青光眼发病机制与抗青光眼药物的进展
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[选定] 眼科
青光眼发病机制与抗青光眼药物的进展
中国医学科学院 北京协和医院眼科
邹燕红 综述 胡铮 审校
摘要：本文对青光眼发病机制的机械学说与血流学说进行了描述和分析，并就抗青光眼药物的发展，特别是药物的降眼压作用、对眼部血流的影响、应用的副作用及对视功能的保护作用对近年来的文献作了综述。
传统认为，青光眼是由于眼压升高而引起视乳头损害及视野缺损的眼病，1978年全国青光眼协作组会议，将青光眼分为四大类：即原发性青光眼、继发性青光眼、混合性青光眼和先天性青光眼。1985年胡铮等[1]对北京顺义县的调查显示：青光眼患病率为0.60%,40岁以上人群中原发性青光眼的患病率为1.40%，而原发性青光眼的中盲和低视力的发生率分别为9.26%和16.67%。Quigley(1996)[2]总结了全世界各地区青光眼发病的流行病调查资料，推测到2000年，因青光眼而双目失明者在全世界将达到670万。青光眼将成为继白内障后第二位致盲性眼病。因此青光眼问题将成为眼科学者面临的重要挑战。
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目前人们对青光眼还存在很多未知的问题。其中原发性开角型青光眼(POAG)的诊断标准，判断病情进展的标准，其发生、发展的危险因素及机制，新的治疗方法等是研究的热门课题[3]。青光眼治疗的最终目标在于阻止视神经损害，保护视功能。现在YAG激光的应用使急性闭角型青光眼的病情可得到控制，甚至达到治愈的目的而避免失明的发生。而对原发性开角型青光眼，一般有药物和外科治疗两种方法可降低眼压，以期减缓神经损害的进展[4]。其中药物治疗是临床治疗原发性开角型青光眼的主要措施；且对于原发性闭角型青光眼、继发性青光眼及先天性青光眼，药物在控制眼压，创造手术条件及术后眼压维持等方面亦起到不容忽视的作用[1]。
随着人们对青光眼发病机制的不断研究，抗青光眼药物也有了飞速的发展。本文仅就此对近年来的文献作一综述。
一、青光眼的发病机制
长期以来，关于青光眼发病机制的理论通常可归纳为两大类：机械学说与血流学说。
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机械学说提出，眼压升高使视神经细胞轴浆流阻滞于筛板区，线粒体产生的ATP不能为轴突膜所利用，可使轴突蛋白生成和移动减少，而导致细胞正常代谢受损而死亡。由于非黄斑区纤维进入视神经时靠近周边，眼压升高时承受压力较大而最先受累，因而导致典型的青光眼性视野缺损，即周边与Bjerrum氏区先受损。此学说指出眼压升高、轴浆流阻滞与特定视野缺损间密切相关[5]。这在动物实验中已观察到。同时，流行病学资料显示：95%的人眼压在1～22mmHg，若眼压持续显著增高，则可发生青光眼。在两眼眼压不对称的病人中，眼压愈高的眼视野缺失得愈明显[6]。因此机械学说成为几乎所有青光眼研究和临床治疗的基础。
固然，升高的眼压对于青光眼视神经损害的发生和发展是重要的危险因素，但并不是唯一的因素。流行病学资料提示青光眼是个多因素的疾病：(1)部分人眼压虽高于正常范围却不产生视乳头损害及视野缺损。(2)部分人有视乳头损害和视野缺损，但眼压却在正常范围。(3)部分病人经药物或手术治疗后，眼压虽控制在正常，视野缺损仍继续进展。(4)在日本与西方国家，青光眼性视神经损伤的发生率均随年龄增长，但在日本眼压随年龄增长而下降，而在欧美眼压随年龄增长而升高。(5)白人与黑人平均眼压基本一致，但青光眼损害的发生率黑人较白人高4～5倍。(6)青光眼常伴有全身的血流动力学异常，如糖尿病、高血压、周围血管病、偏头痛等，和内在的视神经血管异常，如视盘出血等[6]。
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因此非眼压因素日益受到人们关注。其中最受人重视的是血流学说：青光眼视神经损害的发病机制至少部分原因是由于视神经和视乳头的血流异常所致[7]。
众所周知，眼内组织的血液供应是由在解剖和生理上相互独立的两个系统供给的：即供应部分视网膜的视网膜血管系统和供应眼睛其它部分的睫状血管系统。视乳头的血供主要来自睫状后短动脉的分支，而其表面视网膜神经纤维层的血供则来自视网膜中央动脉的分支。视乳头的毛细血管有紧密连接，存在α，β肾上腺素能受体和胆碱能受体，但不受自主神经支配[8]。决定局部血流的因素包括灌注压和局部阻力。眼的灌注压等于局部血压与眼压之差。视乳头血供有其自动调节的机制：当血压或灌注压出现轻度和中度变化时，血管阻力可发生相应改变，而使组织血流维持相对恒定。自动调节机制是由多种因素组成的。其中一氧化氮和内皮素很重要，前者使血管扩张，后者使血管收缩。血流调节主要集中在两个区域：球后睫状后动脉及视神经乳头周围小动脉环所分出的微动脉[7，8]。
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近年来，彩色多普勒超声成像、激光多普勒测流仪和测速仪、激光扫描眼底镜等先进仪器已开始用于临床眼血流检测，研究比较青光眼病人与正常人是否存在视乳头血流异常。
Hamard等[9，10]用激光多普勒测速仪对视乳头微循环的测定表明，POAG病人和正常眼压性青光眼(NTG)病人视乳头表层血流下降，与正常人有显著差异。其中POAG病人最大频移下降40%。同时还发现红细胞粘度在POAG病人显著升高。二者均支持POAG病人视乳头微循环受累。
Schwartz[11]应用荧光造影的方法发现高眼压和POAG病人的视盘与视网膜存在两种循环缺损。一种表现为视盘小片区域血管荧光充盈减少，并有荧光渗漏。其缺损的大小及数目随病情进展而增加，且与视野缺失和视网膜神经纤维层缺失显著相关。第二种为视网膜血管，尤其是视网膜静脉的荧光流速下降。
Ravalico等[12]应用Langham眼血流系统测定整个视网膜脉络膜循环，发现NTG病人眼搏动血流(POBF)较对照组下降32.32%。尽管眼搏动血流对视乳头血流的意义还有待探讨，但眼搏动血流的下降对青光眼发病的血流学说仍有重要意义。
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Rankin等[13]运用彩色多普勒技术研究52例慢性单纯性青光眼病人，24例NTG病人及28例正常人的视网膜中央动脉(CRA)和后短睫状动脉(SPCA)的血流情况，比较其收缩期血流峰速(PSV)，舒张末期流速(EDV)及血管阻力指数(RI)。结果显示，与正常人相比，慢性单纯性青光眼病人视网膜中央动脉与后短睫状动脉的舒张末期流速显著下降，血管阻力指数显著增高。而正常眼压性青光眼病人也有类似的发现，且在视网膜中央动脉与正常人有显著差异。
Nicolela等[14]运用彩色多普勒技术对32例单侧视野缺损的青光眼病人及31例正常人进行视网膜中央动脉和后短睫状动脉的血流检查。结果显示，青光眼病人的双眼与正常人相比，收缩期血流峰速和舒张末期流速低，血管阻力指数高。青光眼病人有视野缺损的眼与对侧眼相比，视网膜中央动脉的收缩期血流峰速，舒张末期流速更低。这提示血流异常的出现比视野缺损早，可能参与了青光眼的发病机制。
Michelson等[15]应用多普勒超声研究眼动脉的血流，亦发现青光眼病人较正常人血流速度显著下降。
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众多的研究提示，青光眼病人的视乳头血流存在异常。而临床上与血流相关的危险因素最重要的有两个：低血压与血管痉挛[8]。
血压与青光眼的关系很早就受到人们的关注。在美国Baltimore地区的调查证实，血压与眼压显著相关，且舒张期灌注压(血压—眼压)越低，原发性开角型青光眼的发病率越高。事实上，在舒张期灌注压低下30mmHg情况下，其年龄相关的POAG发病率相当于灌注压超过50mmgHg 人群的6倍[16]。而Barbados地区的研究表明：具有视野缺损的病人血压/眼压比值显著下降[17]。24小时血压监测为我们提供了进一步的信息。大多数人在睡眠时，通常是凌晨2～4点钟时，血压最低，即夜间血压有生理性降低。Graham等[18]研究发现夜间血压下降幅度，在视野进行性缺损病人较视野稳定者显著增加。Meyer等[19]也发现，正常眼压性青光眼病人血压值偏低，其夜间血压下降幅度较正常人明显加大。Hayreh等[20]亦报道了类似的结果。根据血流量=灌注压/阻力，眼压的增高或血压的下降可使灌注压降低，结果是血流量减少。因此低血压是影响血流的重要因素。高血压在初期可能增加血流，但持续高血压可损伤小血管，最终导致血流下降。因此，对所有青光眼病人应观察血压，特别要注意舒张压是否过低[18]。
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血管痉挛是指血管过度的收缩或扩张不足，这是一种可逆的变化。其临床表现多变，包括变异性心绞痛、雷诺氏综合征、偏头痛等。视乳头有自动调节血流的特性。血管痉挛则有可能妨碍这种自动调节能力。临床观察到，血管痉挛病人青光眼发病率较高，而青光眼病人中，尤其正常眼压性青光眼患者血管痉挛的发生率也显著增高。提示血管痉挛可能是青光眼的一个危险因素[8]。
