复方花刺参制剂抗凝血机制的实验研究
作者：姚成芳 蔡生业 王丽
单位：(山东省医学科学院基础医学研究所 济南 250062)
关键词：复方花刺参；血栓素B2；前列腺素；纤维蛋白原；血小板
中国海洋药物000110 摘 要：本研究旨在探讨复方花刺参制剂(Stichopus variegatus Compoud ST复合剂)对大鼠血浆TXB2、6-keto-PGF1α、PGE2、Fg及其对大鼠血小板聚集的影响。实验采用酶联免疫吸附法(ELISA法)测定各组大鼠血浆中TXB2、6-Ke-PGF1α、PGE2的水平；另外，采用免疫比浊法测定两组大鼠血浆中纤维蛋白原(Fg)的含量，并同时观察各组大鼠3min,10min内的血小板聚集率。结果表明：实验组TXB2、PGE2、Fg血浆含量均低于对照组(P<0.01)，而6-Keto-PGF1α含量则高于对照组(P<0.05)。同时，两组大鼠3min、10min血小板聚集率亦有显著差异(P<0.001)。有上述可见：ST复合剂能明显降低大鼠血浆中TXB2、PGE2水平，升高6-K-PGF1α水平，降低血浆中Fg含量，抑制血小板聚集，是抗凝血，防血栓形成的有效药物。
, http://www.100md.com
EXPERIMENTAL STUDY OF STICHOPUS VARIEGATUS COMPOUND ON ANTICOAGULATION MECHANISM
Yao Chengfang Cai Shengye Wang Li
(Institute of Basic Medicine, Shandong Academy of Medical Science, Jinan 250062)
ABSTRACT：To study the effect of Stichopus Variegatus Compound (ST co.) on the rat's plasmic TXB2、6-K-PGF1α、PGE2、Fibrinogen (Fg) and platelet aggregation.. In this experiment, ELISA was performed to measure the rats' plasmic TXB2、 6-K-PGF1α、 PGE2 of each group. In addition, Immune nephelometry assay was imployed to analysis the level of rats' plasmic Fg, in the mean time, Platelet aggregation meter was used in observing the ratio of rats' platelet aggregation at 3 min. and 10 min, respectively. The results showed that the plasmic level of TXB2、 PGE2、 Fg of treated group was distinctively lower than that of control group, and the content of 6-K-PGF1α was higher than that control group (P<0.05), and the ratio of platelet aggregation of treated group was significantly different vs control group (P<0.001). The study suggested that ST co. can significantly reduce the level of rats' plasmic TXB2、 Fg、 PGE2 ad elevate the level of 6-K-PGF1α; It also plays a role of inhibiting platelet aggregation. ST co. is an effective drug of anti coagulation and thrombosis.
, 百拇医药
KEY WORDS：Stichopus Variegatus compound, thromboxane B2, prostaglandin E2, fibrinogen, platelet aggregation.▲
高脂血症在临床上不但表现为血脂、胆固醇的升高，也表现为凝血因素的增加，从而加大了动脉粥样硬化、血栓形成的发病率，而引发心、脑血管疾病[1，2]。ST复合剂是采用花刺参粘多糖与中药山楂，灵芝等配伍组成的复合制剂，临床上具有显著降血脂、抗凝血的作用。为进一步探讨其机理，我们研究了ST复合剂对大鼠TXB2、6-K-PGF1α、PGF2、Fg以及对大鼠血小板聚集的影响。
材料与方法
