自发性狼疮小鼠高IgG血症遗传易感基因定位及多态性分析
作者：米小轶 崔爽 姜奕 宋继谒 白井俊一
单位：崔爽(中国医科大学第一临床学院中心实验室)；白井俊一(日本顺天堂大学医学部第二病理教室)；米小轶(中国医科大学基础医学院病理学教研室，沈阳 110001)；崔爽(中国医科大学基础医学院病理学教研室，沈阳 110001)；姜奕(中国医科大学基础医学院病理学教研室，沈阳 110001)
关键词：高IgG血症；数量性状位点分析；Fcgr2b基因；启动子
摘要 目的 摘要 目的：定位自发性狼疮小鼠高IgG血症遗传易感基因，并比较自身与非自身免疫病小鼠间该易感基因是否存在多态性。方法：建立(NZB×NZW)F1×NZW回交小鼠模型，采用覆盖小鼠19条染色体的微卫星多态标记及数量性状位点(QTL)分析进行基因定位，并应用扩增片段长度多态性分析(AmpFLP)比较该易感基因的多态性。结果：高IgG血症易感基因与小鼠1号染色体末端微卫星多态标记DlMit 36肯定连锁(Lods值>3)，该位点附近存在Fcgr2b基因，且回交小鼠Fcgr2b基因B/W型组血清总IgG水平明显高于W/W型组(P<0.000 1)；自身免疫病NZB小鼠Fcgr2b基因启动子区核酸片段长度短于非自身免疫病NZW、C57BL/6及BALB/C小鼠。结论：(NZB×NZW)F1小鼠高IgG血症易感基因为NZB来源的Fcgr2b基因。NZB小鼠该基因启动子区可能存在碱基缺失。
, 百拇医药
Susceptibility Allele Mapping of IgG Hypergammaglobulinemia and
Analysis of Polymorphism in Spontaneous Lupus Mice
Mi Xiaoyi Cui Shuang Jiang Yi et al
(Department of Pathology, College of Basic Medical Sciences, China Medical University, Shenyang,110001)
ABSTRACT Objective:Our paper was to map the susceptibility allele of IgG hypergammaglobulinemia in systemic lupus erythematosus (SLE) model—(NZB×NZW)F1 mice and compare the polymorphism of susceptibility allele between the autoimmune disease mice and non-autoimmune disease mice. Methods：We set up the (NZB×NZW)F1×NZW backcross mice model and used polymorphic microsatellite markers and quantitative trait locus (QTL)analysis as well as analysis of amplified fragment length polymorphism. Results:(1) Susceptibility allele of IgG hypergammaglobulinemia was localized the telomeric region on chromosome 1 which is linked to Fcgr2b gene according to the QTL analysis. The level of serum IgG in the group of Fcgr2b gene B/W type was higher than that of W/W type. (2) The length of Fcgr2b gene promotor nucleotide fragment in NZB mice was shorter than that in NZW、BALB/C、C57BL/6 mice. Conclusion: Susceptibility allele of IgG hypergammaglobulinemia in (NZB×NZW)F1 mice was Fcgr2b gene derived NZB strain. NZB mice may have deletion in promotor region of Fcgr2b gene.