人们同时注意到，低血压与血管痉挛的人大多数并没有发展成为青光眼患者。这主要是因为循环是由多种机制共同调控的。如果其中一个受累，如一氧化氮产生减少或内皮素释放增加，则其它机制可代偿，仍保持正常血供。当这种代偿的状态又受其它因素影响，如血压下降、眼压升高和血管痉挛发作等，则可导致代偿失调而出现血供不足[8]。
因此Flammer[7，8]提出的眼压升高与血流减低相结合的概念(如图1所示)，可能更全面地概括了青光眼的发病机制。
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二、抗青光眼药物
眼压升高是青光眼最重要的危险因素。传统的抗青光眼药物主要依据机械学说，针对降低眼压，以控制视神经进一步损伤。主要从两方面寻找改变房水动力学的措施：(1)减少房水生成；(2)促进房水外流。
(一)房水生成
睫状上皮每分钟产生房水2～3μl，各种成分分别以弥散、超滤过、分泌的形式进入房水，其中分泌部分占房水的75%。大致通过三步模式完成这一过程：(1)血浆自有孔毛细血管进入睫状突基质，主要为超滤过方式，依赖静水压或渗透压梯度；(2)睫状突非色素上皮逆浓度梯度将Na+泵入后房。睫状突非色素上皮细胞紧密连接，形成血-房水屏障。在Na-K-ATP酶的作用下，Na+由细胞主动分泌入后房，是一个耗能过程，且与HCO3-，也许还有C1- 协同转运；(3)由Na+排出形成的跨上皮的渗透压梯度，使血浆物质超滤过或弥散入房水。同时α2、β2受体可调节腺苷酸环化酶的活性，继而影响Na-K-ATP酶的活性，影响房水的生成[21，22]。
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(二)减少房水生成的药物及其可能的作用机制
(1)利用完整的血-房水屏障。应用渗透性利尿剂可暂时提高血渗透压，使组织脱水，阻碍房水生成，用于需紧急降眼压时。(2)减少血流。房水生成是血流依赖性的。应用α2激动剂使血管收缩、血流下降而房水生成减少。(3)作用于信号传导系统。推测α2激动剂、β2阻滞剂可减少房水生成。需要指出的是，广泛应用的β阻滞剂噻吗心安，其阻滞眼内全部β受体所需的浓度为0.001%,但其降压所需浓度为0.25%，二者相差250倍。并且，各种β阻滞剂的β阻滞作用与降压效果并不平行。因此β-受体阻滞剂的作用机制还有待进一步研究[23]。(4)碳酸酐酶抑制剂。它能抑制H2CO3的生成，影响Na+-HCO3-协同转运，继而减少房水生成。⑸Na-K-ATPase抑制剂，理论上可使房水生成减少。但由于全身用药无效，局部点药破坏角膜上皮钠泵功能致角膜水肿，临床未能应用[21]。
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(三)房水流出主要通过两条途径
(1)常规途径：经小梁网，入Schlemm氏管、集合管，进入房水静脉和巩膜上静脉丛，最后汇入全身静脉系统。(2)葡萄膜巩膜途径：即经虹膜根部睫状肌表面进入睫状肌纤维间的结缔组织间隙，再入脉络膜上腔，经巩膜入眼静脉。与房水的产生不同，房水流出是一个被运动输的过程。
房水流出通道在解剖上的有独特的结构。小梁网是一网架样组织，核心由胶原-弹力纤维构成，其外有一层内皮细胞。网架间的空隙自内层(近前房侧)向外层(近巩膜侧)逐渐减少。在靠近Schlemm氏管区称邻管组织，网架结构消失，由5～6层内皮细胞及细胞外富含糖蛋白及糖胺聚糖的基质构成，是阻力最大的部位。而且小梁网间的空隙与睫状肌束间的空隙相延续。故当睫状肌收缩时，一方面导致肌间空隙压缩，减少葡萄膜巩膜途径的房水外流；另一方面小梁网间隙增大可促进房水排出[22，24]。
(四)促进房水外流药物及其可能的作用机制
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(1)胆碱能药物：与睫状肌细胞上的毒蕈碱受体结合，使平滑肌纤维收缩，促使小梁网途径的房水外流增加效应超过它们对葡萄膜巩膜途径的阻滞效应，而降低眼压。(2)肾上腺素能药物：可能通过激活β2受体介导的腺苷酸环化酶-cAMP传递系统，影响小梁网细胞骨架，改变细胞形状，而促进房水外流。(3)前列腺素类药物：PGF2a可能通过缩窄睫状肌纤维，增加肌束间空隙，和酶解肌间结缔组织的作用，增加葡萄膜巩膜途径的房水外流。(4)影响细胞骨架的药物：可作用于细胞连结和收缩蛋白，破坏细胞间连续性，而利于房水外流[24]。
三、临床常用的控制青光眼药物有四类：
(1)缩瞳药，以毛果芸香碱为代表。(2)拟交感神经药，如肾上腺素。(3)β-受体阻滞剂，以噻吗心安为代表。(4)口服碳酸酐酶抑制剂，以乙酰唑胺为代表。它们均能显著地降低眼压，但在临床应用中也出现许多局部或全身的副作用(见附表)。
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青光眼发病机制研究的进展，使人们意识到，现代青光眼治疗不能仅仅重视眼压降低的效果，更要注意视功能的保护和耐受性。人们试图寻找这样的药物：1)能显著降低眼压；2)副作用少；3)能改善眼部尤其是视乳头血流；4)能预防视野缺损的进展，从而使病人不需手术治疗而病情得以控制[8，25]。现就以下药物的进展作简短介绍。
(一)β-受体阻滞剂
β-受体阻滞剂是临床应用最广泛的降眼压药，包括非选择性β-受体阻滞剂，Timolol(噻吗心安)、Levobunlol(贝他根，Betagan)、Metiprolol、Carteolol(美特朗)，和选择性β1阻滞剂Betaxolol(贝特舒)。
β-受体阻滞剂降眼压效果明确。临床试验表明，在POAG和高眼压病人中，非选择性β-受体阻滞剂降压幅度在20%～30%，而β1选择性阻滞剂的降压幅度则略低[26]。
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其眼部副作用以刺激感、烧灼感最多见。其它副作用还有睑结膜炎、浅层点状角膜炎、视力模糊等。
非选择性β-受体阻滞剂可引起全身副作用。主要累及心血管和呼吸系统，如心动过缓、心力衰竭、心律不齐，晕厥及支气管痉挛等，严重者可导致猝死[26]。
Netland等[27]对0.5%Timolol与1%Carteolol对高眼压、POAG病人的心率与血压的影响进行了观察。结果显示：用药4周后，病人自中午至晚8点的心率在两组均下降了4～6次/分钟。而他们自午夜至凌晨4点的心率，Carteolol治疗组较基线升高，Timolol组则降低，且这段时间内心率<60次的病人，在Timolol组占18.4%，是Carteolol组4.5%的4倍。即Timolol较Carteolol更多引起晚间心率减慢。
Singh等[26]报道的一项人群调查显示，与对照组相比，使用β-受体阻滞剂滴眼液者心血管系统的副作用并没有增加。而支气管痉挛与呼吸道阻塞性肺疾患的恶化，在非选择性β-受体阻滞剂中，确实较Betaxolol普遍。另外，神经系统的不适如焦虑、抑郁等可能更常见。
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故Singh等[26]提出选择β-受体阻滞剂治疗的原则如下：首先，如病人有严重的呼吸系统疾患，β-受体阻滞剂应尽量避免使用。有轻中度呼吸系统疾病的患者可先试用Betaxolol。若降压效果不理想。再谨慎尝试非选择性β-受体阻滞剂。同样，对于有心血管病史的病人,Betaxolol或Carteolol为首选。后者因有内在拟交感活性而能部分地保护心血管系统不受影响。
β-受体阻滞剂对视乳头及眼整体血流的影响，是降眼压药物对血流影响中研究最多的。但各家报道结果不尽相同。
Chiou等[28]将兔眼压升高到40mmHg，使眼部血流减少到正常1/3。然后用彩色微球技术观察滴药前后眼血流的改变。结果显示：将25μ1的0.5%Timolol滴兔眼后，虹膜、睫状体及脉络膜血流在滴药30分钟时显著下降，60分钟时恢复至未滴药前水平。90分钟后血流显著增加，呈现双相效应。而视网膜血流于30分钟呈下降趋势，在90分钟后增加。Hong[29]与Chiou[28]亦发现将兔眼压升高至40mmHg后，许多药物可增加眼搏动血流，幅度分别为：Timolol 为28%～42%、 Levobunolol 为37%～55%、Betaxolo为35%。
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Pillunat 等[30]用OODG法(ocula-oscillodynamography,眼振荡动力描记法)测定眼灌注压观察50例健康人在滴药前后有无改变。结果显示：0.5%Timolol, 0.5%Betaxolol可使眼压显著下降，而视网膜或睫状血管灌注压、心率及血压无改变。2%Carteolol在降眼压同时使眼灌注压轻度下降。
