抗原呈递过程中病毒免疫逃避的研究进展
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[选定] 免疫学, 分子生物学
抗原呈递过程中病毒免疫逃避的研究进展
中国医学科学院 中国协和医科大学 医学生物学研究所
胡 方 董少忠 综述 李琦涵 审校
摘要 抗原由抗原呈递细胞(APC)摄取并加工成肽分子，以MHC-肽分子复合体的形式表达于细胞表面，由T细胞上的TCR识别，激活特异的CTL。病毒基因可编码某些蛋白作用于该过程，进而逃避免疫系统的识别和清除。本文综述了这一过程中抗原呈递、病毒免疫逃避方面的一些新进展。
免疫是生物体识别和清除抗原性异物的一种生理性反应。免疫系统分为天然免疫和获得性免疫两部分，两者相辅相成，通过一系列免疫应答过程识别和清除抗原性异物。通常，病毒感染宿主细胞时，免疫系统在干扰素的介导下清除病毒抗原。但在某些情况下，由于CTL关键表位的突变，多肽抗原与MHC的结合受到抑制，或TCR的识别过程受到影响，则可能影响免疫应答过程而导致逃避现象的产生[1-3]。对一些病毒基因组结构的分析表明，许多病毒可以编码一些细胞内免疫调节子的同系物，避免了免疫系统的攻击。本文综述了抗原呈递过程中，病毒编码蛋白所引起免疫逃避的几个主要方面。
, 百拇医药
一、病毒抗原的加工和呈递过程
病毒抗原的加工和呈递在免疫应答过程中起中枢作用。它包括APC摄取抗原并加工成多肽分子，MHCⅠA或MHCⅡ类分子将抗原信息分别呈递给CD8或CD4细胞，激活特异性的T细胞反应等一系列过程。该过程又分为MHCⅠ和MHCⅡ类分子限制性抗原呈递两条途径[4]。
1.MHCⅠ类分子限制性抗原呈递：MHCⅠ类分子限制性的抗原加工呈递是与胞内生物合成MHC分子的转运相关联的。多数有核细胞都转录并表达MHC Ⅰ类基因，并预定的方式将MHCⅠ类分子的重链和轻链(β-2微球蛋白)转运入内质网腔。内源性和外源性蛋白经细胞质中蛋白酶降解形成的短多肽，被位于内质网膜高尔基体形成面上的TAP(transporter associated with antigen processing)转运至内质网腔内，与MHCⅠ类分子结合后被运至细胞表面，供T细胞上的TCR识别[5，6]。
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2.MHCⅡ类分子限制性抗原呈递：MHCⅡ类分子限制性抗原呈递主要加工和呈递外源性抗原，且多与胞内途径相关联。内吞体和溶酶体中的蛋白酶降解吞入的蛋白质抗原成为适合MHCⅡ类分子的多肽成分。在辅助性多肽Ii提供的分子信号介导下，通过高尔基体，进入TGN(trans Golgi network)，被分选进入胞内途径中与多肽抗原结合，再被转运至细胞表面激发CD4+细胞[7-9]。此介导信号位于li胞质尾部N端17个氨基酸。
二、抗原呈抗过程中病毒免疫逃避
在依靠MHCⅠ类分子限制CD8+细胞毒T细胞来清除被病毒感染的细胞这一过程中，病毒编码了一些蛋白产物来影响抗原呈递过程的各个环节(如蛋白酶降解作用、抗原多肽的运输、MHCⅠ类分子的形成等)，从而逃避免疫系统的清除。
1.病毒编码蛋白影响蛋白酶酶解作用：蛋白酶酶解外源性抗原成分产生抗原性多肽是抗原加工和呈递的第一步。在人巨细胞病毒(HCMV)感染的细胞中，能表达一种病毒磷蛋白PP65，该蛋白能抑制HCMV特异的T细胞抗原表位的产生，无法生成能为MHCⅠ类分子结合的抗原多肽[10]。而EB病毒感染细胞后，病毒基因编码一核抗原(EBNA1)，其中包含一个Gly-Ala重复区域，此重复区域能通过抑制泛素/蛋白酶体的途径而影响抗原性多肽的产生[11]。