, 百拇医药
KEY WORDS IgG hypergammaglobulinemia; quatitative trait locus analysis; Fcgr2b gene; promotor
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是多基因遗传的自身免疫病，由于用人类作为多基因遗传病的研究对象受到很大限制，因而动物模型被广泛应用于人类多基因遗传病的研究。新西兰黑色品系(New Zealand black, NZB)小鼠与白色品系(New Zealand white, NZW)小鼠杂交的子一代NZB/WF1小鼠可自发地发生类似人的SLE，目前认为亲代NZB、NZW小鼠的基因均与F1小鼠发病有关[1]，但其多种遗传性状尚未进行基因定位。为定位NZB来源的高IgG血症易感基因，作者建立了(NZB×NZW)F1×NZW回交小鼠模型，应用微卫星多态标记及数量性状位点(quantitative trait locus, QTL)分析[2]，定位出高IgG血症的易感基因，并对其是否存在多态性进行了进一步的分析。
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1 材料与方法
1.1 实验试剂 实验中所用试剂分别购自日本和光、利根株式会社；微卫星遗传标记购于美国Reserch Genetics, Huntswill, AL; Fcgr2b基因启动子区引物由日本基因公司合成。
1.2 实验动物 NZB、NZW、NZB/WF1、BALB/C及C57BL/6小鼠购于日本静冈实验动物中心，二级动物。回交小鼠以雌性NZB/W F1与雄性NZW小鼠回交，实验中使用的回交小鼠全部为雌性，共220只。
1.3 回交小鼠的基因分型
1.3.1 提取NDA：取回交小鼠尾部组织，用酚及氯仿抽提基因组DNA，提取的DNA以分光光度计(shimadzu UV-2100)测OD260 nm值，然后将220只回交小鼠DNA调至同一浓度(8 μg/ml)，-70℃保存备用。
, 百拇医药
1.3.2 微卫星多态标记的选择：选用在NZB、NZW小鼠间具有多态性的微卫星遗传标记，其数量的选择依染色体长度而定。两端的遗传标记距染色体两端距离<10厘摩尔根(centimorgan, cM)，遗传标记之间距离<20 cM，共计167个，覆盖小鼠19条染色体。染色体总平均覆盖率为96.8%，该覆盖率以每个微卫星多态标记覆盖上下各10 cM为标准计算。
1.3.3 PCR扩增微卫星DNA片段：用96孔反应板在PE9600型PCR仪中进行，总反应体积7.5 μl，包括基因组DNA 20 ng/ml，Taq酶0.5 u。反应条件为94℃预变性3 min，94℃ 30 s→58℃ 40 s→72℃ 1 min，45个循环，末次延伸72℃ 3 min。
1.3.4 聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)及溴化乙锭染色：PCR产物中加入5 μl含二甲苯青及溴酚蓝5×TAE缓冲液，于15%～18%聚丙烯酰胺凝胶进行电泳分离后，溴化乙锭(2.5 mg/ml)染色10 min，紫外透射仪下观察、拍照。
, 百拇医药
1.3.5 基因分型：根据PCR产物即扩增的微卫星DNA分离片段大小决定回交小鼠基因型，在PAGE胶上为一条片段，则为W/W型，二条片段为B/W型。
1.4 血清总IgG水平的测定 采用ELISA法，样本为8个月龄回交小鼠血清。
1.5 Fcgr2b基因启动子区扩增片段长度多态性(Amp FLP)分析 Fcgr2b基因启动子区引物为F：5′-GTTGATCTTCATTTTACAGAC-3′，R：5′-TCTGTGCCCTAGTCCTGAATC-3′。使用NZB、NZW、NZB/WF1、C57BL/6及BALB/C小鼠基因组DNA，PCR及PAGE条件分别同1.3.3及1.3.4。
1.6 统计学处理 采用数量性状位点(quantitative trait locus, QTL)分析及t检验。
, 百拇医药 2 结果
2.1 高IgG血症遗传易感基因的定位 QTL分析结果显示(表1，图1)：高IgG血症遗传易感基因与小鼠1号染色体末端92.3 cM处微卫星多态标记D1Mit36肯定连锁(Lods值>3)，该位点附近92.0 cM处存在着Fcgr2b基因；且回交小鼠Fcgr2b基因B/W型组血清总IgG水平(7.31 mg/ml)明显高于W/W型组(5.82 mg/ml)(P<0.01)。提示NZB/W F1小鼠高IgG血症遗传易感基因为NZB来源的Fcgr2b基因。
表1 QTL分析结果
Table 1 The results of QTL analysis 部 位
距离(cM)
LOD值
, 百拇医药
P
基因分型
D1MIT33
81.6
2.54
0.00062
B/W>W/W
Fcgr2b
92.0
3.26
0.00011
B/W>W/W
D1MIT36
, 百拇医药
92.3
3.35
0.00008
B/W>W/W
D1MIT115
99.7
2.35
0.0010
B/W>W/W
图1 QTL分析结果
Figure 1 The results of QTL analysis
2.2 Fcgr2b基因启动子区Amp FLP分析 NZB、NZW、NZB/W F1、C57BL/6及BALB/C小鼠Fcgr2b基因启动子区Amp FLP分析结果(图2)：NZB小鼠该区域扩增片段短于非自身免疫病小鼠BLAB/C、NZW及C57BL/6。提示NZB小鼠Fcgr2b基因启动子区可能存在碱基缺失。