Carenini等[31]应用Langham眼血流仪测定治疗前及β-受阻滞剂治疗一年后的眼搏动血流(POBF)。25例青光眼病人无论使用0.5%Betaxolol还是0.5%Timolol眼压均较基础值显著下降，且两组间无显著差异。但Timolol组POBF显著下降，而Betaxolol组POBF保持稳定。Langham[32]在2个月的短期治疗观察中也发现了这种差异。Morsman 等[33]的研究发现，应用Levobunolol2小时后POBF增加11%，一周后增加22%；应用Betaxolol则在1周后POBF下降25%；使用Timolol组用药前后无显著改变。Bosem 等[34]对Levobunolol的短期观察得到类似结果，滴药后眼压显著下降，POBF显著增加。尽管各家研究报道提示一些β-受体阻滞剂对POBF有不利影响，但用POBF解释药物作用还需慎重。因为它主要反映药物对脉络膜血循环的影响，而视乳头循环血流只占其中很小一部分。此外视乳头血循环存在自动调节机制，可能与脉络膜血循环对药物的反应不一致[31]。
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Harris等[35]应用彩色多普勒技术研究正常眼压性青光眼(NTG)病人用药前后眼的动脉血流动力学变化。观察的动脉分别是：眼动脉、鼻侧及颞侧睫状后短动脉与视网膜中央动脉。结果显示，两药均不改变收缩期峰值血流速度，而且Timolol也不改变4只血管的舒张期血流速度与阻力指数。但Betaxolol使他们的平均舒张末期流速增加了30%，平均阻力指数显著下降。
Fama与Santamaria[36]对36例开角型青光眼病人进行的12个月观察发现，Carteolol，Betaxolol和Timolol不仅有效降低眼压，并能保护视野，而且Timolol效果更好。Collignon[37]比较了0.5%Betaxolol,0.5%Timolol长期应用对眼压、视野的影响。结果显示：两药均有效降低此影响，且Timolol治疗组较Betaxolol组降压明显。视野的平均光敏度(MS)，在治疗初6个月两组均轻度下降，随诊3年观察中，Timolol组平均光敏度保持不变，而Betaxolol组平均光敏度显著增加。Kaiser等[38]对Timolol，Betaxolol治疗的观察，支持Collignon的结论。
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目前β-受体阻滞剂药物对视乳头血流的作用还未有定论，长期应用对视野的保持作用有待进一步证实。
(二)α2激动剂
对α2激动剂降低眼压的研究，早期以Clonidine (可乐定)为主。Huang及Pollack[39]综述报道滴用0.125%或0.25%Clonidine的降压作用与Pilocarpine相当，但可诱发低血压。应用Clonidine一周后，48%的志愿者收缩压下降超过30mmHg，29%舒张压亦有类似下降。低血压对有心血管病的患者是危险的，且有可能影响视神经乳头的灌注压。因此Clonidine一直未能正式用于临床治疗。
Apraclonidine(氨可乐定)也是选择性α2激动剂。它在Clonidine苯环上的C4位置添加了一个-NH2，使期极性增加，脂溶性降低，对角膜与血-脑屏障的通透性降低，从而可减少全身副作用，使中枢抑制和低血压的发生率减少。临床研究显示 Apraclonidine滴眼后对血压或脉搏没有显著影响，而其降眼压效应可达22%～39%。现广泛用于防止眼前后节手术后眼压的急性升高，包括YAG激光后囊打孔术、激光虹膜周边切除术、激光小梁切除术、白内障摘除术等[40]。
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人们进一步探索 Apraclonidine对原发性开角型青光眼长期应用的可能性。应用90天的观察表明：0.25%、0.5% Apraclonidine每日3次可显著降低眼压，降压幅度分别为14%、21%，提示其长期应用降压效果持续。而使用Timolol的对照组降压为19%[39]。Stewart等[41]对单用0.5%Timolol而眼压仍在22～30mmHg的患者加用0.5%或 1%Apraclonidine每日2次，发现眼压较显著下降，其中滴药3小时后，眼压较单用Timolol又下降4.7～5.2mmHg.Robin等[42]对临床已应用最大可耐受剂量药物治疗而眼压控制仍不满意者，加用0.5% Apraclonidine后，其中60%的病人眼压得以控制，而加用安慰剂组仅32%的病人眼压得到控制，两组差异显著。且大多数病人使用 Apraclonidine后，眼压下降超过20%或≤20mmHg。这提示Apraclonidine作为抗青光眼治疗的二线用药是有效的。但长期应用中亦观察到一些副作用。最常见的是局部过敏症状。Stewart报道0.5%、1%浓度的发生率分别为13.8%及20.3%[39]。因此眼部的过敏反应可能成为它长期应用的限制因素。
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早在1981年就有报道Clonnidine可能减少视神经血供。但Apraclonidine对血流的作用仍不清楚。滴用Apraclonidine后，50%～85%的病人出现结膜苍白。其机制认为与α1-血管收缩作用有关[39]。Celiker等[43]应用彩色多普勒超声技术对20名健康志愿者的球后血管血流动力学进行了检测。结果显示，滴药前与滴药后降压峰值时间(3～4小时)的数据相比，视网膜中央动脉的血流速度和阻力指数无显著改变，而眼动脉的收缩峰值血流速度、舒张期血流速度显著下降，阻力指数明显增高。视网膜中央动脉的血流量只占眼动脉的4%，且存在自动调节机制，这可能是视网膜中央动脉血流无显著改变的原因[43]。因此，尽管Apraclonidine降压显著，但它长期应用对视功能的保护作用还需进一步观察。
(三)局部碳酸酐酶抑制剂
自从1954年Becker首先报道口服乙酰唑胺可降低眼压，此药已广泛用于青光眼治疗。但由于经常出现副作用，如感光异常、腹部不适、腹泻、肾结石、甚至血液疾病，其临床应用受到限制。人们尝试改为局部滴药而减少全身副作用的发生。但因其水溶性差、穿透能力差、眼部刺激重，未能用于临床。通过大量研究，目前已发现一组磺胺类衍生物，局部滴用即可有效抑制碳酸酐酶，降低眼压。它们是MK-927，Sezolamide和Dorzolamide。三者对离体人红细胞中碳酸酐酶的抑制作用以相对IC50s表示分别为：52nM,7.7nM,2.2nM。Dorzolamide是三者中最有效的[44]。
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临床研究显示，单用Dorzolamide可有效降低眼压。Strahlman等[45]对523例开角型青光眼或高眼压病人进行的为期1年的临床研究，比较了2%Dorzolamide，每日3次滴药，与0.5%Timolol或0.5%Betaxolol，每日2次滴药的降压效果，发现用药一年后，三者平均降压幅度在滴药后2小时分别为22.9%,25.3%,20.8%；5小时为18.1%,22.2%,19.0%,8小时为16.9%,20.4%,15.1%。Dorzolzmide与Betaxolol降压幅度相当，较Timolol稍弱。
β-受体阻滞剂与碳酸酐酶抑制剂都是通过抑制房水生成而降低眼压。临床研制发现在已应用0.5%Timolol的病人中，加用2% Dorzolamide，每日2次滴药，眼压可再降低13%～21%，而加用安慰剂组眼压无改变[46]。Serle等[47]报道：POAG病人，加用2%Dorzolamide后，1周时眼压再下降5.5±1.8mmHg，2个月时下降4.1±2.2mmHg，1年时下降2.0±1.1mmHg。
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以上临床试验表明，Dorzolamide既可作为抗青光眼的一线药物，单用即可产生良好的降压效果，又能成为很好的二线药物，与β-受体阻滞剂等药物合用，替代口服的碳酸酐酶抑制剂。
Dorzolamide的副作用轻微，仅在滴药时有轻度的刺激、烧灼感和苦味，几分即能消失[48]。其全身副作用很少见。Kitazawa等[48]报道，对31例POAG病人，用0.5%Dorzolamide替换口服的碳酸酶抑制剂。发现其眼压与替换前相似，而由口取碳酸酐酶抑制剂引起的副作用在改用0.5%Dorzolamide 4周后消失。角膜内皮细胞含有碳酸酐酶，应用超声和内皮细胞计数方法研究了用药前后角膜的改变。滴用Dorzolamide4周后，角膜厚度增加0.009mm，与安慰剂组比较差异显著，但无临床意义；而内皮细胞计数两者无差别。同时发现Dorzolamide治疗4周后红细胞碳酸酐酶的活性降低至21%，血、尿生化检查，全血细胞计数，心电图等均无异常[49]。