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2.病毒基因组编码蛋白抑制抗原多肽的运输：蛋白被酶解成抗原性多肽后，需由TAP运至内质网腔与MHCⅠ类分子结合。单纯疱疹病毒(HSV)感染细胞后，其即刻早期基因的表达产物ICP47能有效抑制抗原肽转运者TAP对抗原性多肽的转运作用，从而阻碍了抗原多肽和MHCⅠ类分子在内质网内的结合，使CTL不能有效地识别HSV感染的细胞[12，13]。ICP47对TAP的抑制作用，可能是由于ICP47能以较抗原多肽更强的亲和力同TAP上的残基结合。
3.病毒编码蛋白阻止或破坏多肽-MHCⅠ类分子复合体的形成：抗原多肽与MHCⅠ类分子在内质网内结合形成复合物后，必须被送到感染细胞表面才能被CTL所识别。而人巨细胞病毒基因组中US(unique short) 区域内的即刻早期基因能编码一个内质网残基蛋白US3，US3能同MHCⅠ类分子结合，使MHCⅠ类分子不能移出内质网腔，使感染细胞表面不能呈现抗原多肽MHCⅠ类分子复合体[14]。有趣的是，鼠巨细胞病毒(MCMV)基因组编码的早期蛋白US11也是一个内质网残基I型转膜糖蛋白，却能以较强的转运能力将MHCⅠ类分子的重链移出内质网腔，使之被细胞质中的N-聚糖酶和蛋白酶体所破坏[15]。另外，亦有研究表明，HCMV、MCMV编码的MHCⅠ类分子的同源体UL18和m144能够在体内对NK细胞产生抑制作用[16，17]；而缺乏m144的MCMV能被NK细胞识别并清除。
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三、胞内途径中的病毒免疫逃避
MHCⅡ类分子限制的抗原呈递多与胞内途径相关联。病毒某些基因编码蛋白能直接或通过控制细胞因子的产生来控制胞内途径。白细胞介素-10(IL-10)能够抑制MHCⅡ类分子从胞内结构中向细胞表面的补充。结晶结构分析表明，EB病毒基因BCRF1编码了一个胞内IL-10的同系物，称为病毒IL-10(vLI-10)，也能阻止抗原多肽结合的MHCⅡ类分子在感染细胞表面的显现[18]。而另一研究结果却表明，EB病毒的vIL-10也能同hIL-10一样，在MHCⅠ类分子限制的抗原呈递过程中，降低TAP1在B细胞中的表达，从而减少B细胞表面MHCⅠ类分子的数量[19]。
另外，在胞内途径中,AP-1即TGN特异的包涵体连接体，主要介导跨高尔基体网和胞质膜的蛋白分选[20]。MHCⅡ类分子和抗原多肽在胞内途径的分选，都是由AP-1或AP-1介导的。牛乳头瘤病毒(BPV)编码的E6蛋白，能够同AP-1相互作用，影响AP-1介导的MHCⅡ类分子分选入胞内途径[21]。而BPV编码的E5蛋白，能够改变负责核内体、溶酶体酸化作用的H+-ATP液泡上的一个亚单位的功能，使核内pH升高，导致抗体和溶酶体分离，阻止抗原酶解作用。病毒感染细胞后，影响TNF、IFN-γ后IL-12的作用，其作用机制还需要进一步研究。
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四、研究病毒免疫逃避的意义和启示
对病毒免疫逃避的研究工作，是对病毒、宿主细胞免疫反应及其相互作用关系的探讨。它不仅提高人们对免疫系统的功能，特别是MHC限制的抗原呈递过程有一定的认识，也为病毒感染的治疗和研制更安全有效的疫苗提供了更多的资料。
另外，在病毒干扰宿主细胞免疫应答而产生逃避现象的过程中，某些病毒基因的表达，如 HSV的即刻早期基因表达产物ICP47、HCMV即刻早期US3的表达、某些细胞因子同系物的产生(vIl-10)等，使人们对病毒感染细胞与细胞相互作用的丰富性和复杂性有了更深的认识和理解。
参考文献