1 材料：
, 百拇医药
1.1 实验动物：Wistar 大鼠，体重180～220g，购自山东省实验动物中心。
1.2 TXB2、PGE2、6-K-PGF1α、ELISA试剂盒购自苏州医学院血栓室。
1.3 复方花刺参制剂：花刺参为海洋棘皮动物海参纲刺参花刺参的干品，产于广东，花刺参粘多糖的提取：花刺参干品—发参—去内脏—破碎—氢氯化钠碱消化—胃蛋白酶水解提取—乙醇、丙酮洗涤—重结晶3次，纯化.花刺参粘多糖成分：已糖醛酸、岩藻糖、氨基已糖等。由花刺参粘多糖及山楂、灵芝等中药配伍组成，由山东省医科院基础所中西医结合室提供。
2 方法
2.1 ST复合剂对大鼠血浆TXB2、6-K-PGF1α、PGE2的影响：
, 百拇医药
将20只大鼠随机分为实验组和对照组，每组10只，自由摄食、饮水、2d后，每只大鼠颈静脉取血，EDTA抗凝，3000r/min离心10min，分离血浆，-20℃冻存，第二天，实验组大鼠每日每只灌胃ST复合剂0.3g/kg(相当于人用量的6倍)，对照组灌胃等量生理盐水。20d后，每只大鼠颈静脉取血、抗凝、分离血冻，—20℃冻存。然后，按TXB2、6-K-PGF1α、PGE2试剂盒方法测各组大鼠血浆TxB2、6-K-PGF1α、PGE2的含量。
2.2 ST复合剂对大鼠血浆Fg及血小板聚集的影响：
将15只大鼠随机分为实验组与对照组，实验组8只，每日每只大鼠灌胃ST复合剂0.3g/kg；对照组7只，灌胃等量生理盐水，14d后每只大鼠心脏采血，枸橼酸钠抗凝，分别用全自动生化分析仪和血小板聚集仪检测两组大鼠Fg含量及3min、10min血小板聚集率：
, 百拇医药
2.2.1采用全液体Fg免疫比浊法检测两组大鼠Fg水平。仪器使用BECKMAN公司生产的CX-IV型全自动生化仪检测，测定方法如下： 测定血浆
参考血浆
纤维蛋白原抗体液
延长时间
反应时间
3μ1
10μ1
300μ1
5～10秒
250秒
混匀，置37℃水浴30min，波长420nm，以抗体液校零点，全自动生化仪比浊。
, 百拇医药
计算方法：样本结果=测定吸光度/参考吸光度×参考含量(g/L)
2.2.2血小板聚集实验方法：将大鼠抗凝血500rpm离心5min制备富血小板血浆(PRP)，3000r/min离心10min制备贫血小板血浆(PPP)，将PRP加入ADP60μ1，观察3min、10min内的血小板聚集率。
3 结果
3.1 两组大鼠血浆TXB2、6-K-PGF1α、PGE2实验前后比较结果见表1。
表1 ST复合剂对大鼠血浆TXB2、6-K-PGF1α、PGE2的影响(±s) 组别
动物数
, 百拇医药
(只)
TXB2
(pg/0.1ml)
6-k-PGF1α
(pg/0.1ml)
PGE2
(pg/0.1ml)
实验组
实验前
10
362.5±115.77
0.51±0.281
, 百拇医药
116.5±52.09
实验后
10
36.26±27.09*
1.405±0.845△
83.36±27.26△△
对照组
实验前
10
342.3±100.10
0.391±0.296
, 百拇医药 141.58±98.98
实验后
10
318.23±125.82
0.611±0.535
127.99±53.29
与对照组比及前后自身对比*P〈0.01 △P〈0.05。
与对照组比△△P〈0.05。
由实验结果可以看出，ST复合剂可降低大鼠TXB2水平，实验组与对照组比及自身前后对照均有显著差异(P<0.01)，且能显著提高大鼠血浆6-K-PGF1α水平，实验组自身对照及与对照组相比均有显著差异(P<0.05)。此外ST复合剂对PGE2水平亦有降低作用，与对照组实验后比较差异显著(P<0.05)。
, 百拇医药
3.2 ST复合剂对大鼠血浆Fg的影响结果见表2。
表2 ST复合剂对大鼠血浆Fg的影响 (x±s) 组 别
动物数
纤维蛋白原(mg/dl)
ST组
8
316.25±33.39
对照组
7
409.80±24.66
ST组与对照组比差异显著(P<0.01)。
, 百拇医药
实验结果表明，ST复合剂能明显降低大鼠血冻Fg含量。
3.3 ST复合剂对大鼠血小板聚集的影响结果见表3。表3 ST复合剂对大鼠血小板聚集的影响(±s) 组别
动物数
(只)
3min聚集率
(%)
10min聚集率
(%)
ST组
8
13.67±10.38
, 百拇医药
27.28±12.28
对照组
7
32.17±18.26
43.40±14.44
实验组与对照组比差异显著(P<0.001)。
实验表明ST复合剂能够明显降低大鼠血小板聚集率，抑制血小板的聚集。
4 讨论
ST复合剂是采用特殊工艺从海洋棘皮门动物花刺参结缔组织中提取花刺参粘多糖，并与山楂，灵芝等中药合理配伍组成的制剂。花刺参粘多糖具有降血脂、抗凝血、抗病毒和肿瘤转移的作用[3]；山楂、灵芝等中药亦具有降血脂、抗凝血、预防心肌缺血的作用。诸药配伍，临床上降血脂、降胆固醇、抗凝血的疗效显著。本研究探讨了此制剂在抗凝血、防血栓方面的作用机制。