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有报道静脉注射乙酰唑胺可使正常志愿者血管扩张，激光多普勒测速仪测得的视网膜血流速度增加。推测碳酸酐酶抑制可使组织局部的CO2含量增加，导致视网膜血管扩张；同时眼压的下降使灌注压增加，血流速度提高，很可能使血流量增加[50]。但局部滴用对血流的影响未见报道。
一般认为，Dorzolamide是安全而有效的降眼压药，还需要扩大临床应用的进一步验证。
(四)前列腺素类药物
前列腺素(PG)是不饱和二十碳脂肪酸的衍生物，在许多组织中均可合成，是参与人体多种生理过程的重要介质。Waitzman等[51]发现静注射或前房内注入PGE可使兔眼压大幅度升高，而PGF却不引起上述改变。以后Stern等[52]又发现滴用小剂量PG可使眼压缓慢下降，其中PGF2a效果最强，且在猴眼中效果最好。Crawford等[53]报道50μg的PGF2a点眼，每日2次，使猴眼压下降35%～50%(8～10mmHg)。其降眼压机制主要是增加了脉络膜巩膜途径的房水外流[53，54]。随后对正常人、青光眼病人的观察提示，PGF2a-1E可显著降低眼压，但伴随局部刺激、结膜充血等副作用[55，56]。
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1992年一类新的前列腺素苯基取代物合成了。其中的Latanoprost对正常人、高眼压及青光眼患者，均能有效降低眼压，药物作用时间可持续24小时，副作用仅有结膜轻度充血[57，58]。
Ziai等[57]对正常人与高眼压病人的研究表明，0.006%Latanoprost每日2次，用药5天，与安慰剂比较，可使眼压下降20%，房水流畅系数分别增加24%和30%。
Camras[59]对高眼压或开角型青光眼病人应用0.005%Latanoprost及0.5%Timolol进行对比研究。用药6个月，两组眼压均显著降低，Latanoprost组降眼压6.7±3.4mmHg，Timolol组降眼压4.9±2.9mmHg,二者差异显著，且长期应用降压效果稳定。Fristrom[60]与Watson[61]的研究结果相似。Alm等[62]报道Timolol与Latanoprost联合应用，可增强降眼压效应。单用Timolol时病人平均眼压为至24mmHg,加用0.006%Latanoprost后4周降至16.8mmHg,12 周为15.7mmHg。
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但临床应用中发现一少见的副作用：虹膜色素加深。Camras[59]报道1例。Watson等[61]则发现10.1%(15/149 )的人发生虹膜色素加深，多发生于虹膜呈绿-棕或蓝-棕色的眼。Fristrom[60]也有一例病人出现此副作用，且在停药9个月后，色素无改变。
综上所述，Latanoprost降压效果明确，可能在青光眼治疗中起重要作用。其对虹膜色素及眼血流的影响有待进一步研究。
(五)钙拮抗剂
钙拮抗剂最早用于治疗心绞痛。它们可改变跨细胞膜的钙摄取，可以阻滞细胞内钙的摄取和释放，可松弛血管平滑肌，减少血管张力，故可防止血管痉挛。目前，其临床应用愈来愈广泛[63]。
在实验室和临床的研究发现，全身用钙拮抗剂，眼压有降低趋势。Netland与Erickson[63]综述报道，给兔静脉注射Verapamil(异搏定)，其眼压显著下降；给兔和正常人口服Verapamil，未见眼压显著改变。这有可能与口服给药的眼部浓度低有关。
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而Verapamil点眼可使人的眼压下降。Ettl等[64]观察用0.125%Verapamil点兔眼，房水中浓度可达10-6M，是全身给药可达到浓度的200倍。Abelson等[65]报道，在高眼压病人，0.125%Verapamil点眼可引起眼压迅速持久的下降。但高浓度(2%)的Verapamil却不能降眼压[66]。这是由于钙拮抗剂在高浓度时有多种与钙通道阻滞无关的药理作用，如阻滞钾离子通道，抑制核苷酸转运，与多种神经递质受体相结合等[63]。
Schroeder等[67]的研究表明，其降眼压作用可能由于促进了房水外流。他们对离体人眼灌注不同浓度的Verapamil，结果显示浓度为10-9M时，房水流出系数增加最多，达64%，浓度高于10-7M后，其增加外流作用下降。
, http://www.100md.com 正常眼压性青光眼的发病机制可能是由于视乳头血流不足。低血压与血管痉挛会导致视神经血流的障碍。由于钙拮抗剂均可减少血管阻力、阻止血管痉挛，推测它们可能对正常眼压性青光眼病人有益。Netland等[66]观察56例开角型青光眼病人同时服用Verapamil对视野的影响。发现在3.4年时视野缺损进展者占11%，而对照组为56%。正常眼压性青光眼病人服用钙拮抗剂后，所有病人视神经损害均无进展，而对照组进展者44%。说明全身应用钙拮抗剂可减缓正常眼压性青光眼病人疾病的发展。Harino等[68]用激光多普勒测流仪测定猫静脉注射Nicardipine后其视乳头血流的改变。尽管Nicardipine使血压下降，但却使视乳头血流显著增加。
综上所述，钙拮抗剂可能对改善视乳头血供，预防视野缺损进展有一定效果。
(六)五羟色胺拮抗剂
五羟色胺(5-HT)在哺乳动物神经系统中作为一种神经递质或激素。1982年Unsitalo等发现它同样存在于眼内。其在眼压调控中的作用不明，但有报道将其注射入前房可使眼压升高。Ketanserin(酮色林)是5-HT2和5-HT1的特异性拮抗剂，与磷酸肌醇代谢有关。动物实验及对青光眼病人的观察表明，0.5%Ketanserin 可降低眼压。降压主要通过增加房水外流，也减少房水生成[69，70]。
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(七)利尿酸(ethacrynic acid,ECA)
开角型青光眼由于房水外流阻力增加而致眼压升高，进而导致视神经损害和视野缺损。虽然其基本缺陷可能在小梁网，但一直没有直接作用于这一区域的药物。利尿酸，在临床上作为利尿剂使用已多年。研究表明它可能成为一种新的降眼压药物。1987年，应用0.5mM的利尿酸(ECA)灌注猴前房，房水流畅系数增加一倍以上，而对照眼只增加22%[71]。Liang等[72]用0.01～0.25mM的ECA灌注离体人眼前房，亦发现可增加房水流畅系数。提高灌注浓度，则电镜下可查见小梁网及Schlemm氏管内皮细胞断裂。提示利尿酸直接作用小梁网而改善房水流出。其临床应用还有待进一步的研究。
(八)心钠素
心钠素(ANP)是一种循环激素，主要由心房肌细胞分泌合成，具有强大的舒张血管、利尿、利钠功能。眼的睫状体、虹膜、脉络膜、视网膜及眼房水内均已测出一定浓度的ANP。1984年首次发现睫状体上皮层存在大量ANP受体。进一步的研究提示在兔实验性青光眼中，眼压升高的同进睫状体上ANP受体数目明显减少，而眼房水及睫状突上ANP浓度升高，且这种ANP受体密度的减低并不是由于睫状上皮的变化。提示ANP系统与青光眼看的高眼压存在某种关联。临床与实验研究结果显示，眼压升高时，血浆房水中ANP增加可能是机体对眼压升高的一种保护性反馈机制。ANP很可能参与眼压的调节[73]。应用ANP治疗青光眼的研究发现；静脉给药，可使正常白兔或实验性青光眼兔眼压降低。并且在青光眼患者中静脉给予ANP，眼压亦明显下降。ANP局部用药在兔眼的尝试结论尚不一致。杨玲等对白兔结膜下注射心钠素20、30、40μg后，动态观察兔眼压的变化。发现用药后眼压显著下降，且随药物浓度增加眼压下降幅度加大。提示心钠素可能作为一种新的抗青光眼药物[73，74]。
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抗青光眼的药物种类愈来愈多。除了评价其降眼压效果外，临床上还要注意它们对视乳头血流的影响，长期应用视野缺损是否断续进展。这些方面还需继续探索。
附表 抗青光眼药物的副作用
副作用
缩瞳药
拟交感药
β受体阻滞剂
碳酸酐酶抑制剂
外眼
充血
充血、睑结膜炎
干眼睑结膜炎
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内眼
缩瞳、近视调节痉挛血-房水屏障破坏，瞳孔阻滞增加
暂时的视物模糊瞳孔散大
暂时双眼近视，滤过术后张力下降延迟
全身
头痛剂量过大导致；恶心、腹泻、多汗、多涎、呼吸困难、焦虑、虚弱
心悸
抑郁、疲劳、意识模糊、性欲下降、心动过缓、充血性心衰、支气管痉挛、药物交互作用
不适、抑郁、疲劳、食欲下降、定向力障碍、性欲下降、感光异常、恶心、腹泻、肾结石、低血钾、代谢性酸中毒、药物交互作用、再生障碍性贫血、皮肤改变
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参考文献
