多囊卵巢综合征的遗传学研究进展
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多囊卵巢综合征的遗传学研究进展中华妇产科杂志
1999年第34卷第10期Vol.34No.10 1999
曹云霞 庄广伦
关键词：多囊卵巢综合征(PCOS) 家族聚集 遗传
多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女最常见的内分泌疾病，它首先由Stein和Leventhal于1935年提出(Stein-Lev- enthal综合征)并描述，典型表现有闭经、不孕、多毛及双侧卵巢囊性增大；典型内分泌特征是表现为高雄激素血症、血浆黄体生成素(LH)水平增高，LH/促卵泡激素(FSH)值增高。此外，还伴有显著的代谢异常，包括高胰岛素血症、末梢胰岛素抵抗以及异常脂质血症。故PCOS有发展为非胰岛素依赖性糖尿病的危险。心血管疾病危险因素的分析还提示，PCOS患者有更大的发生心血管疾病的危险性。
迄今为止，PCOS的病因仍不明了，病例的家族聚集现象提示与遗传因素有关。现就其遗传学研究进展作一综述。
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一、家系研究
PCOS发生所显示的家族高度聚集性，提示其病因学上一个主要因素可能为遗传因素。开始对Stein-Leventhal综合征的遗传学研究提示，该综合征遗传方式为常染色体显性遗传[1]，Cohen等报道该综合征为X连锁显性遗传方式。而Ferriman等[2]对284例多毛伴有或不伴有月经稀发的一级女性亲属进行调查发现，多毛组伴有月经稀发和不孕的发生率明显高于对照组。而作为PCOS男性表型的早秃患者，在一级亲属中患病率也显著高于对照组。研究结果提示，PCOS可能与一般的显性遗传方式不同，尤其是在女性亲属中发病率很高，以致不能由单一遗传方式来解释。后有学者以家族性多囊卵巢(PCO)为研究对象，以超声诊断为PCO为先证者，调查其家系，计算分离比。结果显示，PCO与常染色体显性遗传及X性连锁显性遗传方式均不同[3]，推测PCO可能与减数分裂发生异常、一些致病因子的垂直传播及环境因素有关。Carey等[4]用经典的分离分析法研究了10个家族，女性以PCO、男性PCOS以早秃为表型。结果发现，一级女性亲属受累率为51%，认为男性早秃是男性患者的确切表型，每个家系均表现出常染色体显性遗传特征，其外显率大于90%，推测女性 PCOS和男性早秃是由影响雄激素产生和活动的同一基因的等位基因所引起，PCOS和男性早秃的不同基因频率源于男女各自表型的不同阈值，一些不同的表型最可能的解释是基因的不同作用所致。
, 百拇医药
PCOS众多的临床和生化变异性，表明其具有遗传异质性这一特征，而几项研究得出的结论的不统一也说明，PCOS遗传学研究有几个较为明显的困难：(1)一直被讨论的临床异质性和缺乏普遍的可被接受的临床或生化诊断标准。每位研究者均从某一方面，即仅从某一临床表现或某一辅助诊断标准去进行研究，而不是综合考虑该种疾病的诊断。(2)该综合征一开始即表现为影响育龄妇女，因此较难进行跨一代以上的分离研究。(3)没有被普遍接受的男性表现型。(4)该病的高发病率意味着家谱较大，特别是包括从先证者中出现的不同基因的PCOS家谱。(5)患病率和临床表现存在着种族差异，将不同种族的人列入同一研究不合适。
二、细胞遗传学研究
部分家系调查显示，PCOS可能是伴X连锁显性遗传的方式。对性染色体的研究结果提示，患者有X染色体长臂缺失及X染色体数目和结构异常的嵌合体，但大多数患者为正常46，XX核型[5]。用G显带方法分析，PCOS患者染色体核型种类有：46，XXq-；46，XX/46，XXq-；45,XO/46，XX；46，XX/47，XXX；45，XO/46，XX/47，XXX；45，XO/48，XXXY；46，XX/47，XXY；45，XO/46，XY/46，XXq-。从核型种类看，以与45，XO相嵌合的核型为多，这是受精卵在减数分裂时性染色体发生不分离所致。因发生在受精卵之后，故同一个体内便产生两种或两种以上的细胞系。另有一种可能是受精卵在有丝分裂过程中部分细胞分裂后期发生迟缓。因此，迟缓的染色体不能达到细胞的任何一极，则其迟缓的染色体丢失，造成个体部分细胞有正常染色体，部分细胞染色体丢失，成为嵌合体。因患者中染色体核型异常仅属少数，且尚无对男性PCOS的染色体核型筛查的报道，故细胞遗传学理论仍不甚明了，尚有待进一步研究。