, 百拇医药
图2 Fcgr2b基因启动子Amp FLP分析结果
Figure 2 The result of Amp FLP analysis of Fcgr2b gene promotor
3 讨论
SLE发病机理复杂，参与其发病的诸多因素中，目前认为遗传因素占有重要地位。
NZB小鼠可自发自身免疫性溶血性贫血，老年的NZB可发生SLE，NZW小鼠无自身免疫现象[3]。NZB与NZW交配的子一代NZB/W F1小鼠产生比NZB更严重的自身免疫现象，生后5、6个月开始～12个月，几乎全部自发SLE，免疫异常与人SLE极为相似，产生多种自身抗体包括高IgG、抗DNA抗体及狼疮性肾炎[4]。Steinberg等实验证明[5]：NZB/W F1小鼠发病率比其亲代NZB及NZB与非NZ杂交小鼠明显增高，认为其发病受NZB及NZW来源的多基因的控制，二者基因可能互相补充，而使F1小鼠发病率更高。通过比较NZB、NZW及NZB/W F1小鼠间血清总IgG水平发现：NZB血清总IgG水平明显高于NZW，而NZB/W F1小鼠IgG水平明显高于其亲代NZB与NZW，提示NZB/W F1小鼠高IgG水平主要由NZB来源的基因调控。因而，为进一步定位NZB来源的高IgG血症易感基因，我们建立了(NZB×NZW)F1×NZW回交小鼠模型，采用覆盖小鼠19条染色体的微卫星多态标记进行基因分型，结合回交小鼠血清总IgG水平，进行QTL分析，由于非遗传噪音小，可获得精确的SLE易感基因定位。
, 百拇医药
QTL分析结果显示：高IgG血症易感基因与小鼠1号染色体末端微卫星多态标记D1Mit36肯定连锁(Lods值>3)，距该位点0.3 cM处有编码对抗体产生具有抑制作用的IgG Fc ⅡB型受体(FcγRⅡB)的基因—Fcgr2b基因，且回交小鼠Fcgr2b基因B/W型组血清总IgG水平明显高于W/W型组(P<0.0001)。上述结果提示：NZB/W F1小鼠高IgG血症易感基因为NZB来源的Fcgr2b基因。
在人和小鼠，Fcgr2b基因均位于1号染色体，编码蛋白为FcγRⅡB，该受体主要表达于B细胞表面，当与B细胞表面受体(BCR)交联后，给B细胞提供负调节信号，抑制B细胞的活化，从而维持机体的自稳状态，阻止自体反应的发生及持续、过量的抗体产生[6]。
自发性狼疮小鼠生后即出现多克隆B细胞活化而导致免疫异常，认为可能与B细胞本身存在某种遗传缺陷有关[1]。推断NZB小鼠Fcgr2b基因可能存在某种遗传缺陷而导致其功能异常。有文献报道：NZB与NZW小鼠Fcgr2b基因编码区无差别[7]。但其调节区是否异常尚不清楚。本文针对该基因启动子在NZB与非自身免疫病小鼠NZW、BALB/C及C57BL/6间进行了Amp FLP分析，发现NZB Fcgr2b基因启动子区核酸扩增片段长度短于NZW、BALB/C及C57BL/6小鼠，提示NZB该基因启动子区异常可能为碱基缺失。
, http://www.100md.com
由此可见，NZB小鼠本身存在遗传缺陷即Fcgr2b基因启动子区异常，可能引起其编码蛋白Fcγ RⅡB表达异常而使其抑制抗体产生的负反馈调节功能障碍，最终导致高IgG血症。
作者单位：宋继谒(中国医科大学基础医学院病理学教研室，沈阳 110001)
白井俊一(中国医科大学基础医学院病理学教研室，沈阳 110001)
参考文献
1，Shirai T, Hirose S, Jiang Yi. 全身性エリテマト一デス(SLE)モデル. Molecular Medicine, 1998,35(1):123_130
2，Lander ES, Schork NJ. Genetic dissection of complex traits. Science, 1994,265(5181):2037_2048
, http://www.100md.com
3，Wakeland EK, Morel L, Mohan C, et al. Genetic dissection of lupus ephritis in murine models. J Clin Immunol, 1997,17(4):272_279
4，Shirai T, Herose S, Okada T, et al. Immunology and Immunopathology of autoimmune disease of NZB and related mouse strains. Immunological Disorder in Mice, CRC press Inc, 1991.37_45
5，Steinberg AD. Systemic lupus erythematosus: theries of pathology genesis and approach to therapy. Clin Immounol Immunopathol, 1994,72(2):171_176
6，Gessner JE, Heiken H, Tamm A, et al. The IgG Fc receptor family. Ann Hematol, 1998,76:231_248
7，Jason HS, Slingsby JH, Hogarth MB, et al. Polymorphism in the Ly-17 alloantigenic system of the mouse Fcgr Ⅱ gene. Immunogenetics, 1997,46(4):361_362