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中国医学科学院 北京协和医院眼科
邹燕红 综述 胡铮 审校
摘要：本文对青光眼发病机制的机械学说与血流学说进行了描述和分析，并就抗青光眼药物的发展，特别是药物的降眼压作用、对眼部血流的影响、应用的副作用及对视功能的保护作用对近年来的文献作了综述。
传统认为，青光眼是由于眼压升高而引起视乳头损害及视野缺损的眼病，1978年全国青光眼协作组会议，将青光眼分为四大类：即原发性青光眼、继发性青光眼、混合性青光眼和先天性青光眼。1985年胡铮等[1]对北京顺义县的调查显示：青光眼患病率为0.60%,40岁以上人群中原发性青光眼的患病率为1.40%，而原发性青光眼的中盲和低视力的发生率分别为9.26%和16.67%。Quigley(1996)[2]总结了全世界各地区青光眼发病的流行病调查资料，推测到2000年，因青光眼而双目失明者在全世界将达到670万。青光眼将成为继白内障后第二位致盲性眼病。因此青光眼问题将成为眼科学者面临的重要挑战。
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目前人们对青光眼还存在很多未知的问题。其中原发性开角型青光眼(POAG)的诊断标准，判断病情进展的标准，其发生、发展的危险因素及机制，新的治疗方法等是研究的热门课题[3]。青光眼治疗的最终目标在于阻止视神经损害，保护视功能。现在YAG激光的应用使急性闭角型青光眼的病情可得到控制，甚至达到治愈的目的而避免失明的发生。而对原发性开角型青光眼，一般有药物和外科治疗两种方法可降低眼压，以期减缓神经损害的进展[4]。其中药物治疗是临床治疗原发性开角型青光眼的主要措施；且对于原发性闭角型青光眼、继发性青光眼及先天性青光眼，药物在控制眼压，创造手术条件及术后眼压维持等方面亦起到不容忽视的作用[1]。
随着人们对青光眼发病机制的不断研究，抗青光眼药物也有了飞速的发展。本文仅就此对近年来的文献作一综述。
一、青光眼的发病机制
长期以来，关于青光眼发病机制的理论通常可归纳为两大类：机械学说与血流学说。
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机械学说提出，眼压升高使视神经细胞轴浆流阻滞于筛板区，线粒体产生的ATP不能为轴突膜所利用，可使轴突蛋白生成和移动减少，而导致细胞正常代谢受损而死亡。由于非黄斑区纤维进入视神经时靠近周边，眼压升高时承受压力较大而最先受累，因而导致典型的青光眼性视野缺损，即周边与Bjerrum氏区先受损。此学说指出眼压升高、轴浆流阻滞与特定视野缺损间密切相关[5]。这在动物实验中已观察到。同时，流行病学资料显示：95%的人眼压在1～22mmHg，若眼压持续显著增高，则可发生青光眼。在两眼眼压不对称的病人中，眼压愈高的眼视野缺失得愈明显[6]。因此机械学说成为几乎所有青光眼研究和临床治疗的基础。
固然，升高的眼压对于青光眼视神经损害的发生和发展是重要的危险因素，但并不是唯一的因素。流行病学资料提示青光眼是个多因素的疾病：(1)部分人眼压虽高于正常范围却不产生视乳头损害及视野缺损。(2)部分人有视乳头损害和视野缺损，但眼压却在正常范围。(3)部分病人经药物或手术治疗后，眼压虽控制在正常，视野缺损仍继续进展。(4)在日本与西方国家，青光眼性视神经损伤的发生率均随年龄增长，但在日本眼压随年龄增长而下降，而在欧美眼压随年龄增长而升高。(5)白人与黑人平均眼压基本一致，但青光眼损害的发生率黑人较白人高4～5倍。(6)青光眼常伴有全身的血流动力学异常，如糖尿病、高血压、周围血管病、偏头痛等，和内在的视神经血管异常，如视盘出血等[6]。
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因此非眼压因素日益受到人们关注。其中最受人重视的是血流学说：青光眼视神经损害的发病机制至少部分原因是由于视神经和视乳头的血流异常所致[7]。
众所周知，眼内组织的血液供应是由在解剖和生理上相互独立的两个系统供给的：即供应部分视网膜的视网膜血管系统和供应眼睛其它部分的睫状血管系统。视乳头的血供主要来自睫状后短动脉的分支，而其表面视网膜神经纤维层的血供则来自视网膜中央动脉的分支。视乳头的毛细血管有紧密连接，存在α，β肾上腺素能受体和胆碱能受体，但不受自主神经支配[8]。决定局部血流的因素包括灌注压和局部阻力。眼的灌注压等于局部血压与眼压之差。视乳头血供有其自动调节的机制：当血压或灌注压出现轻度和中度变化时，血管阻力可发生相应改变，而使组织血流维持相对恒定。自动调节机制是由多种因素组成的。其中一氧化氮和内皮素很重要，前者使血管扩张，后者使血管收缩。血流调节主要集中在两个区域：球后睫状后动脉及视神经乳头周围小动脉环所分出的微动脉[7，8]。
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近年来，彩色多普勒超声成像、激光多普勒测流仪和测速仪、激光扫描眼底镜等先进仪器已开始用于临床眼血流检测，研究比较青光眼病人与正常人是否存在视乳头血流异常。
Hamard等[9，10]用激光多普勒测速仪对视乳头微循环的测定表明，POAG病人和正常眼压性青光眼(NTG)病人视乳头表层血流下降，与正常人有显著差异。其中POAG病人最大频移下降40%。同时还发现红细胞粘度在POAG病人显著升高。二者均支持POAG病人视乳头微循环受累。
Schwartz[11]应用荧光造影的方法发现高眼压和POAG病人的视盘与视网膜存在两种循环缺损。一种表现为视盘小片区域血管荧光充盈减少，并有荧光渗漏。其缺损的大小及数目随病情进展而增加，且与视野缺失和视网膜神经纤维层缺失显著相关。第二种为视网膜血管，尤其是视网膜静脉的荧光流速下降。
Ravalico等[12]应用Langham眼血流系统测定整个视网膜脉络膜循环，发现NTG病人眼搏动血流(POBF)较对照组下降32.32%。尽管眼搏动血流对视乳头血流的意义还有待探讨，但眼搏动血流的下降对青光眼发病的血流学说仍有重要意义。
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Rankin等[13]运用彩色多普勒技术研究52例慢性单纯性青光眼病人，24例NTG病人及28例正常人的视网膜中央动脉(CRA)和后短睫状动脉(SPCA)的血流情况，比较其收缩期血流峰速(PSV)，舒张末期流速(EDV)及血管阻力指数(RI)。结果显示，与正常人相比，慢性单纯性青光眼病人视网膜中央动脉与后短睫状动脉的舒张末期流速显著下降，血管阻力指数显著增高。而正常眼压性青光眼病人也有类似的发现，且在视网膜中央动脉与正常人有显著差异。
Nicolela等[14]运用彩色多普勒技术对32例单侧视野缺损的青光眼病人及31例正常人进行视网膜中央动脉和后短睫状动脉的血流检查。结果显示，青光眼病人的双眼与正常人相比，收缩期血流峰速和舒张末期流速低，血管阻力指数高。青光眼病人有视野缺损的眼与对侧眼相比，视网膜中央动脉的收缩期血流峰速，舒张末期流速更低。这提示血流异常的出现比视野缺损早，可能参与了青光眼的发病机制。
Michelson等[15]应用多普勒超声研究眼动脉的血流，亦发现青光眼病人较正常人血流速度显著下降。
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众多的研究提示，青光眼病人的视乳头血流存在异常。而临床上与血流相关的危险因素最重要的有两个：低血压与血管痉挛[8]。
血压与青光眼的关系很早就受到人们的关注。在美国Baltimore地区的调查证实，血压与眼压显著相关，且舒张期灌注压(血压—眼压)越低，原发性开角型青光眼的发病率越高。事实上，在舒张期灌注压低下30mmHg情况下，其年龄相关的POAG发病率相当于灌注压超过50mmgHg 人群的6倍[16]。而Barbados地区的研究表明：具有视野缺损的病人血压/眼压比值显著下降[17]。24小时血压监测为我们提供了进一步的信息。大多数人在睡眠时，通常是凌晨2～4点钟时，血压最低，即夜间血压有生理性降低。Graham等[18]研究发现夜间血压下降幅度，在视野进行性缺损病人较视野稳定者显著增加。Meyer等[19]也发现，正常眼压性青光眼病人血压值偏低，其夜间血压下降幅度较正常人明显加大。Hayreh等[20]亦报道了类似的结果。根据血流量=灌注压/阻力，眼压的增高或血压的下降可使灌注压降低，结果是血流量减少。因此低血压是影响血流的重要因素。高血压在初期可能增加血流，但持续高血压可损伤小血管，最终导致血流下降。因此，对所有青光眼病人应观察血压，特别要注意舒张压是否过低[18]。
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血管痉挛是指血管过度的收缩或扩张不足，这是一种可逆的变化。其临床表现多变，包括变异性心绞痛、雷诺氏综合征、偏头痛等。视乳头有自动调节血流的特性。血管痉挛则有可能妨碍这种自动调节能力。临床观察到，血管痉挛病人青光眼发病率较高，而青光眼病人中，尤其正常眼压性青光眼患者血管痉挛的发生率也显著增高。提示血管痉挛可能是青光眼的一个危险因素[8]。
