β-芳胺酮类化合物的设计、合成及抗炎活性研究
作者：张为革 张宏伟 郑直 刘百里 计志忠
单位：张为革(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015); 张宏伟(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015); 郑直(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015); 刘百里(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015); 计志忠(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
关键词：β-芳胺酮类化合物；环氧化酶；5-脂氧化酶；抗炎活性；胺交换反应
沈阳药科大学学报000109 摘 要：根据环氧化酶、5-脂氧化酶活性中心结构模型设计了一组β-芳胺酮类化合物，并用胺交换反应合成了这些化合物.经红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析证实了8个未见文献报道的化合物的结构.药理实验结果显示.部分受试化合物在巴豆油诱发小鼠足趾肿胀模型中表现出一定的抗炎活性.分类号：R914.5 The Design,Synthesis and Anti-inflammatory Activity ofβ-Aromaticamino Ketones Zhang Weige,Zhang Hongwei,Zheng Zhi,Liu Baili,Ji Zhizhong(Department of Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015) Abstract：Several β-aromaticamino ketones,which were designed according to some hypothetical models of the cyclooxygenase and 5-lipoxygenase active sites,were synthesized by an amino exchange reaction.The structures of the eight new compounds were confirmed by IR,1H-NMR and elemental analysis.The results of the pharmacological tests showed some of the investigated compounds had significant anti-inflammatory activity on croton oil-induced ear edema of mice.Key words：β-aromaticamino ketones；cyclooxygenase;5-lipoxygenase;anti-inflammatory activity;amino exchange reaction▲ 花生四烯酸(arachidonic acid,AA)环氧化酶(cyclooxygenase,CO)和5-脂氧化酶(5-lipoxygenase,5-LO)代谢途径的产物前列腺素(prostaglandins,PGs)和白三烯(leukotrienes,LTs)是重要的炎症介质〔1〕.目前常用非甾体抗炎药物主要是CO抑制剂，而CO和5-LO两条途径是相互制约的，CO被抑制则AA经5-LO途径代谢为LTs，可引起白细胞聚集等炎症反应〔2〕.设计CO/5-LO双重抑制剂是寻找抗炎活性化合物的有效途径之一. 1 目标化合物的设计 Strasser等人证实，CO和5-LO活性中心结构相近，均由两部分构成：一是具有催化功能的与卟啉或精氨酸残基咪唑相络合的铁离子，一是与底物AA顺式非共轭烯烃结构片段相契合的疏水区域(见图1)〔3，4〕.通过比较不难发现：邻氨基苯甲酸类、芳基烷酸类等可逆CO抑制剂的化学结构由羟酸基团和共轭结构片段两部分组成，Summers等报道的异羟肟酸类5-LO抑制剂的化学结构由异羟肟酸基团和共轭结构片段两部分组成，与酶活性中心结构相对应〔5〕.Flynn等将5-LO抑制剂的异羟肟酸基团与甲氯芬酸(meclofenamic acid)等CO抑制剂的共轭结构片段杂合，制备了化合物〔1〕等一批活性均衡的CO/5-LO双重抑制剂，具有良好的抗炎活性〔6〕.此类CO/5-LO双重抑制剂的结构也是由两部分组成的：异羟肟酸基团可与CO、5-LO活性中心铁离子络合，是金属离子的络合基团；共轭结构片段是酶底物AA顺式烯烃结构片段的类似物，是酶活性中心疏水区域的契合基团. Fig.1 The hypothetical model of CO,5-LO active sites 基于以上研究，我们设想：兼有金属离子络合基团和疏水区域契合基团的其它类型化合物也可能具有一定的抗炎活性.Agarwal等发现，β-芳胺酮类化合物可与过渡金属离子形成络合物〔M(HL)2〕X 2H2O，其中M=Fe3+，HL=β-苯胺基-2，5-二羟基苯丙酮等，X=Cl、Br、I.