, 百拇医药
目前，心、脑血管疾病的凝血因素增加已引起普遍重视，国家卫生部已把抗凝血、防血栓作为心、脑血管病的治疗准则之一。TXA2是血小板花生四烯酸的主要代谢产物，PGI2是血管壁中花生四烯酸的代谢产物，它们是一对调节血小板聚集的平衡因子，在体内极不稳定，很快代谢成TXB2、6-K-PGF1α，两者可反映体内TXA2、PGI2、的水平。在缺氧或其他病理状态下TXA2合成增加，而PGI2降低。TXA2是体内血小板聚集的强力诱导剂[4]，也是内皮细胞增生的因素[5]，它不但与心、脑血管病的发病有关，而且与妇产科疾病、肾病综合症、肝硬变密切相关[6，7]。PGI2是TXA2的拮抗剂，具有抑制血小板聚集、扩张血管、抑制血管壁胆固醇沉积和增加纤溶活性的作用。PGE2能收缩血管，也是体内肿瘤免疫的免疫抑制因子[8]。另外，Fg不但是心血管疾病和冠状动脉硬化的独立危险因子[9]，而且恶性肿瘤患者血液中Fg含量也较高。花刺参粘多糖主要含有己糖醛酸、岩藻糖、半乳糖、氨基己糖等单糖，其中，岩藻糖、半乳糖等寡糖是粘附分子 selectin家族识别的配体[10]，与selectin结合后，阻断了selectin在血栓形成和肿瘤转移中的粘附作用；山楂，灵芝等中药亦具有降血脂，抗凝血，预防心肌缺血等作用。本实验结果显示：ST复合剂临床抗凝血机制是：能显著降低大鼠血浆 TXB2、PGE2、Fg含量，升高6-K-PGF1α水平，抗血小板聚集。综上所述，ST复合剂不但具有抗凝血，防血栓、预防动脉样硬化、抗肿瘤转移的作用，也为临床治疗心脑血管病、肿瘤、内皮细胞增生性等疾病提供了理论依据。■
, 百拇医药
基金项目：山东省科委海洋处资助课题(编号：951051644)
参考文献：
[1]Breddin-HK; Lippold-R, et al. Spontaneous platelet aggregation as a predictive risk factor for vascular occlusions in healthy volunteers? Results of the HPARG Study. Haemostatic parameters as risk factors in healthy volunteers. Atherosclerosis. 1999，44(1):211
[2]赵水平主编：临床血脂学，第一版，长沙：湖南科技出版社，1997：224
[3]马克韶，郝晓阁，王莉.刺参酸性粘多糖抗肿瘤转移的实验研究，海洋药物，1982，1(1)：10
, http://www.100md.com
[4]Kobayashi T, et al, Changes in platelet calcium concetration by thromboxane A2 stimulation in patients with nephrotic syndrome of childhood. Nephron 1997,77(3)：309
[5]Pakala R,et al, Effect of sertonin and TXA2 on endothelial cell prolification effect of specific respector antagonists. J Lab Clin Med， 1998，131(6):527
[6]Dzurik R, et al. Modulators and mediators of kidney disease progression: new targets of prevention and treatment. Bratisl Lek Listy，1997，98(12):633-6
, 百拇医药
[7]Davi G, et al. Increased thromboxane metabolites execretion in liver cirrhosis. Thromb haemost，1998，79(4):717
[8]Ohiro-y Augmentation of vauination effects of PGE2-producing tumer cell by transfectioncolth cytokine genes. Hokkaido-Zgaku-Zasshi，1997，72(3):273
[9]Boda Z. Fibrinogen as an independent cardiovascular risk factor and the question of treatment with fibrinogen-lowering drugs. Orv Hetil，1997，28;138(39):2455-60
[10]金伯泉主编：细胞和分子免疫学，第一版，西安：世界图书出版公司，1995：42—62