人们同时注意到，低血压与血管痉挛的人大多数并没有发展成为青光眼患者。这主要是因为循环是由多种机制共同调控的。如果其中一个受累，如一氧化氮产生减少或内皮素释放增加，则其它机制可代偿，仍保持正常血供。当这种代偿的状态又受其它因素影响，如血压下降、眼压升高和血管痉挛发作等，则可导致代偿失调而出现血供不足[8]。
因此Flammer[7，8]提出的眼压升高与血流减低相结合的概念(如图1所示)，可能更全面地概括了青光眼的发病机制。
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二、抗青光眼药物
眼压升高是青光眼最重要的危险因素。传统的抗青光眼药物主要依据机械学说，针对降低眼压，以控制视神经进一步损伤。主要从两方面寻找改变房水动力学的措施：(1)减少房水生成；(2)促进房水外流。
(一)房水生成
睫状上皮每分钟产生房水2～3μl，各种成分分别以弥散、超滤过、分泌的形式进入房水，其中分泌部分占房水的75%。大致通过三步模式完成这一过程：(1)血浆自有孔毛细血管进入睫状突基质，主要为超滤过方式，依赖静水压或渗透压梯度；(2)睫状突非色素上皮逆浓度梯度将Na+泵入后房。睫状突非色素上皮细胞紧密连接，形成血-房水屏障。在Na-K-ATP酶的作用下，Na+由细胞主动分泌入后房，是一个耗能过程，且与HCO3-，也许还有C1- 协同转运；(3)由Na+排出形成的跨上皮的渗透压梯度，使血浆物质超滤过或弥散入房水。同时α2、β2受体可调节腺苷酸环化酶的活性，继而影响Na-K-ATP酶的活性，影响房水的生成[21，22]。
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(二)减少房水生成的药物及其可能的作用机制
(1)利用完整的血-房水屏障。应用渗透性利尿剂可暂时提高血渗透压，使组织脱水，阻碍房水生成，用于需紧急降眼压时。(2)减少血流。房水生成是血流依赖性的。应用α2激动剂使血管收缩、血流下降而房水生成减少。(3)作用于信号传导系统。推测α2激动剂、β2阻滞剂可减少房水生成。需要指出的是，广泛应用的β阻滞剂噻吗心安，其阻滞眼内全部β受体所需的浓度为0.001%,但其降压所需浓度为0.25%，二者相差250倍。并且，各种β阻滞剂的β阻滞作用与降压效果并不平行。因此β-受体阻滞剂的作用机制还有待进一步研究[23]。(4)碳酸酐酶抑制剂。它能抑制H2CO3的生成，影响Na+-HCO3-协同转运，继而减少房水生成。⑸Na-K-ATPase抑制剂，理论上可使房水生成减少。但由于全身用药无效，局部点药破坏角膜上皮钠泵功能致角膜水肿，临床未能应用[21]。
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(三)房水流出主要通过两条途径
(1)常规途径：经小梁网，入Schlemm氏管、集合管，进入房水静脉和巩膜上静脉丛，最后汇入全身静脉系统。(2)葡萄膜巩膜途径：即经虹膜根部睫状肌表面进入睫状肌纤维间的结缔组织间隙，再入脉络膜上腔，经巩膜入眼静脉。与房水的产生不同，房水流出是一个被运动输的过程。
房水流出通道在解剖上的有独特的结构。小梁网是一网架样组织，核心由胶原-弹力纤维构成，其外有一层内皮细胞。网架间的空隙自内层(近前房侧)向外层(近巩膜侧)逐渐减少。在靠近Schlemm氏管区称邻管组织，网架结构消失，由5～6层内皮细胞及细胞外富含糖蛋白及糖胺聚糖的基质构成，是阻力最大的部位。而且小梁网间的空隙与睫状肌束间的空隙相延续。故当睫状肌收缩时，一方面导致肌间空隙压缩，减少葡萄膜巩膜途径的房水外流；另一方面小梁网间隙增大可促进房水排出[22，24]。
(四)促进房水外流药物及其可能的作用机制
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(1)胆碱能药物：与睫状肌细胞上的毒蕈碱受体结合，使平滑肌纤维收缩，促使小梁网途径的房水外流增加效应超过它们对葡萄膜巩膜途径的阻滞效应，而降低眼压。(2)肾上腺素能药物：可能通过激活β2受体介导的腺苷酸环化酶-cAMP传递系统，影响小梁网细胞骨架，改变细胞形状，而促进房水外流。(3)前列腺素类药物：PGF2a可能通过缩窄睫状肌纤维，增加肌束间空隙，和酶解肌间结缔组织的作用，增加葡萄膜巩膜途径的房水外流。(4)影响细胞骨架的药物：可作用于细胞连结和收缩蛋白，破坏细胞间连续性，而利于房水外流[24]。
三、临床常用的控制青光眼药物有四类：
(1)缩瞳药，以毛果芸香碱为代表。(2)拟交感神经药，如肾上腺素。(3)β-受体阻滞剂，以噻吗心安为代表。(4)口服碳酸酐酶抑制剂，以乙酰唑胺为代表。它们均能显著地降低眼压，但在临床应用中也出现许多局部或全身的副作用(见附表)。
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青光眼发病机制研究的进展，使人们意识到，现代青光眼治疗不能仅仅重视眼压降低的效果，更要注意视功能的保护和耐受性。人们试图寻找这样的药物：1)能显著降低眼压；2)副作用少；3)能改善眼部尤其是视乳头血流；4)能预防视野缺损的进展，从而使病人不需手术治疗而病情得以控制[8，25]。现就以下药物的进展作简短介绍。
(一)β-受体阻滞剂
β-受体阻滞剂是临床应用最广泛的降眼压药，包括非选择性β-受体阻滞剂，Timolol(噻吗心安)、Levobunlol(贝他根，Betagan)、Metiprolol、Carteolol(美特朗)，和选择性β1阻滞剂Betaxolol(贝特舒)。
β-受体阻滞剂降眼压效果明确。临床试验表明，在POAG和高眼压病人中，非选择性β-受体阻滞剂降压幅度在20%～30%，而β1选择性阻滞剂的降压幅度则略低[26]。
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其眼部副作用以刺激感、烧灼感最多见。其它副作用还有睑结膜炎、浅层点状角膜炎、视力模糊等。
非选择性β-受体阻滞剂可引起全身副作用。主要累及心血管和呼吸系统，如心动过缓、心力衰竭、心律不齐，晕厥及支气管痉挛等，严重者可导致猝死[26]。
Netland等[27]对0.5%Timolol与1%Carteolol对高眼压、POAG病人的心率与血压的影响进行了观察。结果显示：用药4周后，病人自中午至晚8点的心率在两组均下降了4～6次/分钟。而他们自午夜至凌晨4点的心率，Carteolol治疗组较基线升高，Timolol组则降低，且这段时间内心率<60次的病人，在Timolol组占18.4%，是Carteolol组4.5%的4倍。即Timolol较Carteolol更多引起晚间心率减慢。
Singh等[26]报道的一项人群调查显示，与对照组相比，使用β-受体阻滞剂滴眼液者心血管系统的副作用并没有增加。而支气管痉挛与呼吸道阻塞性肺疾患的恶化，在非选择性β-受体阻滞剂中，确实较Betaxolol普遍。另外，神经系统的不适如焦虑、抑郁等可能更常见。
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故Singh等[26]提出选择β-受体阻滞剂治疗的原则如下：首先，如病人有严重的呼吸系统疾患，β-受体阻滞剂应尽量避免使用。有轻中度呼吸系统疾病的患者可先试用Betaxolol。若降压效果不理想。再谨慎尝试非选择性β-受体阻滞剂。同样，对于有心血管病史的病人,Betaxolol或Carteolol为首选。后者因有内在拟交感活性而能部分地保护心血管系统不受影响。
β-受体阻滞剂对视乳头及眼整体血流的影响，是降眼压药物对血流影响中研究最多的。但各家报道结果不尽相同。
Chiou等[28]将兔眼压升高到40mmHg，使眼部血流减少到正常1/3。然后用彩色微球技术观察滴药前后眼血流的改变。结果显示：将25μ1的0.5%Timolol滴兔眼后，虹膜、睫状体及脉络膜血流在滴药30分钟时显著下降，60分钟时恢复至未滴药前水平。90分钟后血流显著增加，呈现双相效应。而视网膜血流于30分钟呈下降趋势，在90分钟后增加。Hong[29]与Chiou[28]亦发现将兔眼压升高至40mmHg后，许多药物可增加眼搏动血流，幅度分别为：Timolol 为28%～42%、 Levobunolol 为37%～55%、Betaxolo为35%。
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Pillunat 等[30]用OODG法(ocula-oscillodynamography,眼振荡动力描记法)测定眼灌注压观察50例健康人在滴药前后有无改变。结果显示：0.5%Timolol, 0.5%Betaxolol可使眼压显著下降，而视网膜或睫状血管灌注压、心率及血压无改变。2%Carteolol在降眼压同时使眼灌注压轻度下降。