这说明β-胺基酮类化合物与异羟肟酸基团相类似，可与Fe3+形成络合物〔7〕，有可能成为CO、5-LO活性中心金属离子络合基团.Fenbufen、Felbinac和Diphenpyramide〔2〕等竞争性可逆的CO抑制剂的共同结构特征是有联苯基团〔8〕.Summers等在研究取代苯基异羟肟酸类化合物时发现，带有联苯基团的化合物〔3〕抑制5-LO活性明显优于基结构类似物，并把这一现象归因于联苯基团与酶活性中心疏水区域的紧密契合〔5〕；化合物〔4〕也是高活性的5-LO抑制剂〔9〕.由此我们推测联苯基团可能既是CO的也是5-LO的活性中心疏水区域的契合基团.根据以上分析，我们设计了带有联苯基团的β-芳胺酮类化合物作为进行抗炎活性研究的目标化合物(图2).化合物〔1〕～〔4〕结构见图3. Fig.2 The structures of the target compounds 2 目标化合物的合成 采用图4所示的路线完成了目标化合物的合成. Fig.3 The structures of the compound〔1〕～〔4〕 Fig.4 Route of synthesis 尽管此路线比芳胺Mannich反应路线长〔10〕，但最后一步副反应少，易制得纯度较高的产物.采用文献方法〔11〕制备了联苯乙酮.有关联苯乙酮Mannich反应的报道较少〔12〕，且收率不高；我们以1，4-二氧六环替代文献方法中无水乙醇作溶剂，无需加入盐酸，直接利用二甲胺盐酸盐的弱酸性催化多聚甲醛解聚，反应平稳进行，收率由文献的26%升至38%.胺交换反应是制备β-芳胺酮的经典方法〔13〕，我们选择70%乙醇作溶剂，将两种原料溶解，在室温～70℃下反应3～48 h，粗产品析出，经重结晶得纯品.在实验中我们发现，带有推电基团的苯胺比带有吸电基团的苯胺更易发生胺交换反应，反应条件比较温和，在相同条件下前者的反应速度比后者快.目标化合物的理化性质和光谱数据见表1. Tab.1 The structures,physical data and specturm data of the compounds Compd R Mp/℃ Elemental analysis/%Calcd〔Found〕 IR〔υ cm-1〕(KBr) 1H-NMR〔δ〕(d-DMSO) C H N HW-1 p-OH 200～202 79.36 6.10 4.38 3385 3358 30501672 1603 15101400 1305 1203848 757 690 8.42〔s 1H〕8.08〔d 2H〕7.82〔d 2H〕7.74〔d 2H〕7.50〔m 3H〕6.57〔d 2H〕6.47〔d 2H〕4.59〔s 1H〕3.30〔m 4H〕 〔79.47 6.03 4.41〕 HW-2 p-OCH3 188～190 79.61 6.41 4.28 3378 2903 16701601 1513 14021270 1200 810758 690 8.05〔d 2H〕7.83〔d 2H〕7.57〔d 2H〕7.48〔m 3H〕6.73〔d 2H〕6.56〔d 2H〕5.13〔s 1H〕3.64〔s 3H〕3.32〔m 4H〕 〔79.73 6.39 4.23〕 HW-3 p-OC2H5 186～188 79.88 6.69 4.10 3385 2916 16701605 1513 14001318 1234 800753 692 8.03〔d 2H〕7.82〔d 2H〕7.73〔d 2H〕7.47〔m 3H〕6.70〔d 2H〕6.53〔d 2H〕5.15〔s 1H〕3.30〔m 6H〕1.25〔t 3H〕 〔79.97 6.17 4.05〕 HW-4 p-CH3 182～194 83.85 6.78 4.37 3380 2910 16701600 1518 14001316 1285 1200900 810 756 698 8.04〔d 2H〕7.83〔d 2H〕7.74〔d 2H〕7.45〔m 3H〕6.90〔d 2H〕6.51〔d 2H〕5.36〔s 1H〕3.33〔m 4H〕2.52〔s 3H〕 〔83.78 6.17 4.44〕 HW-5 m-CH3 124～126 89.90 6.63 4.50 3398 3030 16751605 1520 14051328 1180 990760 690 8.04〔d 2H〕7.83〔d 2H〕7.74〔d 2H〕7.45〔m 3H〕6.91〔m1H〕6.38〔m 3H〕5.50〔s 1H〕3.39〔t 2H〕3.31〔t 2H〕2.18〔s 3H〕 〔83.78 6.71 4.44〕 HW-6〔14〕 H 158～159〔158～159〕 3402 2980 16781612 1520 14101328 1242 11201000 808 763700 8.2～7.3〔m 9H〕7.3～6.8〔m 2H〕6.8～6.4〔m 3H〕5.8～5.0〔s 1H〕3.6～3.0〔m 4〕 HW-7 p-F 178～180 