镇痛药物先导结构的设计、合成与筛选
作者：郑志兵 王丹心 谢云德 胡远东 崔光耀 阎远 焦克芳 李松
单位：郑志兵(军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)；王丹心(军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)；谢云德(军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)；胡远东(军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)；崔光耀(军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)；阎远(军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)；焦克芳(军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)；李松(军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)
关键词：药物设计；镇痛药；药效基团；构效关系
中国药物化学杂志000110 摘 要：运用分子模拟和计算机辅助药物设计专家系统Apex对镇痛药物结构和活性知识数据库中哌替啶类进行系统的构效关系研究，确立了该类药物的药效团，并依此设计、合成了两个结构新颖的哌替啶类镇痛药物(Ⅰ)和(Ⅱ).生物筛选结果表明：化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)具有显著的镇痛活性，其中化合物(Ⅰ)的镇痛效价(ED50=7.7 mg/kg,s.c)高于哌替啶代表药物度冷丁，有希望成为新的先导化合物.
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The Design,Synthesis and Screening of the Analgesic Lead Compounds
Zheng Zhibing Wang Danxin Xie Yunde Hu Yuandong Cui Guangyao Yan Yuan,Jiao Kefang Li Song
(Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100850)
Abstract：The structure-activity relationships of pethidine-type drugs in the database were studied by using the softwares of molecular simulation and the Apex-3D Expert System of Compouter-aided Drug Design.The main biophores of this kind of drugs were found.According to them,two pethidine-type of analgesic drugs(Ⅰ) and (Ⅱ) with novel structures were designed and synthesized.The results of biological screening showed that compounds(Ⅰ) and (Ⅱ)had analgesic activity.The analgesic value of compound(Ⅰ)(ED50=7.7 mg/kg,(s.c) was slightly higher than that of Dolantin which is the representative drug of Pethidine-type analgesic drugs.The compound(Ⅰ)will become a leading compound for designing new analgesic drugs.
, 百拇医药
Key words：drug design;analgesic drugs;biophores;SAR▲
新药研究的关键是先导化合物的识别.Apex-3D(activity predication)专家系统〔1〕是一种计算机辅助的新药设计方法.它模拟药学专家通过构效关系分析进行新药设计，即识别某类药物三维空间结构中共同具有的对药物活性起关键作用的药效基团，然后基于药效基团设计新化合物并对其是否具有该种活性做出预报〔2〕.设计合成高效、低毒、不成瘾的镇痛药物一直是药物研究的目标.采用计算机辅助药物设计方法，对现有的各类镇痛药物进行系统的构效关系分析研究，将为发现新的优良镇痛药物提供思路.本工作应用分子模拟和计算机辅助药物设计专家系统Apex对大量已知的有镇痛活性和与其结构相似但没有镇痛活性的化合物进行系统的构效关系研究，建立了镇痛药物结构与活性知识数据库〔3〕.并成功地依据该数据库中哌替啶类药物的药效基团设计、合成和筛选出结构新颖具有镇痛活性的药物先导物.
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1 哌替啶类药物药效基团的确立
建立每个化合物包括手征性、顺反异构等与实验事实一致的三维结构，然后应用分子动力学方法找到每个化合物包括能量最低构象在内的一系列稳定构象.对每个化合物的稳定构象进行半经验的量子化学计算，获得其部分原子或原子基团上的重要电子结构性质.将不同药物构象的三维空间结构进行叠合，能够很好叠合在一起的构象即可能是它们的药效构象(图1).依据药效构象在三维空间的叠合情况，寻找出它们在空间结构和电子结构性质上共同具有的特征，根据这些特征确定该类药物共同具有的药效基团，评价每种药效基团搜索出该类药物的正确百分率，从中选出正确率最高的药效基团，表1列出了图1中哌替啶类药物主要药效基团及其性质.