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三、分子遗传学研究
因PCOS是一种具有遗传异质性特征的综合征，因此不是由单一病因引起。推测，可能是多个或少数几个主要基因与环境因素相互作用所致，由此展开了PCOS发病候选基因的研究。
(一)甾体激素生成酶的基因研究
PCOS患者表现的典型生化特征为高雄激素血症，因此进行了对雄激素生物合成途径的基因密码研究。(1)17-羟化酶、17，20-裂解酶基因(CYP17)：17-羟化酶、17，20-裂解酶是雄激素生物合成的限速酶，受CYP17(基因编码P450C17α)的调节。在CYP17的5′端未翻译区一个459 bp片段，由聚合酶链反应(PCR)技术扩增发现有单个碱基变化，从翻译起始点在-34 bp处胸腺嘧啶(T)被胞嘧啶(C)替换，这种变异的等位基因包括了酶Msp-Ⅰ的限制性酶切位点，因此，可通过限制性片段长度多态性分析来进行DNA筛查。利用贴近基因的多态标记进行家族的连锁研究，以判断CYP17是否为PCOS的致病基因。利用-34 bp等位基因的限制性片段长度多态性筛查，结果表明，与正常亲属比较，PCO或早秃患者的家族成员与CYP17等位基因A2的发生率有显著相关性，且CYP17基因的A2等位基因的变化是一个能改变PCO和早秃患者表现的一个重要因素[6]。然而在以后的研究中，用CYP17作为候选基因，研究A1、A2等位基因的频率，在PCOS高雄激素血症组和对照组未发现显著性差异，因而尚不能肯定CYP17多态性对CYP17的调节异常方面有明显的作用[7]。(2)胆固醇侧链分裂基因(CYP11a)：胆固醇侧链裂解酶是雄激素合成和代谢的关键酶，对卵泡膜细胞培养的研究表明，PCO患者的卵泡膜细胞既能产生过多的雄激素也能产生过多的孕激素[8]，因而提示胆固醇侧链分裂基因CYP11a(编码P450SCC)可作为研究异常甾体激素生成的候选基因。在CYP11a启动基因区利用可提供信息的微卫星标记，在PCR扩增后进行基因型分析。Gharani等[9]对20个家族进行了病例-对照研究，研究内容为最常见的多态性，即从翻译位点的起点-528 bp处有一戊核苷酸重复(ttta)n，每个人被标记为216+(至少1个拷贝)或216-(无216等位基因)。结果显示，CYP11a的变异与PCOS及血浆睾酮水平均有关。进一步分析还发现，根据睾酮水平或多毛的存在与否进行分类，基因型的分布有显著性改变。
, 百拇医药
利用在CYP11a区的许多多态标记，用多点连锁程序[10]进行非参数连锁分析，发现了在CYP11a位点上过多等位基因分享(连锁)的证据，这个基因位点产生一个最大的非参数连锁3.03分(P<0.01)，相关和连锁研究提示，CYP11a是PCOS的一个主要的遗传易感位点。
(二)与胰岛素分泌和活动有关的基因研究
很多研究表明，PCOS患者有胰岛素分泌和活动异常，较对照组有更多的胰岛素抵抗，甚至导致肥胖。提示，胰岛素分泌和活动的基因影响可能在PCOS发生上起作用。
1.胰岛素受体基因：1980年，Bur- ghen等[11]首次提出PCOS患者有血胰岛素水平升高现象，且胰岛素与血睾酮、雄烯二酮水平呈显著正相关。Conway等[12]对22例高胰岛素血症患者未能测出任何胰岛素受体基因的酪氨酸激酶区。此后也有研究支持此结论[13]，后者对24例典型PCOS患者的DNA样本的胰岛素受体基因整个密码区的分子进行扫描，发现了普遍的多态性，特别是从内含子5′到外显子3′端，但没有发现误义或无意义突变(即受体功能削弱的突变)。认为，PCOS患者胰岛素受体基因的突变是罕见的。