[1]Pircher H et al.Nature,1990;346(6285):629-633 [2]de Campos-Lima et al.Science,1993;260(5104):98-100 [3]Phillips RE et al.Nature,1991;354(6353):435-459 [4]Benha A et al.Immunol Today,1995;16(7):359-362 [5]Srivastava PKet al.Immunogenetics,1994;39(2):93-98 [6]Michael JB et al.J Exp Med,1995;182(1):639-641 [7]Swier K et al.J Immunol,1995;155(1):630-643 [8]Nordeng TW et al.Immunol Letters,1994;43(1,2):47-55 [9]Pinet V et al.Nature ,1995;375(6532):603-606 [10]Gilbert MJ et al.Nature, 1996;383(6602):720-724 [11]Levitskaga J et al.PNAS USA ,1997,94(23):12616-12621 [12]York IA et al.Cell,1994;77(1):525-535 [13]Ann K et al.EMBO J ,1996;15(13):3247-3255 [14]Ahn K et al.PNAS USA ,1996;93(20):10990-10995 [15]Wiertz EJ et al.Cell,1996;84(5):769-779 [16]Farrell HE et al.Nature,1997;386(6624):510-514 [17]Reyburn HT et al. Nature,1997;386(6624):514-518 [18]Zdanov A et al.J Mol Biol,1997;268(2):460-467 [19]Zeidler R et al.Blood,1997;90(6):2390-2397 [20]Marks MS et al.Trends Cell Biol,1997;7(4):124-128 [21]Tong X et al.J Virol 1998;72(1):476-482
校对：张剑 1999年12月1日, 百拇医药
中国医学科学院 中国协和医科大学 医学生物学研究所
胡 方 董少忠 综述 李琦涵 审校
摘要 抗原由抗原呈递细胞(APC)摄取并加工成肽分子，以MHC-肽分子复合体的形式表达于细胞表面，由T细胞上的TCR识别，激活特异的CTL。病毒基因可编码某些蛋白作用于该过程，进而逃避免疫系统的识别和清除。本文综述了这一过程中抗原呈递、病毒免疫逃避方面的一些新进展。
免疫是生物体识别和清除抗原性异物的一种生理性反应。免疫系统分为天然免疫和获得性免疫两部分，两者相辅相成，通过一系列免疫应答过程识别和清除抗原性异物。通常，病毒感染宿主细胞时，免疫系统在干扰素的介导下清除病毒抗原。但在某些情况下，由于CTL关键表位的突变，多肽抗原与MHC的结合受到抑制，或TCR的识别过程受到影响，则可能影响免疫应答过程而导致逃避现象的产生[1-3]。对一些病毒基因组结构的分析表明，许多病毒可以编码一些细胞内免疫调节子的同系物，避免了免疫系统的攻击。本文综述了抗原呈递过程中，病毒编码蛋白所引起免疫逃避的几个主要方面。
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一、病毒抗原的加工和呈递过程
病毒抗原的加工和呈递在免疫应答过程中起中枢作用。它包括APC摄取抗原并加工成多肽分子，MHCⅠA或MHCⅡ类分子将抗原信息分别呈递给CD8或CD4细胞，激活特异性的T细胞反应等一系列过程。该过程又分为MHCⅠ和MHCⅡ类分子限制性抗原呈递两条途径[4]。
1.MHCⅠ类分子限制性抗原呈递：MHCⅠ类分子限制性的抗原加工呈递是与胞内生物合成MHC分子的转运相关联的。多数有核细胞都转录并表达MHC Ⅰ类基因，并预定的方式将MHCⅠ类分子的重链和轻链(β-2微球蛋白)转运入内质网腔。内源性和外源性蛋白经细胞质中蛋白酶降解形成的短多肽，被位于内质网膜高尔基体形成面上的TAP(transporter associated with antigen processing)转运至内质网腔内，与MHCⅠ类分子结合后被运至细胞表面，供T细胞上的TCR识别[5，6]。