Fig.1 Superimpose and pharmacophores of pethidine type of drugs
, 百拇医药
Tab.1 Pharmacophore properties and distances of pethidine type of drugs
N，O
O，N
CRC
PPP
Pi-popul
0.2～1.0
0.1～1.0
Charge-Net
-0.4～-0.3
-0.5～-0.3
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Donor
6.4～8.5
5.3～8.3
Cycle-size
6
6
Pi-electrons
6.0～6.0
6.0～6.0
d-N,O
0
3.8～5.2
, http://www.100md.com 4.2～5.6
4.6～5.9
d-O,N
3.8～5.2
0
4.9～6.0
4.6～5.9
d-CRC
4.2～5.6
4.9～6.0
0
1.0～1.0
d-PPP
, 百拇医药
4.6～5.9
4.6～5.9
1.0～1.0
0
2 先导物的结构与合成路线设计
依据表1中所列哌替啶类药物药效基团的性质，设计了如图2中(Ⅰ)和(Ⅱ)结构所示的两个先导物.依据对这两个化合物的理论分析结果，Apex专家系统预报两个化合物具有哌替啶类药物药效基团的几率分别为97%和95%，预测这两个化合物都应该具有镇痛活性，并且化合物(Ⅰ)比化合物(Ⅱ)具有更高的镇痛效价.
Fig.2 The structure and distances of the leading compounds
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通过对新化合物结构进行分析，设计了如图3所示的合成路线.
Fig.3 The route of the synthesis of the leading compounds
3 先导物的合成
核磁共振氢谱用JNM-GX 400型仪测定.质谱用ZAB-2F型仪测定.红外光谱用岛津408型仪测定.元素分析用1106型元素分析仪测定.熔点用RY-1型仪测定，温度均未校正.
3.1 8-氮杂二环〔3.2.1〕-3-氰基-3-(1-六氢吡啶基)-8-氮甲基辛烷(2)〔4〕的合成
7.0 mL(0.070 mol)哌啶置于圆底烧瓶中，用冰冷的盐酸(12%)将其中和到pH 3～4，加入9.80 g(0.070 mol)托品酮，搅拌，待其溶解后再加入4.80 g(0.074 mol氰化钠，溶于18 mL水中)氰化钠溶液，室温下搅拌8 h后放置4 d.滤集固体，用15 mL×4冰水洗涤，干燥后，用正己烷结晶，得纯品14.21 g，白色固体，mp 91～92℃，产率：86.3%.元素分析C14H23N3，计算值(%)：C 72.02，H 9.93，N 18.00；实测值(%)：C 72.03，H 9.83，N 17.85.
：2987，2885，2250(CN)，1100，1070，1000，760.1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(宽峰，2H，C4-H)，1.52～1.56(m,4H,C6-H,C7-H)，1.86～1.91(m,2H,C2-H，C4-H)，2.03～2.06〔m,6H,C2-H,C6-H(2H)和C3′-H，C5′-H(4H)〕，2.28(s,3H，NCH3)，2.42(宽峰，4H，C2′-H，C6′-H)，3.21(宽峰，2H，C1-H，C5-H).MS(SCI)m/z：232〔M-1〕+，84(100).
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3.2 8-氮杂二环〔3.2.1〕-3-苯基-3-(1-六氢吡啶基)-8-氮甲基辛烷(3)〔4〕的合成
将0.43 g(0.018 mol)镁屑置于干燥三口瓶中，2.75 g(0.0175 mol)溴苯与10 mL乙醚混合置于平衡漏斗中，先滴入2 mL，微热反应瓶以启动反应，然后慢慢加入溴苯-乙醚溶液，保持反应液沸腾，加完后继续回流30 min.待反应液冷却后，在搅拌下将2.33 g(0.010 mol溶于17 mL苯中)化合物(2)的苯溶液慢慢加入格氏试剂中，搅拌过夜。用冰冷的氯化铵溶液分解反应物，分出有机层，用水洗涤，稀盐酸提取，将提取液用氨水中和，然后用二氯甲烷提取，有机相用无水硫酸钠干燥，除掉溶剂，得白色固体，用正己烷结晶，得0.80 g晶体，mp 120～122℃，产率：28.7%.元素分析C19H28N2，计算值(%)：C 80.23，H 9.92，N 9.85；实测值(%)：C 80.44，H 10.10，N 10.04.：3030(νC=C-H)，2998，2992，2880，1600，1450( CC )，1350，1230，1090，700(δC=C-H).1H-NMR(CD3COCD3) δ：1.18(宽，2H，C4′-H)，1.42～1.48(m,4H,C6-H，C7-H)，1.77～1.87〔m,6H,C3′-H(2H)，C5′-H(2H)，C2′-H(1H)，C6′-H(1H)〕，2.10～2.13(q,4H,C2-H，C4-H)，2.14(s,3H,NCH3)，2.71～2.75(m,2H,C2′-H，C6′-H),3.04～3.06(m,2H,C1-H,C5-H)，7.03～7.22(m,5H,苯环质子).MS(SCI)m/z：284(M+)，200，97(100)，82.