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2.胰岛素基因: 研究表明，PCOS患者有独特的胰岛素作用障碍，有发展成非胰岛素依赖性糖尿病的危险提示有胰腺β细胞功能紊乱[14]。基于此点，开展了胰岛素基因对PCOS发病作用的研究。对位于染色体11p15.5的胰岛素基因的5′端可变数串联重复顺序微卫星进行评价[15]，因为这一标记的变化直接涉及到胰岛素分泌调节、非胰岛素依赖性糖尿病的易感性及与向心性肥胖相联系的高胰岛素血症。在这一位点上，有重复顺序的双峰分布，I类等位基因缩短(平均40个重复)，Ⅲ类等位基因延长(平均157个重复)。检查17个家族中PCOS对11p15.5位点的连锁，并寻找胰岛素基因可变数串联重复顺序(特别是I类和Ⅲ类等位基因)和PCOS的相关性，采用常规的病例-对照研究或用受累家庭为基础的对照，计算胰岛素可变数串联重复顺序基因型的优势比。研究发现，在3组人群中(3个不同的内分泌中心)，Ⅲ类等位基因与无排卵性PCOS联系非常紧密。跟踪观察发现，无排卵性月经的PCO患者高胰岛素血症比有规律月经的高雄激素血症者的这种关联更加突出。
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用多点连锁程序，在11p15.5区域借助于5个多态性标记进行非参数连锁分析。发现，在胰岛素基因可变数串联重复顺序的位点，有过多等位基因分享的依据，给予一个最大的非参数连锁评分3.250(P<0.01)，用参数分析，约60%的受累家庭显示出这种位点的连锁。
上述研究提示，胰岛素基因的可变数串联重复顺序是PCOS的一个主要的易感位点，特别是无排卵性PCOS，即胰岛素可变数串联重复顺序调节多态性，是PCOS遗传学上的重要因素。
3.胰岛素样生长因子(IGF)的基因研究: 近年来研究表明，IGF在调节卵巢的雄激素生成中起重要作用[16]，IGF和胰岛素可协同调节卵巢性激素的合成，目前较明确的有IGF-I和IGF-Ⅱ两种，血中IGF大部分与IGF结合蛋白(IGFBP)结合，游离型IGF具有生物活性，通过与受体结合发挥对卵巢的调节作用。IGFBP有IGFBP1～6共6种，在肝脏中合成和降解，均存在于卵巢组织中，为阐明IGF在该病中的可能作用，有学者检查了正常妇女和PCOS患者排卵特定细胞成分中IGF、IGF受体、胰岛素受体和IGFBP1～6的基因编码的表达及其基因产物的定位[17]。通过原位杂交的方法用特异的35S标记的人反义RNA探针对mRNA进行定位，并用特异性抗血清通过免疫组织化学方法找到蛋白。结果提示，PCOS 患者编码IGF、IGF受体、胰岛素受体和IGFBP的基因mRNA的表达和蛋白的定位，与在正常卵巢小囊卵泡中所见相似。提示，两种情况下的卵泡成熟障碍涉及一种共同的机理，在PCOS卵泡和正常卵巢的小囊卵泡的颗粒细胞中大量的IGFBP2的mRNA得以表达，即在颗粒细胞中分泌的IGFBP2可能为FSH功能的抑制因素。在PCOS卵巢的各种细胞成分中存在mRNA及其蛋白，支持高胰岛素血症在PCOS卵巢性雄激素过多症中的作用。
, 百拇医药
尽管PCOS遗传学研究较为棘手，但从家系分析、细胞遗传学研究中尤其是对受试者基因的研究，仍取得了可喜的成绩。但上述基因的研究，仍需要更大样本的研究及其他研究加以证实。不论这些研究的结果如何，PCOS的病因都不可能只涉及到一种基因，对所观察到的临床和生化的遗传异质性来说，可能是与环境因素相关联的少数关键基因在起作用。如果PCOS病因学上易感基因的诊断由进一步的表现型、基因型研究所证实的话，将会展示一个临床重要的基因标记物的前景，不仅对PCOS，甚至对非胰岛素依赖性糖尿病及心血管疾患的未来危险性研究，都有重要的意义。
作者单位：曹云霞 安徽医科大学第一附属医院妇产科 230022 合肥
庄广伦 中山医科大学第一附属医院生殖医学研究中心
参考文献
1 Cooper HE,Spe11acy WN,Prem KA,et al.Hereditary factors in the Stein-Leventhal syndrome. Am J Obstet Gynecol,1968， 10:371-387.