79.07 5.74 4.31 3400 3030 16781608 1520 14051328 1180 773760 695 8.04〔d 2H〕7.83〔d 2H〕7.74〔d 2H〕7.48〔m 3H〕6.91〔d 2H〕6.58〔d 2H〕5.54〔s 1H〕3.33〔m 4H〕 〔78.98 5.68 4.39〕 HW-8 p-Cl 196～198 75.83 5.31 4.24 3388 2860 16701601 1500 14001308 1203 820760 685 8.04〔d 2H〕7.83〔d 2H〕7.74〔d 2H〕7.48〔m 3H〕7.08〔d 2H〕6.59〔d 2H〕5.84〔s 1H〕3.38〔m 4H〕 〔75.11 5.40 4.17〕 HW-9 p-Br 196～198 66.44 4.68 3.76 3386 2860 16671601 1500 14001308 1203 801760 688 8.07〔d 2H〕7.85〔d 2H〕7.77〔d 2H〕7.48〔m 3H〕7.23〔d 2H〕6.58〔d 2H〕5.89〔s 1H〕3.37〔m 6H〕 〔66.33 4.77 3.68〕3 实验部分 熔点用毛细管法测定，温度未经校正.红外光谱用IFS55傅立叶变换红外谱仪测定，KBr压片.1H-NMR用ARX-300核磁共振仪测定(HW-6的1H-NMR用JNM-FX60Q傅立叶变换核磁共振仪测定).元素分析用Carlo-Erba 1型有机元素分析仪测定.3.1 目标化合物的合成3.1.1 联苯乙酮的制备 将135 g(1.01 mol)AlCl3溶于350 mL 1，2-二氯乙烷中，冰浴冷却下滴加94 mL(0.97mol)Ac2O，得暗红色溶液.将此溶液滴入149 g(0.97 mol)联苯/200 mL 1，2-二氯乙烷溶液中，此过程需搅拌并控温0℃以下.加毕，0℃下搅拌反应2g，室温反应0.5 h.冰解，浓盐酸酸化，分出有机层，水层用1，2-二氯乙烷提取，合并有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥.蒸出1，2-二氯乙烷，得白色固体，无水乙醇重结晶2次，得白色针状结晶151.7 g，收率为80.1%，mp 120～122℃〔文献值〔11〕：mp 121.5～122℃〕.3.1.2 β-二甲胺基联苯乙酮盐酸盐的制备 将10.0 g(0.051 mol)联苯乙酮、1.5 g(0.05 mol)多聚甲醛、5.6 g(0.069 mol)二甲胺盐酸盐加至20 mL二氧六环中，加热回流4 h，冷却至室温.抽滤所得淡黄色固体加至30 mL丙酮中，室温搅拌0.5 h，抽滤除去未反应的原料及部分杂质，得白色固体，用95%乙醇重结晶2次，得白色结晶5.5 g，收率为38.0%，mp 188～190℃〔文献值〔12〕：mp 191～192℃〕.3.1.3 β-芳胺酮的制备 将4.5 mmol β-二甲胺基联苯乙酮盐酸盐和9.0 mmol取代苯胺溶于15 mL 70%乙醇中，搅拌反应，过滤，重结晶，制得产物.以下为制备各化合物反应温度，反应时间，重结晶溶剂，产物外观性状及收率：HW-1，室温，24 h，二氧六环，淡黄色针状结晶，59.4%.HW-2，室温，48 h，二氧六环，淡黄色片状结晶，64.4%.HW-3，室温，48 h，二氧六环/乙酸乙酯(1∶1 V/V)，淡黄色片状结晶，59.4%.HW-4，50℃，4 h，二氧六环，淡黄色针状结晶，69.0%.HW-5，50℃，6 h，95%乙醇，白色结晶，52.1%.HW-6，50℃，6 h，二氧六环，淡黄色针状结晶，65.2%.HW-7，70℃.3 h，二氧六环，淡黄色针状结晶，71.5%.HW-8，70℃，3 h，二氧六环，淡黄色针状结晶，72.2%.HW-9，70℃，3 h，二氧六环，淡黄色针状结晶，67.8%.3.2 部分目标化合物对巴豆油诱发小鼠耳廓肿胀的影响 昆明种小鼠雌雄兼用，随机分组，每组10只，小鼠体重18～22 g.分别灌胃给予化合物的MA 20混浊液，剂量为200 mg/kg.阳性对照组选用消炎痛，剂量为20 mg/kg.空白对照为等量的MA20溶液.给药30 min后，在小鼠右耳正反面均匀涂布0.05 mL巴豆油致炎剂，左耳作对照4 h后处死小鼠，剪下双耳，在两耳对称处用直径8 mm打孔器打下耳片，天平称重.计算肿胀度和肿胀抑制率，实验结果见表2. Tab.2 Effects of the test compounds on croton oil-induced ear edema〔poof mice Compd Dose/Mg.kg Numberof mice Edema/mgx±s Inhibition/% P Cpmtrol 10 25.63±4.21 <0.01 Indomethacin 20 10 16.00±5.82 37.6 <0.01 HW-1 200 10 15.69±4.20 38.8 <0.01 HW-3 200 10 17.69±7.73 31.0 <0.05 HW-5 200 10 21.69±2.55 15.4 <0.05 HW-7 200 10 23.06±3.28 10.0 >0.05 HW-9 200 10 23.44±3.46 7.72 >0.054 初步药理实验结果 在目标化合物的设计过程中，我们是以CO、5-LO为作用靶点的，由于条件的限制，未能测定化合物的抑酶活性.