收稿日期：99—06—18, 百拇医药
单位：(山东省医学科学院基础医学研究所 济南 250062)
关键词：复方花刺参；血栓素B2；前列腺素；纤维蛋白原；血小板
中国海洋药物000110 摘 要：本研究旨在探讨复方花刺参制剂(Stichopus variegatus Compoud ST复合剂)对大鼠血浆TXB2、6-keto-PGF1α、PGE2、Fg及其对大鼠血小板聚集的影响。实验采用酶联免疫吸附法(ELISA法)测定各组大鼠血浆中TXB2、6-Ke-PGF1α、PGE2的水平；另外，采用免疫比浊法测定两组大鼠血浆中纤维蛋白原(Fg)的含量，并同时观察各组大鼠3min,10min内的血小板聚集率。结果表明：实验组TXB2、PGE2、Fg血浆含量均低于对照组(P<0.01)，而6-Keto-PGF1α含量则高于对照组(P<0.05)。同时，两组大鼠3min、10min血小板聚集率亦有显著差异(P<0.001)。有上述可见：ST复合剂能明显降低大鼠血浆中TXB2、PGE2水平，升高6-K-PGF1α水平，降低血浆中Fg含量，抑制血小板聚集，是抗凝血，防血栓形成的有效药物。
, http://www.100md.com
EXPERIMENTAL STUDY OF STICHOPUS VARIEGATUS COMPOUND ON ANTICOAGULATION MECHANISM
Yao Chengfang Cai Shengye Wang Li
(Institute of Basic Medicine, Shandong Academy of Medical Science, Jinan 250062)
ABSTRACT：To study the effect of Stichopus Variegatus Compound (ST co.) on the rat's plasmic TXB2、6-K-PGF1α、PGE2、Fibrinogen (Fg) and platelet aggregation.. In this experiment, ELISA was performed to measure the rats' plasmic TXB2、 6-K-PGF1α、 PGE2 of each group. In addition, Immune nephelometry assay was imployed to analysis the level of rats' plasmic Fg, in the mean time, Platelet aggregation meter was used in observing the ratio of rats' platelet aggregation at 3 min. and 10 min, respectively. The results showed that the plasmic level of TXB2、 PGE2、 Fg of treated group was distinctively lower than that of control group, and the content of 6-K-PGF1α was higher than that control group (P<0.05), and the ratio of platelet aggregation of treated group was significantly different vs control group (P<0.001). The study suggested that ST co. can significantly reduce the level of rats' plasmic TXB2、 Fg、 PGE2 ad elevate the level of 6-K-PGF1α; It also plays a role of inhibiting platelet aggregation. ST co. is an effective drug of anti coagulation and thrombosis.
, 百拇医药
KEY WORDS：Stichopus Variegatus compound, thromboxane B2, prostaglandin E2, fibrinogen, platelet aggregation.▲
高脂血症在临床上不但表现为血脂、胆固醇的升高，也表现为凝血因素的增加，从而加大了动脉粥样硬化、血栓形成的发病率，而引发心、脑血管疾病[1，2]。ST复合剂是采用花刺参粘多糖与中药山楂，灵芝等配伍组成的复合制剂，临床上具有显著降血脂、抗凝血的作用。为进一步探讨其机理，我们研究了ST复合剂对大鼠TXB2、6-K-PGF1α、PGF2、Fg以及对大鼠血小板聚集的影响。
材料与方法
1 材料：
, 百拇医药