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2 Ferriman D,Purdie AW.The inheretance of polycystic ovarian disease and a possible relationship to premature balding.Clin Endocrinol,1979，11:291-300.
3 Hague WM,Adams J,Reeders ST,et al.Familial polycystic ovaries:a genetic disease? Clin Endocrinol,1988， 29:593-605.
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6 Carey AH,Waterworth D,Patel K,et al.Polycystic ovaries and premature male pattern baldness are associated with one allele of the steroid metabolism gene CYP17.Hum Mol Genet，1994，3:1873-1876.
7 Techatraisak K,Conway GS,Rumsby G.Frequency of a polymorphism in the regulatory region of the 17a-hydroxylase-17,20-lyase(CYP17)gene in hyperandrogenic states.Clin Endocrinol，1997，46:131-134.
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12 Conway GS,Avey C,Rumsby G.The tyrosine kinase domain of the insulin receptor gene is normal in women with hyperinsulinaemia and polycystic ovary syndrome.Hum Reprod,1994,9:1681-1683.
13 Talbot JA,Bicknell EJ,Rajkhowa M,et al.Molecular scanning of the insulin receptor gene in women with polycystic ovarian syndrome.J Clin Endocrinol Metab, 1996,81:1979-1983.
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15 Waterworth DM,Bennett ST,Gharani N,et al.Linkage and association of insulin gene VNTR regulatory polymorphism with polycystic ovary syndrome.Lancet, 1997,349:986-989.
16 Cara JF.Insulin-like growth factors,insulin like growth factor-I and insulin-like growth factor small binding protein I in the polycystic ovary syndrome.Clin Endocrinol,1990,33:593-598.
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17 el-Roeiy A, Chen X, Roberts VJ,et al. Expression of the genes encoding the insulin-like growth factors(IGF-I and Ⅱ),the IGF and insulin receptors,and IGF-binding proteins-1-6 and the localization of their gene products in normal and polycystic ovary syndrome ovaries.J Clin Endocrinol Metab, 1994,78:1488-1495.