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2.MHCⅡ类分子限制性抗原呈递：MHCⅡ类分子限制性抗原呈递主要加工和呈递外源性抗原，且多与胞内途径相关联。内吞体和溶酶体中的蛋白酶降解吞入的蛋白质抗原成为适合MHCⅡ类分子的多肽成分。在辅助性多肽Ii提供的分子信号介导下，通过高尔基体，进入TGN(trans Golgi network)，被分选进入胞内途径中与多肽抗原结合，再被转运至细胞表面激发CD4+细胞[7-9]。此介导信号位于li胞质尾部N端17个氨基酸。
二、抗原呈抗过程中病毒免疫逃避
在依靠MHCⅠ类分子限制CD8+细胞毒T细胞来清除被病毒感染的细胞这一过程中，病毒编码了一些蛋白产物来影响抗原呈递过程的各个环节(如蛋白酶降解作用、抗原多肽的运输、MHCⅠ类分子的形成等)，从而逃避免疫系统的清除。
1.病毒编码蛋白影响蛋白酶酶解作用：蛋白酶酶解外源性抗原成分产生抗原性多肽是抗原加工和呈递的第一步。在人巨细胞病毒(HCMV)感染的细胞中，能表达一种病毒磷蛋白PP65，该蛋白能抑制HCMV特异的T细胞抗原表位的产生，无法生成能为MHCⅠ类分子结合的抗原多肽[10]。而EB病毒感染细胞后，病毒基因编码一核抗原(EBNA1)，其中包含一个Gly-Ala重复区域，此重复区域能通过抑制泛素/蛋白酶体的途径而影响抗原性多肽的产生[11]。
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2.病毒基因组编码蛋白抑制抗原多肽的运输：蛋白被酶解成抗原性多肽后，需由TAP运至内质网腔与MHCⅠ类分子结合。单纯疱疹病毒(HSV)感染细胞后，其即刻早期基因的表达产物ICP47能有效抑制抗原肽转运者TAP对抗原性多肽的转运作用，从而阻碍了抗原多肽和MHCⅠ类分子在内质网内的结合，使CTL不能有效地识别HSV感染的细胞[12，13]。ICP47对TAP的抑制作用，可能是由于ICP47能以较抗原多肽更强的亲和力同TAP上的残基结合。
3.病毒编码蛋白阻止或破坏多肽-MHCⅠ类分子复合体的形成：抗原多肽与MHCⅠ类分子在内质网内结合形成复合物后，必须被送到感染细胞表面才能被CTL所识别。而人巨细胞病毒基因组中US(unique short) 区域内的即刻早期基因能编码一个内质网残基蛋白US3，US3能同MHCⅠ类分子结合，使MHCⅠ类分子不能移出内质网腔，使感染细胞表面不能呈现抗原多肽MHCⅠ类分子复合体[14]。有趣的是，鼠巨细胞病毒(MCMV)基因组编码的早期蛋白US11也是一个内质网残基I型转膜糖蛋白，却能以较强的转运能力将MHCⅠ类分子的重链移出内质网腔，使之被细胞质中的N-聚糖酶和蛋白酶体所破坏[15]。另外，亦有研究表明，HCMV、MCMV编码的MHCⅠ类分子的同源体UL18和m144能够在体内对NK细胞产生抑制作用[16，17]；而缺乏m144的MCMV能被NK细胞识别并清除。
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三、胞内途径中的病毒免疫逃避
MHCⅡ类分子限制的抗原呈递多与胞内途径相关联。病毒某些基因编码蛋白能直接或通过控制细胞因子的产生来控制胞内途径。白细胞介素-10(IL-10)能够抑制MHCⅡ类分子从胞内结构中向细胞表面的补充。结晶结构分析表明，EB病毒基因BCRF1编码了一个胞内IL-10的同系物，称为病毒IL-10(vLI-10)，也能阻止抗原多肽结合的MHCⅡ类分子在感染细胞表面的显现[18]。而另一研究结果却表明，EB病毒的vIL-10也能同hIL-10一样，在MHCⅠ类分子限制的抗原呈递过程中，降低TAP1在B细胞中的表达，从而减少B细胞表面MHCⅠ类分子的数量[19]。