考虑到CO/5-LO抑制剂具有抗炎活性这一事实，选用巴豆油致小鼠耳廓肿胀模型，直接测定部分目标化合物的抗炎活性.该模型具有操作简单、见效迅速、用药量小、重现性好等优点.以临床常用的CO抑制剂Indomethacin为阳性对照药物，以生理盐水为空白对照，按文献方法进行实验，以肿胀抑制率为指标，评价其中有代表性的5个化合物的抗炎活性.实验结果见表2. 由以上实验结果可知，多数受试化合物具有一定的抗炎活性，对位连有推电性基团(σP<0)的化合物的活性优于对位连有吸电性基团(σP>0)化合物，其中HW-1活性较好.致谢 此项研究工作得到沈阳药科大学青年发展基金的资助.药理活性由徐颖老师测定，波谱测定由王永金、杜丽颖等老师完成.实验中得到尹戎老师的帮助.■ 参考文献： [1]Austen KF.The role of arachidonic acid metabolites in local and systemic inflammatory processes.Drugs,1987,333(Suppl.1):10～17[2]Kuehl FA Jr,Dougherty HW,Ham EA.Interaction between prostaglandines and leukotrienes.Biochem Pharmacol,1984,33(1):1～5[3]Strasser M,Cooper D,Dewald B,et al.Design and synthesis of 5-lipoxygenase inhibitors.Helv Chim Acta,1988,71(5):1156～1176[4]八浪公夫，市川 厚.エイコサノイドと受容体-最近のトピツクス.生化学，1990，62(5)：343～346[5]Summer JB,Mazdiyasni H,Holms JH,et al.Hydroxamic acid inhibitors of 5-lipoxygenase.J Med Chem,1987,30(3):574～580[6]Flynn DL,Capiris T,Ceteko WJ,et al.Nonsteroidal anti-inflammatory drug hydroxamic acid,dual inhibitors of both cycloxygenase and 5-lipoxygenase.J Med Chem，1990,33(8):2070～2072[7]Agarwal SK,Gupta R,Chandra R,et al.Magnetic and spectral studies on octahedral complexes of iron(Ⅲ) with.β-phenylamino-2,4 or 2,5-dihydroxy-propiophone.J Inst Chem(India),1978,59(4):186～188[8]Caliar S,Alfieri L,Gervasi GB,et al.Pharmacological properties of the anti-inflammatory agent diphenpyramide.Arzneim-Forsch,1977,27(11):2086～2093[9]Wright SW,Pinto DT,Sherk SR,et al.Vinylogous hydroxamic acid:5-LO inhibitors.Bioorg Med Chem Lett,1992,2(9):1079～1084[10]徐秀娟，陈光旭.芳胺参加的Mannich反应.化学学报，1982，40(5)：463～468[11]Brodwn HC,Marino G.Rate date and isomer distributions in aluminium chlorido-catalyzed，acelytation and benzoylation of biphenyl and fluorene in ethylene dichloride.J Am Chem Soc,1962,84(7):1236～1238[12]Ogata M,Matsumoto H,Kida S,et al.Synthesis and antifungal activity of a series of novel 1,2-disubstituted propenones.J Med Chem,1987,30(8):1497～1502[13]尹承烈，李长安，林鸿范.Mannich碱与芳香胺的交换反应机理.化学学报，1981(增刊)：225～229[14]денисги，CтедонавичюсЮЮ.АрилВинилкетоыизосНованийМанниха.жОрХим，1996，4(8)：1391～1399 收稿日期：1999-01-12, 百拇医药