收稿1999-03-18, 百拇医药
单位：崔爽(中国医科大学第一临床学院中心实验室)；白井俊一(日本顺天堂大学医学部第二病理教室)；米小轶(中国医科大学基础医学院病理学教研室，沈阳 110001)；崔爽(中国医科大学基础医学院病理学教研室，沈阳 110001)；姜奕(中国医科大学基础医学院病理学教研室，沈阳 110001)
关键词：高IgG血症；数量性状位点分析；Fcgr2b基因；启动子
摘要 目的 摘要 目的：定位自发性狼疮小鼠高IgG血症遗传易感基因，并比较自身与非自身免疫病小鼠间该易感基因是否存在多态性。方法：建立(NZB×NZW)F1×NZW回交小鼠模型，采用覆盖小鼠19条染色体的微卫星多态标记及数量性状位点(QTL)分析进行基因定位，并应用扩增片段长度多态性分析(AmpFLP)比较该易感基因的多态性。结果：高IgG血症易感基因与小鼠1号染色体末端微卫星多态标记DlMit 36肯定连锁(Lods值>3)，该位点附近存在Fcgr2b基因，且回交小鼠Fcgr2b基因B/W型组血清总IgG水平明显高于W/W型组(P<0.000 1)；自身免疫病NZB小鼠Fcgr2b基因启动子区核酸片段长度短于非自身免疫病NZW、C57BL/6及BALB/C小鼠。结论：(NZB×NZW)F1小鼠高IgG血症易感基因为NZB来源的Fcgr2b基因。NZB小鼠该基因启动子区可能存在碱基缺失。
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Susceptibility Allele Mapping of IgG Hypergammaglobulinemia and
Analysis of Polymorphism in Spontaneous Lupus Mice
Mi Xiaoyi Cui Shuang Jiang Yi et al
(Department of Pathology, College of Basic Medical Sciences, China Medical University, Shenyang,110001)
ABSTRACT Objective:Our paper was to map the susceptibility allele of IgG hypergammaglobulinemia in systemic lupus erythematosus (SLE) model—(NZB×NZW)F1 mice and compare the polymorphism of susceptibility allele between the autoimmune disease mice and non-autoimmune disease mice. Methods：We set up the (NZB×NZW)F1×NZW backcross mice model and used polymorphic microsatellite markers and quantitative trait locus (QTL)analysis as well as analysis of amplified fragment length polymorphism. Results:(1) Susceptibility allele of IgG hypergammaglobulinemia was localized the telomeric region on chromosome 1 which is linked to Fcgr2b gene according to the QTL analysis. The level of serum IgG in the group of Fcgr2b gene B/W type was higher than that of W/W type. (2) The length of Fcgr2b gene promotor nucleotide fragment in NZB mice was shorter than that in NZW、BALB/C、C57BL/6 mice. Conclusion: Susceptibility allele of IgG hypergammaglobulinemia in (NZB×NZW)F1 mice was Fcgr2b gene derived NZB strain. NZB mice may have deletion in promotor region of Fcgr2b gene.
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KEY WORDS IgG hypergammaglobulinemia; quatitative trait locus analysis; Fcgr2b gene; promotor