另外，在胞内途径中,AP-1即TGN特异的包涵体连接体，主要介导跨高尔基体网和胞质膜的蛋白分选[20]。MHCⅡ类分子和抗原多肽在胞内途径的分选，都是由AP-1或AP-1介导的。牛乳头瘤病毒(BPV)编码的E6蛋白，能够同AP-1相互作用，影响AP-1介导的MHCⅡ类分子分选入胞内途径[21]。而BPV编码的E5蛋白，能够改变负责核内体、溶酶体酸化作用的H+-ATP液泡上的一个亚单位的功能，使核内pH升高，导致抗体和溶酶体分离，阻止抗原酶解作用。病毒感染细胞后，影响TNF、IFN-γ后IL-12的作用，其作用机制还需要进一步研究。
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四、研究病毒免疫逃避的意义和启示
对病毒免疫逃避的研究工作，是对病毒、宿主细胞免疫反应及其相互作用关系的探讨。它不仅提高人们对免疫系统的功能，特别是MHC限制的抗原呈递过程有一定的认识，也为病毒感染的治疗和研制更安全有效的疫苗提供了更多的资料。
另外，在病毒干扰宿主细胞免疫应答而产生逃避现象的过程中，某些病毒基因的表达，如 HSV的即刻早期基因表达产物ICP47、HCMV即刻早期US3的表达、某些细胞因子同系物的产生(vIl-10)等，使人们对病毒感染细胞与细胞相互作用的丰富性和复杂性有了更深的认识和理解。
参考文献
[1]Pircher H et al.Nature,1990;346(6285):629-633 [2]de Campos-Lima et al.Science,1993;260(5104):98-100 [3]Phillips RE et al.Nature,1991;354(6353):435-459 [4]Benha A et al.Immunol Today,1995;16(7):359-362 [5]Srivastava PKet al.Immunogenetics,1994;39(2):93-98 [6]Michael JB et al.J Exp Med,1995;182(1):639-641 [7]Swier K et al.J Immunol,1995;155(1):630-643 [8]Nordeng TW et al.Immunol Letters,1994;43(1,2):47-55 [9]Pinet V et al.Nature ,1995;375(6532):603-606 [10]Gilbert MJ et al.Nature, 1996;383(6602):720-724 [11]Levitskaga J et al.PNAS USA ,1997,94(23):12616-12621 [12]York IA et al.Cell,1994;77(1):525-535 [13]Ann K et al.EMBO J ,1996;15(13):3247-3255 [14]Ahn K et al.PNAS USA ,1996;93(20):10990-10995 [15]Wiertz EJ et al.Cell,1996;84(5):769-779 [16]Farrell HE et al.Nature,1997;386(6624):510-514 [17]Reyburn HT et al. Nature,1997;386(6624):514-518 [18]Zdanov A et al.J Mol Biol,1997;268(2):460-467 [19]Zeidler R et al.Blood,1997;90(6):2390-2397 [20]Marks MS et al.Trends Cell Biol,1997;7(4):124-128 [21]Tong X et al.J Virol 1998;72(1):476-482
校对：张剑 1999年12月1日, 百拇医药