单位：张为革(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015); 张宏伟(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015); 郑直(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015); 刘百里(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015); 计志忠(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
关键词：β-芳胺酮类化合物；环氧化酶；5-脂氧化酶；抗炎活性；胺交换反应
沈阳药科大学学报000109 摘 要：根据环氧化酶、5-脂氧化酶活性中心结构模型设计了一组β-芳胺酮类化合物，并用胺交换反应合成了这些化合物.经红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析证实了8个未见文献报道的化合物的结构.药理实验结果显示.部分受试化合物在巴豆油诱发小鼠足趾肿胀模型中表现出一定的抗炎活性.分类号：R914.5 The Design,Synthesis and Anti-inflammatory Activity ofβ-Aromaticamino Ketones Zhang Weige,Zhang Hongwei,Zheng Zhi,Liu Baili,Ji Zhizhong(Department of Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015) Abstract：Several β-aromaticamino ketones,which were designed according to some hypothetical models of the cyclooxygenase and 5-lipoxygenase active sites,were synthesized by an amino exchange reaction.The structures of the eight new compounds were confirmed by IR,1H-NMR and elemental analysis.The results of the pharmacological tests showed some of the investigated compounds had significant anti-inflammatory activity on croton oil-induced ear edema of mice.Key words：β-aromaticamino ketones；cyclooxygenase;5-lipoxygenase;anti-inflammatory activity;amino exchange reaction▲ 花生四烯酸(arachidonic acid,AA)环氧化酶(cyclooxygenase,CO)和5-脂氧化酶(5-lipoxygenase,5-LO)代谢途径的产物前列腺素(prostaglandins,PGs)和白三烯(leukotrienes,LTs)是重要的炎症介质〔1〕.目前常用非甾体抗炎药物主要是CO抑制剂，而CO和5-LO两条途径是相互制约的，CO被抑制则AA经5-LO途径代谢为LTs，可引起白细胞聚集等炎症反应〔2〕.设计CO/5-LO双重抑制剂是寻找抗炎活性化合物的有效途径之一. 1 目标化合物的设计 Strasser等人证实，CO和5-LO活性中心结构相近，均由两部分构成：一是具有催化功能的与卟啉或精氨酸残基咪唑相络合的铁离子，一是与底物AA顺式非共轭烯烃结构片段相契合的疏水区域(见图1)〔3，4〕.通过比较不难发现：邻氨基苯甲酸类、芳基烷酸类等可逆CO抑制剂的化学结构由羟酸基团和共轭结构片段两部分组成，Summers等报道的异羟肟酸类5-LO抑制剂的化学结构由异羟肟酸基团和共轭结构片段两部分组成，与酶活性中心结构相对应〔5〕.Flynn等将5-LO抑制剂的异羟肟酸基团与甲氯芬酸(meclofenamic acid)等CO抑制剂的共轭结构片段杂合，制备了化合物〔1〕等一批活性均衡的CO/5-LO双重抑制剂，具有良好的抗炎活性〔6〕.此类CO/5-LO双重抑制剂的结构也是由两部分组成的：异羟肟酸基团可与CO、5-LO活性中心铁离子络合，是金属离子的络合基团；共轭结构片段是酶底物AA顺式烯烃结构片段的类似物，是酶活性中心疏水区域的契合基团. Fig.1 The hypothetical model of CO,5-LO active sites 基于以上研究，我们设想：兼有金属离子络合基团和疏水区域契合基团的其它类型化合物也可能具有一定的抗炎活性.Agarwal等发现，β-芳胺酮类化合物可与过渡金属离子形成络合物〔M(HL)2〕X 2H2O，其中M=Fe3+，HL=β-苯胺基-2，5-二羟基苯丙酮等，X=Cl、Br、I.