, 百拇医药
3.3 8-氮杂二环〔3.2.1〕-2，4-二亚苄基-8-氮甲基辛酮-3(4)的合成
于200 mL圆底烧瓶中，依次加入10.40 g(0.0748 mol)化合物(1)、50 mL水、80 mL甲醇以及1.20 g(0.030 mol)氢氧化钠、17.40 g(0.165 mol)苯甲醛，于室温搅拌反应4 h，然后室温放置3.5 h.过滤，用乙醇(30 mL×2)洗涤，用无水乙醇重结晶，得黄色纯品21.82 g，产率：92.4%，mp 150～151℃(文献〔5〕mp 153℃).
3.4 8-氮杂二环〔3.2.1〕-2，4-二苄基-8-氮甲基辛醇-3(5)〔6〕的合成
3.00 g(0.0095 mol)化合物(4)置于500 mL加压釜中，加入5.0 g T-Ni,120 mL无水乙醇，于84℃，7.3 MPa氢化6.5 h，滤去催化剂，减压蒸去溶剂得粗品，用苯重结晶得纯品1.97 g，白色固体，mp 223～225℃，产率：64.3%.元素分析C22H27NO，计算值(%)：C 82.20，H 8.47，N 4.36；实测值(%)：C 82.24，H 8.94，N 4.39.：3100，3020(νC=C-H)，1605，1500，1450，1320，975，920，747，695.1H-NMR(CD3OD) δ：1.84～1.86(m,2H,C6-H，C7-H)，2.19～2.31(m,4H,C2-H,C4-H,C6-H,C7-H)，2.22(s,3H,NCH3)，3.24～3.30(m,2H,C1-H,C5-H)，3.56～3.59(m,4H,2×CH2Ph),3.65～3.70(m,1H,C3-H)，7.17～7.29(m,10H,苯环质子)，C3-OH未观察到.MS(SCI)m/z：321(M+)，91，82(100).
, 百拇医药
4 镇痛效价的测定
采用小鼠扭体法评价先导物的镇痛活性.小鼠皮下注射待测药物或生理盐水对照物，30 min后于腹腔注射0.6%醋酸液(10 mL/kg)，将小鼠置于笼中，5 min后观察出现扭体的次数，持续10 min.实验中，每组用动物7～10只，体重20～25 g，一般作4个剂量组.依据公式：镇痛率%=(对照组平均扭体数-给药组每鼠的扭体数)/对照组平均扭体数，计算镇痛值，并求出镇痛效价ED50值.先导物(Ⅰ)和(Ⅱ)的ED50值分别为7.7 mg/kg (s.c)和85 mg/kg (s.c).
这一结果与计算机辅助药物设计专家系统的预测值吻合，表明实验所确定的哌替啶类药物药效基团具有一定的可信度，并能够对新型镇痛药物的设计提供预报和指导.新结构化合物(Ⅰ)的镇痛效价高于哌替啶类代表药物度冷丁，有希望成为潜在的结构新颖的镇痛药物先导物.研究表明：在受体三维空间结构未知的情况下，药物药效团的三维计算机辅助药物设计专家系统是进行创新药物研究、药物先导物设计和寻找的有效方法.为此，正在致力于将这一新方法推广应用到其它与人类重大疾病相关的药物先导物的设计和识别等领域中去.■
, 百拇医药
基金项目：国家杰出青年科学基金No.39825127，国家863计划生物技术领域基金、国家重点基础
研究规划“重要疾病创新药物先导结构的发现和优化”资助项目 No.G1998051107
参考文献：
[1]Golender VE,Vorpagel ER.Computer-assisted pharmacophore identification.3D QSAR in drug design:Theory,methods and applications.ESCOM Science Publ:Netherlands,1993
[2]Etter MC.Encoding and decoding hydrogen-bond patterns of organic compounds.Acc Chem Res,1990,23(4):120～126
, http://www.100md.com
[3]李松，焦克芳，郑志兵，等.计算机辅助药物设计专家系统Apex中镇痛药物数据库的建立.计算机与应用化学，1995，12(1)：38～41
[4]Kalir A,Edery H,Pelah Z,et al.1-Phenylcycloalklamine derivatives Ⅱ.Synthesis and pharmacological activity.J Med Chem,1969,12(3):473～477
[5]Barabara,Calvert J,Hobson JD.Reactions of tropine and related base with acid chlorides.J Chem Soc,1965,8(4):2723～2727
[6]Mauri L,Carl JJ.Synthesis of two tropane alkloids isolated from knightia deplanchei.Tetrahedron Lett,1974,15(29):2509～2512
收稿日期：1999-08-06, 百拇医药