1.1 实验动物：Wistar 大鼠，体重180～220g，购自山东省实验动物中心。
1.2 TXB2、PGE2、6-K-PGF1α、ELISA试剂盒购自苏州医学院血栓室。
1.3 复方花刺参制剂：花刺参为海洋棘皮动物海参纲刺参花刺参的干品，产于广东，花刺参粘多糖的提取：花刺参干品—发参—去内脏—破碎—氢氯化钠碱消化—胃蛋白酶水解提取—乙醇、丙酮洗涤—重结晶3次，纯化.花刺参粘多糖成分：已糖醛酸、岩藻糖、氨基已糖等。由花刺参粘多糖及山楂、灵芝等中药配伍组成，由山东省医科院基础所中西医结合室提供。
2 方法
2.1 ST复合剂对大鼠血浆TXB2、6-K-PGF1α、PGE2的影响：
, 百拇医药
将20只大鼠随机分为实验组和对照组，每组10只，自由摄食、饮水、2d后，每只大鼠颈静脉取血，EDTA抗凝，3000r/min离心10min，分离血浆，-20℃冻存，第二天，实验组大鼠每日每只灌胃ST复合剂0.3g/kg(相当于人用量的6倍)，对照组灌胃等量生理盐水。20d后，每只大鼠颈静脉取血、抗凝、分离血冻，—20℃冻存。然后，按TXB2、6-K-PGF1α、PGE2试剂盒方法测各组大鼠血浆TxB2、6-K-PGF1α、PGE2的含量。
2.2 ST复合剂对大鼠血浆Fg及血小板聚集的影响：
将15只大鼠随机分为实验组与对照组，实验组8只，每日每只大鼠灌胃ST复合剂0.3g/kg；对照组7只，灌胃等量生理盐水，14d后每只大鼠心脏采血，枸橼酸钠抗凝，分别用全自动生化分析仪和血小板聚集仪检测两组大鼠Fg含量及3min、10min血小板聚集率：
, 百拇医药
2.2.1采用全液体Fg免疫比浊法检测两组大鼠Fg水平。仪器使用BECKMAN公司生产的CX-IV型全自动生化仪检测，测定方法如下： 测定血浆
参考血浆
纤维蛋白原抗体液
延长时间
反应时间
3μ1
10μ1
300μ1
5～10秒
250秒
混匀，置37℃水浴30min，波长420nm，以抗体液校零点，全自动生化仪比浊。
, 百拇医药
计算方法：样本结果=测定吸光度/参考吸光度×参考含量(g/L)
2.2.2血小板聚集实验方法：将大鼠抗凝血500rpm离心5min制备富血小板血浆(PRP)，3000r/min离心10min制备贫血小板血浆(PPP)，将PRP加入ADP60μ1，观察3min、10min内的血小板聚集率。
3 结果
3.1 两组大鼠血浆TXB2、6-K-PGF1α、PGE2实验前后比较结果见表1。
表1 ST复合剂对大鼠血浆TXB2、6-K-PGF1α、PGE2的影响(±s) 组别
动物数
, 百拇医药
(只)
TXB2
(pg/0.1ml)
6-k-PGF1α
(pg/0.1ml)
PGE2
(pg/0.1ml)
实验组
实验前
10
362.5±115.77
0.51±0.281
, 百拇医药
116.5±52.09
实验后
10
36.26±27.09*
1.405±0.845△
83.36±27.26△△
对照组
实验前
10
342.3±100.10
0.391±0.296
, 百拇医药 141.58±98.98
实验后
10
318.23±125.82
0.611±0.535
127.99±53.29
与对照组比及前后自身对比*P〈0.01 △P〈0.05。
与对照组比△△P〈0.05。
由实验结果可以看出，ST复合剂可降低大鼠TXB2水平，实验组与对照组比及自身前后对照均有显著差异(P<0.01)，且能显著提高大鼠血浆6-K-PGF1α水平，实验组自身对照及与对照组相比均有显著差异(P<0.05)。此外ST复合剂对PGE2水平亦有降低作用，与对照组实验后比较差异显著(P<0.05)。
, 百拇医药
3.2 ST复合剂对大鼠血浆Fg的影响结果见表2。
表2 ST复合剂对大鼠血浆Fg的影响 (x±s) 组 别
动物数
纤维蛋白原(mg/dl)
ST组
8
316.25±33.39
对照组
7
409.80±24.66
ST组与对照组比差异显著(P<0.01)。
, 百拇医药
实验结果表明，ST复合剂能明显降低大鼠血冻Fg含量。
3.3 ST复合剂对大鼠血小板聚集的影响结果见表3。表3 ST复合剂对大鼠血小板聚集的影响(±s) 组别
动物数
(只)
3min聚集率
(%)
10min聚集率
(%)
ST组
8
13.67±10.38
, 百拇医药
27.28±12.28
对照组
7
32.17±18.26
43.40±14.44
实验组与对照组比差异显著(P<0.001)。
实验表明ST复合剂能够明显降低大鼠血小板聚集率，抑制血小板的聚集。
4 讨论
ST复合剂是采用特殊工艺从海洋棘皮门动物花刺参结缔组织中提取花刺参粘多糖，并与山楂，灵芝等中药合理配伍组成的制剂。花刺参粘多糖具有降血脂、抗凝血、抗病毒和肿瘤转移的作用[3]；山楂、灵芝等中药亦具有降血脂、抗凝血、预防心肌缺血的作用。诸药配伍，临床上降血脂、降胆固醇、抗凝血的疗效显著。本研究探讨了此制剂在抗凝血、防血栓方面的作用机制。