这说明β-胺基酮类化合物与异羟肟酸基团相类似，可与Fe3+形成络合物〔7〕，有可能成为CO、5-LO活性中心金属离子络合基团.Fenbufen、Felbinac和Diphenpyramide〔2〕等竞争性可逆的CO抑制剂的共同结构特征是有联苯基团〔8〕.Summers等在研究取代苯基异羟肟酸类化合物时发现，带有联苯基团的化合物〔3〕抑制5-LO活性明显优于基结构类似物，并把这一现象归因于联苯基团与酶活性中心疏水区域的紧密契合〔5〕；化合物〔4〕也是高活性的5-LO抑制剂〔9〕.由此我们推测联苯基团可能既是CO的也是5-LO的活性中心疏水区域的契合基团.根据以上分析，我们设计了带有联苯基团的β-芳胺酮类化合物作为进行抗炎活性研究的目标化合物(图2).化合物〔1〕～〔4〕结构见图3. Fig.2 The structures of the target compounds 2 目标化合物的合成 采用图4所示的路线完成了目标化合物的合成. Fig.3 The structures of the compound〔1〕～〔4〕 Fig.4 Route of synthesis 尽管此路线比芳胺Mannich反应路线长〔10〕，但最后一步副反应少，易制得纯度较高的产物.采用文献方法〔11〕制备了联苯乙酮.有关联苯乙酮Mannich反应的报道较少〔12〕，且收率不高；我们以1，4-二氧六环替代文献方法中无水乙醇作溶剂，无需加入盐酸，直接利用二甲胺盐酸盐的弱酸性催化多聚甲醛解聚，反应平稳进行，收率由文献的26%升至38%.胺交换反应是制备β-芳胺酮的经典方法〔13〕，我们选择70%乙醇作溶剂，将两种原料溶解，在室温～70℃下反应3～48 h，粗产品析出，经重结晶得纯品.在实验中我们发现，带有推电基团的苯胺比带有吸电基团的苯胺更易发生胺交换反应，反应条件比较温和，在相同条件下前者的反应速度比后者快.目标化合物的理化性质和光谱数据见表1. Tab.1 The structures,physical data and specturm data of the compounds Compd R Mp/℃ Elemental analysis/%Calcd〔Found〕 IR〔υ cm-1〕(KBr) 1H-NMR〔δ〕(d-DMSO) C H N HW-1 p-OH 200～202 79.36 6.10 4.38 3385 3358 30501672 1603 15101400 1305 1203848 757 690 8.42〔s 1H〕8.08〔d 2H〕7.82〔d 2H〕7.74〔d 2H〕7.50〔m 3H〕6.57〔d 2H〕6.47〔d 2H〕4.59〔s 1H〕3.30〔m 4H〕 〔79.47 6.03 4.41〕 HW-2 p-OCH3 188～190 79.61 6.41 4.28 3378 2903 16701601 1513 14021270 1200 810758 690 8.05〔d 2H〕7.83〔d 2H〕7.57〔d 2H〕7.48〔m 3H〕6.73〔d 2H〕6.56〔d 2H〕5.13〔s 1H〕3.64〔s 3H〕3.32〔m 4H〕 〔79.73 6.39 4.23〕 HW-3 p-OC2H5 186～188 79.88 6.69 4.10 3385 2916 16701605 1513 14001318 1234 800753 692 8.03〔d 2H〕7.82〔d 2H〕7.73〔d 2H〕7.47〔m 3H〕6.70〔d 2H〕6.53〔d 2H〕5.15〔s 1H〕3.30〔m 6H〕1.25〔t 3H〕 〔79.97 6.17 4.05〕 HW-4 p-CH3 182～194 83.85 6.78 4.37 3380 2910 16701600 1518 14001316 1285 1200900 810 756 698 8.04〔d 2H〕7.83〔d 2H〕7.74〔d 2H〕7.45〔m 3H〕6.90〔d 2H〕6.51〔d 2H〕5.36〔s 1H〕3.33〔m 4H〕2.52〔s 3H〕 〔83.78 6.17 4.44〕 HW-5 m-CH3 124～126 89.90 6.63 4.50 3398 3030 16751605 1520 14051328 1180 990760 690 8.04〔d 2H〕7.83〔d 2H〕7.74〔d 2H〕7.45〔m 3H〕6.91〔m1H〕6.38〔m 3H〕5.50〔s 1H〕3.39〔t 2H〕3.31〔t 2H〕2.18〔s 3H〕 〔83.78 6.71 4.44〕 HW-6〔14〕 H 158～159〔158～159〕 3402 2980 16781612 1520 14101328 1242 11201000 808 763700 8.2～7.3〔m 9H〕7.3～6.8〔m 2H〕6.8～6.4〔m 3H〕5.8～5.0〔s 1H〕3.6～3.0〔m 4〕 HW-7 p-F 178～180 79.07 5.74 4.31 3400 