单位：郑志兵(军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)；王丹心(军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)；谢云德(军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)；胡远东(军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)；崔光耀(军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)；阎远(军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)；焦克芳(军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)；李松(军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)
关键词：药物设计；镇痛药；药效基团；构效关系
中国药物化学杂志000110 摘 要：运用分子模拟和计算机辅助药物设计专家系统Apex对镇痛药物结构和活性知识数据库中哌替啶类进行系统的构效关系研究，确立了该类药物的药效团，并依此设计、合成了两个结构新颖的哌替啶类镇痛药物(Ⅰ)和(Ⅱ).生物筛选结果表明：化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)具有显著的镇痛活性，其中化合物(Ⅰ)的镇痛效价(ED50=7.7 mg/kg,s.c)高于哌替啶代表药物度冷丁，有希望成为新的先导化合物.
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The Design,Synthesis and Screening of the Analgesic Lead Compounds
Zheng Zhibing Wang Danxin Xie Yunde Hu Yuandong Cui Guangyao Yan Yuan,Jiao Kefang Li Song
(Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100850)
Abstract：The structure-activity relationships of pethidine-type drugs in the database were studied by using the softwares of molecular simulation and the Apex-3D Expert System of Compouter-aided Drug Design.The main biophores of this kind of drugs were found.According to them,two pethidine-type of analgesic drugs(Ⅰ) and (Ⅱ) with novel structures were designed and synthesized.The results of biological screening showed that compounds(Ⅰ) and (Ⅱ)had analgesic activity.The analgesic value of compound(Ⅰ)(ED50=7.7 mg/kg,(s.c) was slightly higher than that of Dolantin which is the representative drug of Pethidine-type analgesic drugs.The compound(Ⅰ)will become a leading compound for designing new analgesic drugs.
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Key words：drug design;analgesic drugs;biophores;SAR▲
新药研究的关键是先导化合物的识别.Apex-3D(activity predication)专家系统〔1〕是一种计算机辅助的新药设计方法.它模拟药学专家通过构效关系分析进行新药设计，即识别某类药物三维空间结构中共同具有的对药物活性起关键作用的药效基团，然后基于药效基团设计新化合物并对其是否具有该种活性做出预报〔2〕.设计合成高效、低毒、不成瘾的镇痛药物一直是药物研究的目标.采用计算机辅助药物设计方法，对现有的各类镇痛药物进行系统的构效关系分析研究，将为发现新的优良镇痛药物提供思路.本工作应用分子模拟和计算机辅助药物设计专家系统Apex对大量已知的有镇痛活性和与其结构相似但没有镇痛活性的化合物进行系统的构效关系研究，建立了镇痛药物结构与活性知识数据库〔3〕.并成功地依据该数据库中哌替啶类药物的药效基团设计、合成和筛选出结构新颖具有镇痛活性的药物先导物.
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1 哌替啶类药物药效基团的确立
建立每个化合物包括手征性、顺反异构等与实验事实一致的三维结构，然后应用分子动力学方法找到每个化合物包括能量最低构象在内的一系列稳定构象.对每个化合物的稳定构象进行半经验的量子化学计算，获得其部分原子或原子基团上的重要电子结构性质.将不同药物构象的三维空间结构进行叠合，能够很好叠合在一起的构象即可能是它们的药效构象(图1).依据药效构象在三维空间的叠合情况，寻找出它们在空间结构和电子结构性质上共同具有的特征，根据这些特征确定该类药物共同具有的药效基团，评价每种药效基团搜索出该类药物的正确百分率，从中选出正确率最高的药效基团，表1列出了图1中哌替啶类药物主要药效基团及其性质.