(收稿：1998-10-20 修回：1999-07-21), 百拇医药
曹云霞 庄广伦
关键词：多囊卵巢综合征(PCOS) 家族聚集 遗传
多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女最常见的内分泌疾病，它首先由Stein和Leventhal于1935年提出(Stein-Lev- enthal综合征)并描述，典型表现有闭经、不孕、多毛及双侧卵巢囊性增大；典型内分泌特征是表现为高雄激素血症、血浆黄体生成素(LH)水平增高，LH/促卵泡激素(FSH)值增高。此外，还伴有显著的代谢异常，包括高胰岛素血症、末梢胰岛素抵抗以及异常脂质血症。故PCOS有发展为非胰岛素依赖性糖尿病的危险。心血管疾病危险因素的分析还提示，PCOS患者有更大的发生心血管疾病的危险性。
迄今为止，PCOS的病因仍不明了，病例的家族聚集现象提示与遗传因素有关。现就其遗传学研究进展作一综述。
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一、家系研究
PCOS发生所显示的家族高度聚集性，提示其病因学上一个主要因素可能为遗传因素。开始对Stein-Leventhal综合征的遗传学研究提示，该综合征遗传方式为常染色体显性遗传[1]，Cohen等报道该综合征为X连锁显性遗传方式。而Ferriman等[2]对284例多毛伴有或不伴有月经稀发的一级女性亲属进行调查发现，多毛组伴有月经稀发和不孕的发生率明显高于对照组。而作为PCOS男性表型的早秃患者，在一级亲属中患病率也显著高于对照组。研究结果提示，PCOS可能与一般的显性遗传方式不同，尤其是在女性亲属中发病率很高，以致不能由单一遗传方式来解释。后有学者以家族性多囊卵巢(PCO)为研究对象，以超声诊断为PCO为先证者，调查其家系，计算分离比。结果显示，PCO与常染色体显性遗传及X性连锁显性遗传方式均不同[3]，推测PCO可能与减数分裂发生异常、一些致病因子的垂直传播及环境因素有关。Carey等[4]用经典的分离分析法研究了10个家族，女性以PCO、男性PCOS以早秃为表型。结果发现，一级女性亲属受累率为51%，认为男性早秃是男性患者的确切表型，每个家系均表现出常染色体显性遗传特征，其外显率大于90%，推测女性 PCOS和男性早秃是由影响雄激素产生和活动的同一基因的等位基因所引起，PCOS和男性早秃的不同基因频率源于男女各自表型的不同阈值，一些不同的表型最可能的解释是基因的不同作用所致。
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PCOS众多的临床和生化变异性，表明其具有遗传异质性这一特征，而几项研究得出的结论的不统一也说明，PCOS遗传学研究有几个较为明显的困难：(1)一直被讨论的临床异质性和缺乏普遍的可被接受的临床或生化诊断标准。每位研究者均从某一方面，即仅从某一临床表现或某一辅助诊断标准去进行研究，而不是综合考虑该种疾病的诊断。(2)该综合征一开始即表现为影响育龄妇女，因此较难进行跨一代以上的分离研究。(3)没有被普遍接受的男性表现型。(4)该病的高发病率意味着家谱较大，特别是包括从先证者中出现的不同基因的PCOS家谱。(5)患病率和临床表现存在着种族差异，将不同种族的人列入同一研究不合适。
二、细胞遗传学研究
部分家系调查显示，PCOS可能是伴X连锁显性遗传的方式。对性染色体的研究结果提示，患者有X染色体长臂缺失及X染色体数目和结构异常的嵌合体，但大多数患者为正常46，XX核型[5]。用G显带方法分析，PCOS患者染色体核型种类有：46，XXq-；46，XX/46，XXq-；45,XO/46，XX；46，XX/47，XXX；45，XO/46，XX/47，XXX；45，XO/48，XXXY；46，XX/47，XXY；45，XO/46，XY/46，XXq-。从核型种类看，以与45，XO相嵌合的核型为多，这是受精卵在减数分裂时性染色体发生不分离所致。因发生在受精卵之后，故同一个体内便产生两种或两种以上的细胞系。另有一种可能是受精卵在有丝分裂过程中部分细胞分裂后期发生迟缓。因此，迟缓的染色体不能达到细胞的任何一极，则其迟缓的染色体丢失，造成个体部分细胞有正常染色体，部分细胞染色体丢失，成为嵌合体。因患者中染色体核型异常仅属少数，且尚无对男性PCOS的染色体核型筛查的报道，故细胞遗传学理论仍不甚明了，尚有待进一步研究。