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是多基因遗传的自身免疫病，由于用人类作为多基因遗传病的研究对象受到很大限制，因而动物模型被广泛应用于人类多基因遗传病的研究。新西兰黑色品系(New Zealand black, NZB)小鼠与白色品系(New Zealand white, NZW)小鼠杂交的子一代NZB/WF1小鼠可自发地发生类似人的SLE，目前认为亲代NZB、NZW小鼠的基因均与F1小鼠发病有关[1]，但其多种遗传性状尚未进行基因定位。为定位NZB来源的高IgG血症易感基因，作者建立了(NZB×NZW)F1×NZW回交小鼠模型，应用微卫星多态标记及数量性状位点(quantitative trait locus, QTL)分析[2]，定位出高IgG血症的易感基因，并对其是否存在多态性进行了进一步的分析。
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1 材料与方法
1.1 实验试剂 实验中所用试剂分别购自日本和光、利根株式会社；微卫星遗传标记购于美国Reserch Genetics, Huntswill, AL; Fcgr2b基因启动子区引物由日本基因公司合成。
1.2 实验动物 NZB、NZW、NZB/WF1、BALB/C及C57BL/6小鼠购于日本静冈实验动物中心，二级动物。回交小鼠以雌性NZB/W F1与雄性NZW小鼠回交，实验中使用的回交小鼠全部为雌性，共220只。
1.3 回交小鼠的基因分型
1.3.1 提取NDA：取回交小鼠尾部组织，用酚及氯仿抽提基因组DNA，提取的DNA以分光光度计(shimadzu UV-2100)测OD260 nm值，然后将220只回交小鼠DNA调至同一浓度(8 μg/ml)，-70℃保存备用。
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1.3.2 微卫星多态标记的选择：选用在NZB、NZW小鼠间具有多态性的微卫星遗传标记，其数量的选择依染色体长度而定。两端的遗传标记距染色体两端距离<10厘摩尔根(centimorgan, cM)，遗传标记之间距离<20 cM，共计167个，覆盖小鼠19条染色体。染色体总平均覆盖率为96.8%，该覆盖率以每个微卫星多态标记覆盖上下各10 cM为标准计算。
1.3.3 PCR扩增微卫星DNA片段：用96孔反应板在PE9600型PCR仪中进行，总反应体积7.5 μl，包括基因组DNA 20 ng/ml，Taq酶0.5 u。反应条件为94℃预变性3 min，94℃ 30 s→58℃ 40 s→72℃ 1 min，45个循环，末次延伸72℃ 3 min。
1.3.4 聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)及溴化乙锭染色：PCR产物中加入5 μl含二甲苯青及溴酚蓝5×TAE缓冲液，于15%～18%聚丙烯酰胺凝胶进行电泳分离后，溴化乙锭(2.5 mg/ml)染色10 min，紫外透射仪下观察、拍照。
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1.3.5 基因分型：根据PCR产物即扩增的微卫星DNA分离片段大小决定回交小鼠基因型，在PAGE胶上为一条片段，则为W/W型，二条片段为B/W型。
1.4 血清总IgG水平的测定 采用ELISA法，样本为8个月龄回交小鼠血清。
1.5 Fcgr2b基因启动子区扩增片段长度多态性(Amp FLP)分析 Fcgr2b基因启动子区引物为F：5′-GTTGATCTTCATTTTACAGAC-3′，R：5′-TCTGTGCCCTAGTCCTGAATC-3′。使用NZB、NZW、NZB/WF1、C57BL/6及BALB/C小鼠基因组DNA，PCR及PAGE条件分别同1.3.3及1.3.4。
1.6 统计学处理 采用数量性状位点(quantitative trait locus, QTL)分析及t检验。
, 百拇医药 2 结果
2.1 高IgG血症遗传易感基因的定位 QTL分析结果显示(表1，图1)：高IgG血症遗传易感基因与小鼠1号染色体末端92.3 cM处微卫星多态标记D1Mit36肯定连锁(Lods值>3)，该位点附近92.0 cM处存在着Fcgr2b基因；且回交小鼠Fcgr2b基因B/W型组血清总IgG水平(7.31 mg/ml)明显高于W/W型组(5.82 mg/ml)(P<0.01)。提示NZB/W F1小鼠高IgG血症遗传易感基因为NZB来源的Fcgr2b基因。
表1 QTL分析结果
Table 1 The results of QTL analysis 部 位
距离(cM)
LOD值
, 百拇医药
P
基因分型
D1MIT33
81.6
2.54
0.00062
B/W>W/W
Fcgr2b
92.0
3.26
0.00011
B/W>W/W
D1MIT36
, 百拇医药
92.3
3.35
0.00008
B/W>W/W
D1MIT115
99.7
2.35
0.0010
B/W>W/W
图1 QTL分析结果
Figure 1 The results of QTL analysis
2.2 Fcgr2b基因启动子区Amp FLP分析 NZB、NZW、NZB/W F1、C57BL/6及BALB/C小鼠Fcgr2b基因启动子区Amp FLP分析结果(图2)：NZB小鼠该区域扩增片段短于非自身免疫病小鼠BLAB/C、NZW及C57BL/6。提示NZB小鼠Fcgr2b基因启动子区可能存在碱基缺失。
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图2 Fcgr2b基因启动子Amp FLP分析结果
Figure 2 The result of Amp FLP analysis of Fcgr2b gene promotor
