皮疹、胸部压迫感等。但这些不良反应的发生率很低，总发生率仅为2.2%，且程度轻微，一般不妨碍治疗。在583例中，肝功能异常7例，便秘2例，腹泻、皮疹、胸部压迫感各1例，这些症状停药后自然消失[8]。
由此可见，伊索拉定对急慢性胃炎、胃溃疡有较好疗效，且不良反应小，比较安全，血中半衰期长，每天只服1次，是唯一的日服1次的胃粘膜保护药，有推广应用价值。与H2受体拮抗剂联合应用，可以显著提高胃溃疡的治疗效果。如果伊索拉定与枸橼酸铋钾或抗菌药等对幽门螺旋杆菌有抑制杀灭作用的药物联合使用治疗胃炎、胃溃疡，可能获得更好的治疗效果。
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参考文献
1 部 .抗溃疡药MN-1695のテツトの胃液分泌ずよぞ实验溃疡に する效果. 应用药理，1982，24∶683
2 Ueda F,Aratani S,Mimura K,et al.Effect of Mn-1695 on Gastric Mucosa l Ulcers and Gastric Secretion in Experimental Animals.Arzneim-Forsh,1984,34(1) ∶474
3 上田房雄，三村清隆，田岛小雪，他.Irsogladine Maleate の实验的胃炎 する作用.药理と治疗，1990，18(5)∶2009
4 Ueda F,Aratani S,Mimura K,et al.Effect of MN-1695 on Gastric Mucosa l Blood How in Dogs.Arzneim-Forsh,1984,34(1)∶485
, 百拇医药
5 Narashima M,Uematsa T,Takiguchi Y,et al.Phase I Study of MN-1695 on Gastric Mucosal Damage a New Anti-ulcer Agent.Arzneim-Forsh,1984,34(1)∶492
6 三好秋马，浅木茂，松尾裕，他.胃炎にするMN-1695の临床评价.二重盲检 法にする至适用量检讨试验.临床医药，1993，9(2)∶333
7 玉正，福田新一朗，丸山恭平，他.胃炎にするMN-1695の临床评价.新药与临床，1992，41(11)∶2477
8 三好秋马，后藤由夫，冈部治弥，他.新抗溃疡药MN-1695の胃溃疡にする 临床评价.消化器科，1986，5(1)∶100
9 大谷丽二.胃溃疡 するIrsogladine Maleate とH2受客体拮抗剂并用疗法の有用性に关する检讨.诊疗と新药，1993，30(5)∶1035
10 上田房雄，原克己，三村清隆，他.2，4-Diamino-6-(2,5-dichlorophen yl-S-triazine-maleate(MN-1695)とピの代谢产物ずよで分解生成物の急性毒性.应用药理，1986，32(5)∶861
(1998-11-10 收稿), 百拇医药