Fig.1 Superimpose and pharmacophores of pethidine type of drugs
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Tab.1 Pharmacophore properties and distances of pethidine type of drugs
N，O
O，N
CRC
PPP
Pi-popul
0.2～1.0
0.1～1.0
Charge-Net
-0.4～-0.3
-0.5～-0.3
, http://www.100md.com
Donor
6.4～8.5
5.3～8.3
Cycle-size
6
6
Pi-electrons
6.0～6.0
6.0～6.0
d-N,O
0
3.8～5.2
, http://www.100md.com 4.2～5.6
4.6～5.9
d-O,N
3.8～5.2
0
4.9～6.0
4.6～5.9
d-CRC
4.2～5.6
4.9～6.0
0
1.0～1.0
d-PPP
, 百拇医药
4.6～5.9
4.6～5.9
1.0～1.0
0
2 先导物的结构与合成路线设计
依据表1中所列哌替啶类药物药效基团的性质，设计了如图2中(Ⅰ)和(Ⅱ)结构所示的两个先导物.依据对这两个化合物的理论分析结果，Apex专家系统预报两个化合物具有哌替啶类药物药效基团的几率分别为97%和95%，预测这两个化合物都应该具有镇痛活性，并且化合物(Ⅰ)比化合物(Ⅱ)具有更高的镇痛效价.
Fig.2 The structure and distances of the leading compounds
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通过对新化合物结构进行分析，设计了如图3所示的合成路线.
Fig.3 The route of the synthesis of the leading compounds
3 先导物的合成
核磁共振氢谱用JNM-GX 400型仪测定.质谱用ZAB-2F型仪测定.红外光谱用岛津408型仪测定.元素分析用1106型元素分析仪测定.熔点用RY-1型仪测定，温度均未校正.
3.1 8-氮杂二环〔3.2.1〕-3-氰基-3-(1-六氢吡啶基)-8-氮甲基辛烷(2)〔4〕的合成
7.0 mL(0.070 mol)哌啶置于圆底烧瓶中，用冰冷的盐酸(12%)将其中和到pH 3～4，加入9.80 g(0.070 mol)托品酮，搅拌，待其溶解后再加入4.80 g(0.074 mol氰化钠，溶于18 mL水中)氰化钠溶液，室温下搅拌8 h后放置4 d.滤集固体，用15 mL×4冰水洗涤，干燥后，用正己烷结晶，得纯品14.21 g，白色固体，mp 91～92℃，产率：86.3%.元素分析C14H23N3，计算值(%)：C 72.02，H 9.93，N 18.00；实测值(%)：C 72.03，H 9.83，N 17.85.
：2987，2885，2250(CN)，1100，1070，1000，760.1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(宽峰，2H，C4-H)，1.52～1.56(m,4H,C6-H,C7-H)，1.86～1.91(m,2H,C2-H，C4-H)，2.03～2.06〔m,6H,C2-H,C6-H(2H)和C3′-H，C5′-H(4H)〕，2.28(s,3H，NCH3)，2.42(宽峰，4H，C2′-H，C6′-H)，3.21(宽峰，2H，C1-H，C5-H).MS(SCI)m/z：232〔M-1〕+，84(100)., 百拇医药
3.2 8-氮杂二环〔3.2.1〕-3-苯基-3-(1-六氢吡啶基)-8-氮甲基辛烷(3)〔4〕的合成
将0.43 g(0.018 mol)镁屑置于干燥三口瓶中，2.75 g(0.0175 mol)溴苯与10 mL乙醚混合置于平衡漏斗中，先滴入2 mL，微热反应瓶以启动反应，然后慢慢加入溴苯-乙醚溶液，保持反应液沸腾，加完后继续回流30 min.待反应液冷却后，在搅拌下将2.33 g(0.010 mol溶于17 mL苯中)化合物(2)的苯溶液慢慢加入格氏试剂中，搅拌过夜。用冰冷的氯化铵溶液分解反应物，分出有机层，用水洗涤，稀盐酸提取，将提取液用氨水中和，然后用二氯甲烷提取，有机相用无水硫酸钠干燥，除掉溶剂，得白色固体，用正己烷结晶，得0.80 g晶体，mp 120～122℃，产率：28.7%.元素分析C19H28N2，计算值(%)：C 80.23，H 9.92，N 9.85；实测值(%)：C 80.44，H 10.10，N 10.04.