3030 16781608 1520 14051328 1180 773760 695 8.04〔d 2H〕7.83〔d 2H〕7.74〔d 2H〕7.48〔m 3H〕6.91〔d 2H〕6.58〔d 2H〕5.54〔s 1H〕3.33〔m 4H〕 〔78.98 5.68 4.39〕 HW-8 p-Cl 196～198 75.83 5.31 4.24 3388 2860 16701601 1500 14001308 1203 820760 685 8.04〔d 2H〕7.83〔d 2H〕7.74〔d 2H〕7.48〔m 3H〕7.08〔d 2H〕6.59〔d 2H〕5.84〔s 1H〕3.38〔m 4H〕 〔75.11 5.40 4.17〕 HW-9 p-Br 196～198 66.44 4.68 3.76 3386 2860 16671601 1500 14001308 1203 801760 688 8.07〔d 2H〕7.85〔d 2H〕7.77〔d 2H〕7.48〔m 3H〕7.23〔d 2H〕6.58〔d 2H〕5.89〔s 1H〕3.37〔m 6H〕 〔66.33 4.77 3.68〕3 实验部分 熔点用毛细管法测定，温度未经校正.红外光谱用IFS55傅立叶变换红外谱仪测定，KBr压片.1H-NMR用ARX-300核磁共振仪测定(HW-6的1H-NMR用JNM-FX60Q傅立叶变换核磁共振仪测定).元素分析用Carlo-Erba 1型有机元素分析仪测定.3.1 目标化合物的合成3.1.1 联苯乙酮的制备 将135 g(1.01 mol)AlCl3溶于350 mL 1，2-二氯乙烷中，冰浴冷却下滴加94 mL(0.97mol)Ac2O，得暗红色溶液.将此溶液滴入149 g(0.97 mol)联苯/200 mL 1，2-二氯乙烷溶液中，此过程需搅拌并控温0℃以下.加毕，0℃下搅拌反应2g，室温反应0.5 h.冰解，浓盐酸酸化，分出有机层，水层用1，2-二氯乙烷提取，合并有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥.蒸出1，2-二氯乙烷，得白色固体，无水乙醇重结晶2次，得白色针状结晶151.7 g，收率为80.1%，mp 120～122℃〔文献值〔11〕：mp 121.5～122℃〕.3.1.2 β-二甲胺基联苯乙酮盐酸盐的制备 将10.0 g(0.051 mol)联苯乙酮、1.5 g(0.05 mol)多聚甲醛、5.6 g(0.069 mol)二甲胺盐酸盐加至20 mL二氧六环中，加热回流4 h，冷却至室温.抽滤所得淡黄色固体加至30 mL丙酮中，室温搅拌0.5 h，抽滤除去未反应的原料及部分杂质，得白色固体，用95%乙醇重结晶2次，得白色结晶5.5 g，收率为38.0%，mp 188～190℃〔文献值〔12〕：mp 191～192℃〕.3.1.3 β-芳胺酮的制备 将4.5 mmol β-二甲胺基联苯乙酮盐酸盐和9.0 mmol取代苯胺溶于15 mL 70%乙醇中，搅拌反应，过滤，重结晶，制得产物.以下为制备各化合物反应温度，反应时间，重结晶溶剂，产物外观性状及收率：HW-1，室温，24 h，二氧六环，淡黄色针状结晶，59.4%.HW-2，室温，48 h，二氧六环，淡黄色片状结晶，64.4%.HW-3，室温，48 h，二氧六环/乙酸乙酯(1∶1 V/V)，淡黄色片状结晶，59.4%.HW-4，50℃，4 h，二氧六环，淡黄色针状结晶，69.0%.HW-5，50℃，6 h，95%乙醇，白色结晶，52.1%.HW-6，50℃，6 h，二氧六环，淡黄色针状结晶，65.2%.HW-7，70℃.3 h，二氧六环，淡黄色针状结晶，71.5%.HW-8，70℃，3 h，二氧六环，淡黄色针状结晶，72.2%.HW-9，70℃，3 h，二氧六环，淡黄色针状结晶，67.8%.3.2 部分目标化合物对巴豆油诱发小鼠耳廓肿胀的影响 昆明种小鼠雌雄兼用，随机分组，每组10只，小鼠体重18～22 g.分别灌胃给予化合物的MA 20混浊液，剂量为200 mg/kg.阳性对照组选用消炎痛，剂量为20 mg/kg.空白对照为等量的MA20溶液.给药30 min后，在小鼠右耳正反面均匀涂布0.05 mL巴豆油致炎剂，左耳作对照4 h后处死小鼠，剪下双耳，在两耳对称处用直径8 mm打孔器打下耳片，天平称重.计算肿胀度和肿胀抑制率，实验结果见表2. Tab.2 Effects of the test compounds on croton oil-induced ear edema〔poof mice Compd Dose/Mg.kg Numberof mice Edema/mgx±s Inhibition/% P Cpmtrol 10 25.63±4.21 <0.01 Indomethacin 20 10 16.00±5.82 37.6 <0.01 HW-1 200 10 15.69±4.20 38.8 <0.01 HW-3 200 10 17.69±7.73 31.0 <0.05 HW-5 200 10 21.69±2.55 15.4 <0.05 HW-7 200 10 23.06±3.28 10.0 >0.05 HW-9 200 10 23.44±3.46 7.72 >0.054 初步药理实验结果 在目标化合物的设计过程中，我们是以CO、5-LO为作用靶点的，由于条件的限制，未能测定化合物的抑酶活性.