Carenini等[31]应用Langham眼血流仪测定治疗前及β-受阻滞剂治疗一年后的眼搏动血流(POBF)。25例青光眼病人无论使用0.5%Betaxolol还是0.5%Timolol眼压均较基础值显著下降，且两组间无显著差异。但Timolol组POBF显著下降，而Betaxolol组POBF保持稳定。Langham[32]在2个月的短期治疗观察中也发现了这种差异。Morsman 等[33]的研究发现，应用Levobunolol2小时后POBF增加11%，一周后增加22%；应用Betaxolol则在1周后POBF下降25%；使用Timolol组用药前后无显著改变。Bosem 等[34]对Levobunolol的短期观察得到类似结果，滴药后眼压显著下降，POBF显著增加。尽管各家研究报道提示一些β-受体阻滞剂对POBF有不利影响，但用POBF解释药物作用还需慎重。因为它主要反映药物对脉络膜血循环的影响，而视乳头循环血流只占其中很小一部分。此外视乳头血循环存在自动调节机制，可能与脉络膜血循环对药物的反应不一致[31]。
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Harris等[35]应用彩色多普勒技术研究正常眼压性青光眼(NTG)病人用药前后眼的动脉血流动力学变化。观察的动脉分别是：眼动脉、鼻侧及颞侧睫状后短动脉与视网膜中央动脉。结果显示，两药均不改变收缩期峰值血流速度，而且Timolol也不改变4只血管的舒张期血流速度与阻力指数。但Betaxolol使他们的平均舒张末期流速增加了30%，平均阻力指数显著下降。
Fama与Santamaria[36]对36例开角型青光眼病人进行的12个月观察发现，Carteolol，Betaxolol和Timolol不仅有效降低眼压，并能保护视野，而且Timolol效果更好。Collignon[37]比较了0.5%Betaxolol,0.5%Timolol长期应用对眼压、视野的影响。结果显示：两药均有效降低此影响，且Timolol治疗组较Betaxolol组降压明显。视野的平均光敏度(MS)，在治疗初6个月两组均轻度下降，随诊3年观察中，Timolol组平均光敏度保持不变，而Betaxolol组平均光敏度显著增加。Kaiser等[38]对Timolol，Betaxolol治疗的观察，支持Collignon的结论。
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目前β-受体阻滞剂药物对视乳头血流的作用还未有定论，长期应用对视野的保持作用有待进一步证实。
(二)α2激动剂
对α2激动剂降低眼压的研究，早期以Clonidine (可乐定)为主。Huang及Pollack[39]综述报道滴用0.125%或0.25%Clonidine的降压作用与Pilocarpine相当，但可诱发低血压。应用Clonidine一周后，48%的志愿者收缩压下降超过30mmHg，29%舒张压亦有类似下降。低血压对有心血管病的患者是危险的，且有可能影响视神经乳头的灌注压。因此Clonidine一直未能正式用于临床治疗。
Apraclonidine(氨可乐定)也是选择性α2激动剂。它在Clonidine苯环上的C4位置添加了一个-NH2，使期极性增加，脂溶性降低，对角膜与血-脑屏障的通透性降低，从而可减少全身副作用，使中枢抑制和低血压的发生率减少。临床研究显示 Apraclonidine滴眼后对血压或脉搏没有显著影响，而其降眼压效应可达22%～39%。现广泛用于防止眼前后节手术后眼压的急性升高，包括YAG激光后囊打孔术、激光虹膜周边切除术、激光小梁切除术、白内障摘除术等[40]。
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人们进一步探索 Apraclonidine对原发性开角型青光眼长期应用的可能性。应用90天的观察表明：0.25%、0.5% Apraclonidine每日3次可显著降低眼压，降压幅度分别为14%、21%，提示其长期应用降压效果持续。而使用Timolol的对照组降压为19%[39]。Stewart等[41]对单用0.5%Timolol而眼压仍在22～30mmHg的患者加用0.5%或 1%Apraclonidine每日2次，发现眼压较显著下降，其中滴药3小时后，眼压较单用Timolol又下降4.7～5.2mmHg.Robin等[42]对临床已应用最大可耐受剂量药物治疗而眼压控制仍不满意者，加用0.5% Apraclonidine后，其中60%的病人眼压得以控制，而加用安慰剂组仅32%的病人眼压得到控制，两组差异显著。且大多数病人使用 Apraclonidine后，眼压下降超过20%或≤20mmHg。这提示Apraclonidine作为抗青光眼治疗的二线用药是有效的。但长期应用中亦观察到一些副作用。最常见的是局部过敏症状。Stewart报道0.5%、1%浓度的发生率分别为13.8%及20.3%[39]。因此眼部的过敏反应可能成为它长期应用的限制因素。
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早在1981年就有报道Clonnidine可能减少视神经血供。但Apraclonidine对血流的作用仍不清楚。滴用Apraclonidine后，50%～85%的病人出现结膜苍白。其机制认为与α1-血管收缩作用有关[39]。Celiker等[43]应用彩色多普勒超声技术对20名健康志愿者的球后血管血流动力学进行了检测。结果显示，滴药前与滴药后降压峰值时间(3～4小时)的数据相比，视网膜中央动脉的血流速度和阻力指数无显著改变，而眼动脉的收缩峰值血流速度、舒张期血流速度显著下降，阻力指数明显增高。视网膜中央动脉的血流量只占眼动脉的4%，且存在自动调节机制，这可能是视网膜中央动脉血流无显著改变的原因[43]。因此，尽管Apraclonidine降压显著，但它长期应用对视功能的保护作用还需进一步观察。
(三)局部碳酸酐酶抑制剂
自从1954年Becker首先报道口服乙酰唑胺可降低眼压，此药已广泛用于青光眼治疗。但由于经常出现副作用，如感光异常、腹部不适、腹泻、肾结石、甚至血液疾病，其临床应用受到限制。人们尝试改为局部滴药而减少全身副作用的发生。但因其水溶性差、穿透能力差、眼部刺激重，未能用于临床。通过大量研究，目前已发现一组磺胺类衍生物，局部滴用即可有效抑制碳酸酐酶，降低眼压。它们是MK-927，Sezolamide和Dorzolamide。三者对离体人红细胞中碳酸酐酶的抑制作用以相对IC50s表示分别为：52nM,7.7nM,2.2nM。Dorzolamide是三者中最有效的[44]。
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临床研究显示，单用Dorzolamide可有效降低眼压。Strahlman等[45]对523例开角型青光眼或高眼压病人进行的为期1年的临床研究，比较了2%Dorzolamide，每日3次滴药，与0.5%Timolol或0.5%Betaxolol，每日2次滴药的降压效果，发现用药一年后，三者平均降压幅度在滴药后2小时分别为22.9%,25.3%,20.8%；5小时为18.1%,22.2%,19.0%,8小时为16.9%,20.4%,15.1%。Dorzolzmide与Betaxolol降压幅度相当，较Timolol稍弱。
β-受体阻滞剂与碳酸酐酶抑制剂都是通过抑制房水生成而降低眼压。临床研制发现在已应用0.5%Timolol的病人中，加用2% Dorzolamide，每日2次滴药，眼压可再降低13%～21%，而加用安慰剂组眼压无改变[46]。Serle等[47]报道：POAG病人，加用2%Dorzolamide后，1周时眼压再下降5.5±1.8mmHg，2个月时下降4.1±2.2mmHg，1年时下降2.0±1.1mmHg。
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以上临床试验表明，Dorzolamide既可作为抗青光眼的一线药物，单用即可产生良好的降压效果，又能成为很好的二线药物，与β-受体阻滞剂等药物合用，替代口服的碳酸酐酶抑制剂。
Dorzolamide的副作用轻微，仅在滴药时有轻度的刺激、烧灼感和苦味，几分即能消失[48]。其全身副作用很少见。Kitazawa等[48]报道，对31例POAG病人，用0.5%Dorzolamide替换口服的碳酸酶抑制剂。发现其眼压与替换前相似，而由口取碳酸酐酶抑制剂引起的副作用在改用0.5%Dorzolamide 4周后消失。角膜内皮细胞含有碳酸酐酶，应用超声和内皮细胞计数方法研究了用药前后角膜的改变。滴用Dorzolamide4周后，角膜厚度增加0.009mm，与安慰剂组比较差异显著，但无临床意义；而内皮细胞计数两者无差别。同时发现Dorzolamide治疗4周后红细胞碳酸酐酶的活性降低至21%，血、尿生化检查，全血细胞计数，心电图等均无异常[49]。