：3030(νC=C-H)，2998，2992，2880，1600，1450( CC )，1350，1230，1090，700(δC=C-H).1H-NMR(CD3COCD3) δ：1.18(宽，2H，C4′-H)，1.42～1.48(m,4H,C6-H，C7-H)，1.77～1.87〔m,6H,C3′-H(2H)，C5′-H(2H)，C2′-H(1H)，C6′-H(1H)〕，2.10～2.13(q,4H,C2-H，C4-H)，2.14(s,3H,NCH3)，2.71～2.75(m,2H,C2′-H，C6′-H),3.04～3.06(m,2H,C1-H,C5-H)，7.03～7.22(m,5H,苯环质子).MS(SCI)m/z：284(M+)，200，97(100)，82., 百拇医药
3.3 8-氮杂二环〔3.2.1〕-2，4-二亚苄基-8-氮甲基辛酮-3(4)的合成
于200 mL圆底烧瓶中，依次加入10.40 g(0.0748 mol)化合物(1)、50 mL水、80 mL甲醇以及1.20 g(0.030 mol)氢氧化钠、17.40 g(0.165 mol)苯甲醛，于室温搅拌反应4 h，然后室温放置3.5 h.过滤，用乙醇(30 mL×2)洗涤，用无水乙醇重结晶，得黄色纯品21.82 g，产率：92.4%，mp 150～151℃(文献〔5〕mp 153℃).
3.4 8-氮杂二环〔3.2.1〕-2，4-二苄基-8-氮甲基辛醇-3(5)〔6〕的合成
3.00 g(0.0095 mol)化合物(4)置于500 mL加压釜中，加入5.0 g T-Ni,120 mL无水乙醇，于84℃，7.3 MPa氢化6.5 h，滤去催化剂，减压蒸去溶剂得粗品，用苯重结晶得纯品1.97 g，白色固体，mp 223～225℃，产率：64.3%.元素分析C22H27NO，计算值(%)：C 82.20，H 8.47，N 4.36；实测值(%)：C 82.24，H 8.94，N 4.39.
：3100，3020(νC=C-H)，1605，1500，1450，1320，975，920，747，695.1H-NMR(CD3OD) δ：1.84～1.86(m,2H,C6-H，C7-H)，2.19～2.31(m,4H,C2-H,C4-H,C6-H,C7-H)，2.22(s,3H,NCH3)，3.24～3.30(m,2H,C1-H,C5-H)，3.56～3.59(m,4H,2×CH2Ph),3.65～3.70(m,1H,C3-H)，7.17～7.29(m,10H,苯环质子)，C3-OH未观察到.MS(SCI)m/z：321(M+)，91，82(100)., 百拇医药
4 镇痛效价的测定
采用小鼠扭体法评价先导物的镇痛活性.小鼠皮下注射待测药物或生理盐水对照物，30 min后于腹腔注射0.6%醋酸液(10 mL/kg)，将小鼠置于笼中，5 min后观察出现扭体的次数，持续10 min.实验中，每组用动物7～10只，体重20～25 g，一般作4个剂量组.依据公式：镇痛率%=(对照组平均扭体数-给药组每鼠的扭体数)/对照组平均扭体数，计算镇痛值，并求出镇痛效价ED50值.先导物(Ⅰ)和(Ⅱ)的ED50值分别为7.7 mg/kg (s.c)和85 mg/kg (s.c).
这一结果与计算机辅助药物设计专家系统的预测值吻合，表明实验所确定的哌替啶类药物药效基团具有一定的可信度，并能够对新型镇痛药物的设计提供预报和指导.新结构化合物(Ⅰ)的镇痛效价高于哌替啶类代表药物度冷丁，有希望成为潜在的结构新颖的镇痛药物先导物.研究表明：在受体三维空间结构未知的情况下，药物药效团的三维计算机辅助药物设计专家系统是进行创新药物研究、药物先导物设计和寻找的有效方法.为此，正在致力于将这一新方法推广应用到其它与人类重大疾病相关的药物先导物的设计和识别等领域中去.■
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基金项目：国家杰出青年科学基金No.39825127，国家863计划生物技术领域基金、国家重点基础
研究规划“重要疾病创新药物先导结构的发现和优化”资助项目 No.G1998051107
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收稿日期：1999-08-06, 百拇医药