考虑到CO/5-LO抑制剂具有抗炎活性这一事实，选用巴豆油致小鼠耳廓肿胀模型，直接测定部分目标化合物的抗炎活性.该模型具有操作简单、见效迅速、用药量小、重现性好等优点.以临床常用的CO抑制剂Indomethacin为阳性对照药物，以生理盐水为空白对照，按文献方法进行实验，以肿胀抑制率为指标，评价其中有代表性的5个化合物的抗炎活性.实验结果见表2. 由以上实验结果可知，多数受试化合物具有一定的抗炎活性，对位连有推电性基团(σP<0)的化合物的活性优于对位连有吸电性基团(σP>0)化合物，其中HW-1活性较好.致谢 此项研究工作得到沈阳药科大学青年发展基金的资助.药理活性由徐颖老师测定，波谱测定由王永金、杜丽颖等老师完成.实验中得到尹戎老师的帮助.■ 参考文献： [1]Austen KF.The role of arachidonic acid metabolites in local and systemic inflammatory processes.Drugs,1987,333(Suppl.1):10～17[2]Kuehl FA Jr,Dougherty HW,Ham EA.Interaction between prostaglandines and leukotrienes.Biochem Pharmacol,1984,33(1):1～5[3]Strasser M,Cooper D,Dewald B,et al.Design and synthesis of 5-lipoxygenase inhibitors.Helv Chim Acta,1988,71(5):1156～1176[4]八浪公夫，市川 厚.エイコサノイドと受容体-最近のトピツクス.生化学，1990，62(5)：343～346[5]Summer JB,Mazdiyasni H,Holms JH,et al.Hydroxamic acid inhibitors of 5-lipoxygenase.J Med Chem,1987,30(3):574～580[6]Flynn DL,Capiris T,Ceteko WJ,et al.Nonsteroidal anti-inflammatory drug hydroxamic acid,dual inhibitors of both cycloxygenase and 5-lipoxygenase.J Med Chem，1990,33(8):2070～2072[7]Agarwal SK,Gupta R,Chandra R,et al.Magnetic and spectral studies on octahedral complexes of iron(Ⅲ) with.β-phenylamino-2,4 or 2,5-dihydroxy-propiophone.J Inst Chem(India),1978,59(4):186～188[8]Caliar S,Alfieri L,Gervasi GB,et al.Pharmacological properties of the anti-inflammatory agent diphenpyramide.Arzneim-Forsch,1977,27(11):2086～2093[9]Wright SW,Pinto DT,Sherk SR,et al.Vinylogous hydroxamic acid:5-LO inhibitors.Bioorg Med Chem Lett,1992,2(9):1079～1084[10]徐秀娟，陈光旭.芳胺参加的Mannich反应.化学学报，1982，40(5)：463～468[11]Brodwn HC,Marino G.Rate date and isomer distributions in aluminium chlorido-catalyzed，acelytation and benzoylation of biphenyl and fluorene in ethylene dichloride.J Am Chem Soc,1962,84(7):1236～1238[12]Ogata M,Matsumoto H,Kida S,et al.Synthesis and antifungal activity of a series of novel 1,2-disubstituted propenones.J Med Chem,1987,30(8):1497～1502[13]尹承烈，李长安，林鸿范.Mannich碱与芳香胺的交换反应机理.化学学报，1981(增刊)：225～229[14]денисги，CтедонавичюсЮЮ.АрилВинилкетоыизосНованийМанниха.жОрХим，1996，4(8)：1391～1399 收稿日期：1999-01-12, 百拇医药