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三、分子遗传学研究
因PCOS是一种具有遗传异质性特征的综合征，因此不是由单一病因引起。推测，可能是多个或少数几个主要基因与环境因素相互作用所致，由此展开了PCOS发病候选基因的研究。
(一)甾体激素生成酶的基因研究
PCOS患者表现的典型生化特征为高雄激素血症，因此进行了对雄激素生物合成途径的基因密码研究。(1)17-羟化酶、17，20-裂解酶基因(CYP17)：17-羟化酶、17，20-裂解酶是雄激素生物合成的限速酶，受CYP17(基因编码P450C17α)的调节。在CYP17的5′端未翻译区一个459 bp片段，由聚合酶链反应(PCR)技术扩增发现有单个碱基变化，从翻译起始点在-34 bp处胸腺嘧啶(T)被胞嘧啶(C)替换，这种变异的等位基因包括了酶Msp-Ⅰ的限制性酶切位点，因此，可通过限制性片段长度多态性分析来进行DNA筛查。利用贴近基因的多态标记进行家族的连锁研究，以判断CYP17是否为PCOS的致病基因。利用-34 bp等位基因的限制性片段长度多态性筛查，结果表明，与正常亲属比较，PCO或早秃患者的家族成员与CYP17等位基因A2的发生率有显著相关性，且CYP17基因的A2等位基因的变化是一个能改变PCO和早秃患者表现的一个重要因素[6]。然而在以后的研究中，用CYP17作为候选基因，研究A1、A2等位基因的频率，在PCOS高雄激素血症组和对照组未发现显著性差异，因而尚不能肯定CYP17多态性对CYP17的调节异常方面有明显的作用[7]。(2)胆固醇侧链分裂基因(CYP11a)：胆固醇侧链裂解酶是雄激素合成和代谢的关键酶，对卵泡膜细胞培养的研究表明，PCO患者的卵泡膜细胞既能产生过多的雄激素也能产生过多的孕激素[8]，因而提示胆固醇侧链分裂基因CYP11a(编码P450SCC)可作为研究异常甾体激素生成的候选基因。在CYP11a启动基因区利用可提供信息的微卫星标记，在PCR扩增后进行基因型分析。Gharani等[9]对20个家族进行了病例-对照研究，研究内容为最常见的多态性，即从翻译位点的起点-528 bp处有一戊核苷酸重复(ttta)n，每个人被标记为216+(至少1个拷贝)或216-(无216等位基因)。结果显示，CYP11a的变异与PCOS及血浆睾酮水平均有关。进一步分析还发现，根据睾酮水平或多毛的存在与否进行分类，基因型的分布有显著性改变。
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利用在CYP11a区的许多多态标记，用多点连锁程序[10]进行非参数连锁分析，发现了在CYP11a位点上过多等位基因分享(连锁)的证据，这个基因位点产生一个最大的非参数连锁3.03分(P<0.01)，相关和连锁研究提示，CYP11a是PCOS的一个主要的遗传易感位点。
(二)与胰岛素分泌和活动有关的基因研究
很多研究表明，PCOS患者有胰岛素分泌和活动异常，较对照组有更多的胰岛素抵抗，甚至导致肥胖。提示，胰岛素分泌和活动的基因影响可能在PCOS发生上起作用。
1.胰岛素受体基因：1980年，Bur- ghen等[11]首次提出PCOS患者有血胰岛素水平升高现象，且胰岛素与血睾酮、雄烯二酮水平呈显著正相关。Conway等[12]对22例高胰岛素血症患者未能测出任何胰岛素受体基因的酪氨酸激酶区。此后也有研究支持此结论[13]，后者对24例典型PCOS患者的DNA样本的胰岛素受体基因整个密码区的分子进行扫描，发现了普遍的多态性，特别是从内含子5′到外显子3′端，但没有发现误义或无意义突变(即受体功能削弱的突变)。认为，PCOS患者胰岛素受体基因的突变是罕见的。