3 讨论
SLE发病机理复杂，参与其发病的诸多因素中，目前认为遗传因素占有重要地位。
NZB小鼠可自发自身免疫性溶血性贫血，老年的NZB可发生SLE，NZW小鼠无自身免疫现象[3]。NZB与NZW交配的子一代NZB/W F1小鼠产生比NZB更严重的自身免疫现象，生后5、6个月开始～12个月，几乎全部自发SLE，免疫异常与人SLE极为相似，产生多种自身抗体包括高IgG、抗DNA抗体及狼疮性肾炎[4]。Steinberg等实验证明[5]：NZB/W F1小鼠发病率比其亲代NZB及NZB与非NZ杂交小鼠明显增高，认为其发病受NZB及NZW来源的多基因的控制，二者基因可能互相补充，而使F1小鼠发病率更高。通过比较NZB、NZW及NZB/W F1小鼠间血清总IgG水平发现：NZB血清总IgG水平明显高于NZW，而NZB/W F1小鼠IgG水平明显高于其亲代NZB与NZW，提示NZB/W F1小鼠高IgG水平主要由NZB来源的基因调控。因而，为进一步定位NZB来源的高IgG血症易感基因，我们建立了(NZB×NZW)F1×NZW回交小鼠模型，采用覆盖小鼠19条染色体的微卫星多态标记进行基因分型，结合回交小鼠血清总IgG水平，进行QTL分析，由于非遗传噪音小，可获得精确的SLE易感基因定位。
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QTL分析结果显示：高IgG血症易感基因与小鼠1号染色体末端微卫星多态标记D1Mit36肯定连锁(Lods值>3)，距该位点0.3 cM处有编码对抗体产生具有抑制作用的IgG Fc ⅡB型受体(FcγRⅡB)的基因—Fcgr2b基因，且回交小鼠Fcgr2b基因B/W型组血清总IgG水平明显高于W/W型组(P<0.0001)。上述结果提示：NZB/W F1小鼠高IgG血症易感基因为NZB来源的Fcgr2b基因。
在人和小鼠，Fcgr2b基因均位于1号染色体，编码蛋白为FcγRⅡB，该受体主要表达于B细胞表面，当与B细胞表面受体(BCR)交联后，给B细胞提供负调节信号，抑制B细胞的活化，从而维持机体的自稳状态，阻止自体反应的发生及持续、过量的抗体产生[6]。
自发性狼疮小鼠生后即出现多克隆B细胞活化而导致免疫异常，认为可能与B细胞本身存在某种遗传缺陷有关[1]。推断NZB小鼠Fcgr2b基因可能存在某种遗传缺陷而导致其功能异常。有文献报道：NZB与NZW小鼠Fcgr2b基因编码区无差别[7]。但其调节区是否异常尚不清楚。本文针对该基因启动子在NZB与非自身免疫病小鼠NZW、BALB/C及C57BL/6间进行了Amp FLP分析，发现NZB Fcgr2b基因启动子区核酸扩增片段长度短于NZW、BALB/C及C57BL/6小鼠，提示NZB该基因启动子区异常可能为碱基缺失。
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由此可见，NZB小鼠本身存在遗传缺陷即Fcgr2b基因启动子区异常，可能引起其编码蛋白Fcγ RⅡB表达异常而使其抑制抗体产生的负反馈调节功能障碍，最终导致高IgG血症。
作者单位：宋继谒(中国医科大学基础医学院病理学教研室，沈阳 110001)
白井俊一(中国医科大学基础医学院病理学教研室，沈阳 110001)
参考文献
1，Shirai T, Hirose S, Jiang Yi. 全身性エリテマト一デス(SLE)モデル. Molecular Medicine, 1998,35(1):123_130
2，Lander ES, Schork NJ. Genetic dissection of complex traits. Science, 1994,265(5181):2037_2048
, http://www.100md.com
3，Wakeland EK, Morel L, Mohan C, et al. Genetic dissection of lupus ephritis in murine models. J Clin Immunol, 1997,17(4):272_279
4，Shirai T, Herose S, Okada T, et al. Immunology and Immunopathology of autoimmune disease of NZB and related mouse strains. Immunological Disorder in Mice, CRC press Inc, 1991.37_45
5，Steinberg AD. Systemic lupus erythematosus: theries of pathology genesis and approach to therapy. Clin Immounol Immunopathol, 1994,72(2):171_176
6，Gessner JE, Heiken H, Tamm A, et al. The IgG Fc receptor family. Ann Hematol, 1998,76:231_248
7，Jason HS, Slingsby JH, Hogarth MB, et al. Polymorphism in the Ly-17 alloantigenic system of the mouse Fcgr Ⅱ gene. Immunogenetics, 1997,46(4):361_362
收稿1999-03-18, 百拇医药