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有报道静脉注射乙酰唑胺可使正常志愿者血管扩张，激光多普勒测速仪测得的视网膜血流速度增加。推测碳酸酐酶抑制可使组织局部的CO2含量增加，导致视网膜血管扩张；同时眼压的下降使灌注压增加，血流速度提高，很可能使血流量增加[50]。但局部滴用对血流的影响未见报道。
一般认为，Dorzolamide是安全而有效的降眼压药，还需要扩大临床应用的进一步验证。
(四)前列腺素类药物
前列腺素(PG)是不饱和二十碳脂肪酸的衍生物，在许多组织中均可合成，是参与人体多种生理过程的重要介质。Waitzman等[51]发现静注射或前房内注入PGE可使兔眼压大幅度升高，而PGF却不引起上述改变。以后Stern等[52]又发现滴用小剂量PG可使眼压缓慢下降，其中PGF2a效果最强，且在猴眼中效果最好。Crawford等[53]报道50μg的PGF2a点眼，每日2次，使猴眼压下降35%～50%(8～10mmHg)。其降眼压机制主要是增加了脉络膜巩膜途径的房水外流[53，54]。随后对正常人、青光眼病人的观察提示，PGF2a-1E可显著降低眼压，但伴随局部刺激、结膜充血等副作用[55，56]。
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1992年一类新的前列腺素苯基取代物合成了。其中的Latanoprost对正常人、高眼压及青光眼患者，均能有效降低眼压，药物作用时间可持续24小时，副作用仅有结膜轻度充血[57，58]。
Ziai等[57]对正常人与高眼压病人的研究表明，0.006%Latanoprost每日2次，用药5天，与安慰剂比较，可使眼压下降20%，房水流畅系数分别增加24%和30%。
Camras[59]对高眼压或开角型青光眼病人应用0.005%Latanoprost及0.5%Timolol进行对比研究。用药6个月，两组眼压均显著降低，Latanoprost组降眼压6.7±3.4mmHg，Timolol组降眼压4.9±2.9mmHg,二者差异显著，且长期应用降压效果稳定。Fristrom[60]与Watson[61]的研究结果相似。Alm等[62]报道Timolol与Latanoprost联合应用，可增强降眼压效应。单用Timolol时病人平均眼压为至24mmHg,加用0.006%Latanoprost后4周降至16.8mmHg,12 周为15.7mmHg。
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但临床应用中发现一少见的副作用：虹膜色素加深。Camras[59]报道1例。Watson等[61]则发现10.1%(15/149 )的人发生虹膜色素加深，多发生于虹膜呈绿-棕或蓝-棕色的眼。Fristrom[60]也有一例病人出现此副作用，且在停药9个月后，色素无改变。
综上所述，Latanoprost降压效果明确，可能在青光眼治疗中起重要作用。其对虹膜色素及眼血流的影响有待进一步研究。
(五)钙拮抗剂
钙拮抗剂最早用于治疗心绞痛。它们可改变跨细胞膜的钙摄取，可以阻滞细胞内钙的摄取和释放，可松弛血管平滑肌，减少血管张力，故可防止血管痉挛。目前，其临床应用愈来愈广泛[63]。
在实验室和临床的研究发现，全身用钙拮抗剂，眼压有降低趋势。Netland与Erickson[63]综述报道，给兔静脉注射Verapamil(异搏定)，其眼压显著下降；给兔和正常人口服Verapamil，未见眼压显著改变。这有可能与口服给药的眼部浓度低有关。
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而Verapamil点眼可使人的眼压下降。Ettl等[64]观察用0.125%Verapamil点兔眼，房水中浓度可达10-6M，是全身给药可达到浓度的200倍。Abelson等[65]报道，在高眼压病人，0.125%Verapamil点眼可引起眼压迅速持久的下降。但高浓度(2%)的Verapamil却不能降眼压[66]。这是由于钙拮抗剂在高浓度时有多种与钙通道阻滞无关的药理作用，如阻滞钾离子通道，抑制核苷酸转运，与多种神经递质受体相结合等[63]。
Schroeder等[67]的研究表明，其降眼压作用可能由于促进了房水外流。他们对离体人眼灌注不同浓度的Verapamil，结果显示浓度为10-9M时，房水流出系数增加最多，达64%，浓度高于10-7M后，其增加外流作用下降。
, http://www.100md.com 正常眼压性青光眼的发病机制可能是由于视乳头血流不足。低血压与血管痉挛会导致视神经血流的障碍。由于钙拮抗剂均可减少血管阻力、阻止血管痉挛，推测它们可能对正常眼压性青光眼病人有益。Netland等[66]观察56例开角型青光眼病人同时服用Verapamil对视野的影响。发现在3.4年时视野缺损进展者占11%，而对照组为56%。正常眼压性青光眼病人服用钙拮抗剂后，所有病人视神经损害均无进展，而对照组进展者44%。说明全身应用钙拮抗剂可减缓正常眼压性青光眼病人疾病的发展。Harino等[68]用激光多普勒测流仪测定猫静脉注射Nicardipine后其视乳头血流的改变。尽管Nicardipine使血压下降，但却使视乳头血流显著增加。
综上所述，钙拮抗剂可能对改善视乳头血供，预防视野缺损进展有一定效果。
(六)五羟色胺拮抗剂
五羟色胺(5-HT)在哺乳动物神经系统中作为一种神经递质或激素。1982年Unsitalo等发现它同样存在于眼内。其在眼压调控中的作用不明，但有报道将其注射入前房可使眼压升高。Ketanserin(酮色林)是5-HT2和5-HT1的特异性拮抗剂，与磷酸肌醇代谢有关。动物实验及对青光眼病人的观察表明，0.5%Ketanserin 可降低眼压。降压主要通过增加房水外流，也减少房水生成[69，70]。
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(七)利尿酸(ethacrynic acid,ECA)
开角型青光眼由于房水外流阻力增加而致眼压升高，进而导致视神经损害和视野缺损。虽然其基本缺陷可能在小梁网，但一直没有直接作用于这一区域的药物。利尿酸，在临床上作为利尿剂使用已多年。研究表明它可能成为一种新的降眼压药物。1987年，应用0.5mM的利尿酸(ECA)灌注猴前房，房水流畅系数增加一倍以上，而对照眼只增加22%[71]。Liang等[72]用0.01～0.25mM的ECA灌注离体人眼前房，亦发现可增加房水流畅系数。提高灌注浓度，则电镜下可查见小梁网及Schlemm氏管内皮细胞断裂。提示利尿酸直接作用小梁网而改善房水流出。其临床应用还有待进一步的研究。
(八)心钠素
心钠素(ANP)是一种循环激素，主要由心房肌细胞分泌合成，具有强大的舒张血管、利尿、利钠功能。眼的睫状体、虹膜、脉络膜、视网膜及眼房水内均已测出一定浓度的ANP。1984年首次发现睫状体上皮层存在大量ANP受体。进一步的研究提示在兔实验性青光眼中，眼压升高的同进睫状体上ANP受体数目明显减少，而眼房水及睫状突上ANP浓度升高，且这种ANP受体密度的减低并不是由于睫状上皮的变化。提示ANP系统与青光眼看的高眼压存在某种关联。临床与实验研究结果显示，眼压升高时，血浆房水中ANP增加可能是机体对眼压升高的一种保护性反馈机制。ANP很可能参与眼压的调节[73]。应用ANP治疗青光眼的研究发现；静脉给药，可使正常白兔或实验性青光眼兔眼压降低。并且在青光眼患者中静脉给予ANP，眼压亦明显下降。ANP局部用药在兔眼的尝试结论尚不一致。杨玲等对白兔结膜下注射心钠素20、30、40μg后，动态观察兔眼压的变化。发现用药后眼压显著下降，且随药物浓度增加眼压下降幅度加大。提示心钠素可能作为一种新的抗青光眼药物[73，74]。
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抗青光眼的药物种类愈来愈多。除了评价其降眼压效果外，临床上还要注意它们对视乳头血流的影响，长期应用视野缺损是否断续进展。这些方面还需继续探索。
附表 抗青光眼药物的副作用
副作用
缩瞳药
拟交感药
β受体阻滞剂
碳酸酐酶抑制剂
外眼
充血
充血、睑结膜炎
干眼睑结膜炎
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内眼
缩瞳、近视调节痉挛血-房水屏障破坏，瞳孔阻滞增加
暂时的视物模糊瞳孔散大
暂时双眼近视，滤过术后张力下降延迟
全身
头痛剂量过大导致；恶心、腹泻、多汗、多涎、呼吸困难、焦虑、虚弱
心悸
抑郁、疲劳、意识模糊、性欲下降、心动过缓、充血性心衰、支气管痉挛、药物交互作用
不适、抑郁、疲劳、食欲下降、定向力障碍、性欲下降、感光异常、恶心、腹泻、肾结石、低血钾、代谢性酸中毒、药物交互作用、再生障碍性贫血、皮肤改变
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参考文献
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