, 百拇医药
目前，心、脑血管疾病的凝血因素增加已引起普遍重视，国家卫生部已把抗凝血、防血栓作为心、脑血管病的治疗准则之一。TXA2是血小板花生四烯酸的主要代谢产物，PGI2是血管壁中花生四烯酸的代谢产物，它们是一对调节血小板聚集的平衡因子，在体内极不稳定，很快代谢成TXB2、6-K-PGF1α，两者可反映体内TXA2、PGI2、的水平。在缺氧或其他病理状态下TXA2合成增加，而PGI2降低。TXA2是体内血小板聚集的强力诱导剂[4]，也是内皮细胞增生的因素[5]，它不但与心、脑血管病的发病有关，而且与妇产科疾病、肾病综合症、肝硬变密切相关[6，7]。PGI2是TXA2的拮抗剂，具有抑制血小板聚集、扩张血管、抑制血管壁胆固醇沉积和增加纤溶活性的作用。PGE2能收缩血管，也是体内肿瘤免疫的免疫抑制因子[8]。另外，Fg不但是心血管疾病和冠状动脉硬化的独立危险因子[9]，而且恶性肿瘤患者血液中Fg含量也较高。花刺参粘多糖主要含有己糖醛酸、岩藻糖、半乳糖、氨基己糖等单糖，其中，岩藻糖、半乳糖等寡糖是粘附分子 selectin家族识别的配体[10]，与selectin结合后，阻断了selectin在血栓形成和肿瘤转移中的粘附作用；山楂，灵芝等中药亦具有降血脂，抗凝血，预防心肌缺血等作用。本实验结果显示：ST复合剂临床抗凝血机制是：能显著降低大鼠血浆 TXB2、PGE2、Fg含量，升高6-K-PGF1α水平，抗血小板聚集。综上所述，ST复合剂不但具有抗凝血，防血栓、预防动脉样硬化、抗肿瘤转移的作用，也为临床治疗心脑血管病、肿瘤、内皮细胞增生性等疾病提供了理论依据。■
, 百拇医药
基金项目：山东省科委海洋处资助课题(编号：951051644)
参考文献：
[1]Breddin-HK; Lippold-R, et al. Spontaneous platelet aggregation as a predictive risk factor for vascular occlusions in healthy volunteers? Results of the HPARG Study. Haemostatic parameters as risk factors in healthy volunteers. Atherosclerosis. 1999，44(1):211
[2]赵水平主编：临床血脂学，第一版，长沙：湖南科技出版社，1997：224
[3]马克韶，郝晓阁，王莉.刺参酸性粘多糖抗肿瘤转移的实验研究，海洋药物，1982，1(1)：10
, http://www.100md.com
[4]Kobayashi T, et al, Changes in platelet calcium concetration by thromboxane A2 stimulation in patients with nephrotic syndrome of childhood. Nephron 1997,77(3)：309
[5]Pakala R,et al, Effect of sertonin and TXA2 on endothelial cell prolification effect of specific respector antagonists. J Lab Clin Med， 1998，131(6):527
[6]Dzurik R, et al. Modulators and mediators of kidney disease progression: new targets of prevention and treatment. Bratisl Lek Listy，1997，98(12):633-6
, 百拇医药
[7]Davi G, et al. Increased thromboxane metabolites execretion in liver cirrhosis. Thromb haemost，1998，79(4):717
[8]Ohiro-y Augmentation of vauination effects of PGE2-producing tumer cell by transfectioncolth cytokine genes. Hokkaido-Zgaku-Zasshi，1997，72(3):273
[9]Boda Z. Fibrinogen as an independent cardiovascular risk factor and the question of treatment with fibrinogen-lowering drugs. Orv Hetil，1997，28;138(39):2455-60
[10]金伯泉主编：细胞和分子免疫学，第一版，西安：世界图书出版公司，1995：42—62
收稿日期：99—06—18, 百拇医药