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2.胰岛素基因: 研究表明，PCOS患者有独特的胰岛素作用障碍，有发展成非胰岛素依赖性糖尿病的危险提示有胰腺β细胞功能紊乱[14]。基于此点，开展了胰岛素基因对PCOS发病作用的研究。对位于染色体11p15.5的胰岛素基因的5′端可变数串联重复顺序微卫星进行评价[15]，因为这一标记的变化直接涉及到胰岛素分泌调节、非胰岛素依赖性糖尿病的易感性及与向心性肥胖相联系的高胰岛素血症。在这一位点上，有重复顺序的双峰分布，I类等位基因缩短(平均40个重复)，Ⅲ类等位基因延长(平均157个重复)。检查17个家族中PCOS对11p15.5位点的连锁，并寻找胰岛素基因可变数串联重复顺序(特别是I类和Ⅲ类等位基因)和PCOS的相关性，采用常规的病例-对照研究或用受累家庭为基础的对照，计算胰岛素可变数串联重复顺序基因型的优势比。研究发现，在3组人群中(3个不同的内分泌中心)，Ⅲ类等位基因与无排卵性PCOS联系非常紧密。跟踪观察发现，无排卵性月经的PCO患者高胰岛素血症比有规律月经的高雄激素血症者的这种关联更加突出。
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用多点连锁程序，在11p15.5区域借助于5个多态性标记进行非参数连锁分析。发现，在胰岛素基因可变数串联重复顺序的位点，有过多等位基因分享的依据，给予一个最大的非参数连锁评分3.250(P<0.01)，用参数分析，约60%的受累家庭显示出这种位点的连锁。
上述研究提示，胰岛素基因的可变数串联重复顺序是PCOS的一个主要的易感位点，特别是无排卵性PCOS，即胰岛素可变数串联重复顺序调节多态性，是PCOS遗传学上的重要因素。
3.胰岛素样生长因子(IGF)的基因研究: 近年来研究表明，IGF在调节卵巢的雄激素生成中起重要作用[16]，IGF和胰岛素可协同调节卵巢性激素的合成，目前较明确的有IGF-I和IGF-Ⅱ两种，血中IGF大部分与IGF结合蛋白(IGFBP)结合，游离型IGF具有生物活性，通过与受体结合发挥对卵巢的调节作用。IGFBP有IGFBP1～6共6种，在肝脏中合成和降解，均存在于卵巢组织中，为阐明IGF在该病中的可能作用，有学者检查了正常妇女和PCOS患者排卵特定细胞成分中IGF、IGF受体、胰岛素受体和IGFBP1～6的基因编码的表达及其基因产物的定位[17]。通过原位杂交的方法用特异的35S标记的人反义RNA探针对mRNA进行定位，并用特异性抗血清通过免疫组织化学方法找到蛋白。结果提示，PCOS 患者编码IGF、IGF受体、胰岛素受体和IGFBP的基因mRNA的表达和蛋白的定位，与在正常卵巢小囊卵泡中所见相似。提示，两种情况下的卵泡成熟障碍涉及一种共同的机理，在PCOS卵泡和正常卵巢的小囊卵泡的颗粒细胞中大量的IGFBP2的mRNA得以表达，即在颗粒细胞中分泌的IGFBP2可能为FSH功能的抑制因素。在PCOS卵巢的各种细胞成分中存在mRNA及其蛋白，支持高胰岛素血症在PCOS卵巢性雄激素过多症中的作用。
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尽管PCOS遗传学研究较为棘手，但从家系分析、细胞遗传学研究中尤其是对受试者基因的研究，仍取得了可喜的成绩。但上述基因的研究，仍需要更大样本的研究及其他研究加以证实。不论这些研究的结果如何，PCOS的病因都不可能只涉及到一种基因，对所观察到的临床和生化的遗传异质性来说，可能是与环境因素相关联的少数关键基因在起作用。如果PCOS病因学上易感基因的诊断由进一步的表现型、基因型研究所证实的话，将会展示一个临床重要的基因标记物的前景，不仅对PCOS，甚至对非胰岛素依赖性糖尿病及心血管疾患的未来危险性研究，都有重要的意义。
作者单位：曹云霞 安徽医科大学第一附属医院妇产科 230022 合肥
庄广伦 中山医科大学第一附属医院生殖医学研究中心
参考文献
1 Cooper HE,Spe11acy WN,Prem KA,et al.Hereditary factors in the Stein-Leventhal syndrome. Am J Obstet Gynecol,1968， 10:371-387.
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(收稿：1998-10-20 修回：1999-07-21), 百拇医药