肝细胞癌术后无瘤生存影响因素的分析
作者：张智坚 吴孟超 陈汉 杨甲梅 杨广顺 丛文铭 张柏和 沈锋 宗明 贺佳
单位：张智坚 吴孟超 陈汉 杨甲梅 杨广顺 丛文铭 张柏和 沈锋 宗明 (200433 上海，第二军医大学东方肝胆外科医院)；贺佳(卫生统计学教研室)
关键词：
中华医学杂志000112 原发性肝癌术后的高复发率严重影响其远期疗效。我们对这部分患者的一些临床和病理因素进行影响因素的无瘤生存分析，希望从临床角度发现影响肝细胞癌(以下简称肝癌)术后复发原因，为如何有效防止复发，提高术后无瘤 生存率，改善远期疗效提供依据。
一、对象和方法
1.对象：病例选自1990年1月～1995年12月在我院行肝癌根治性或相对根治性切除并经病理证实为肝细胞癌患者1 725例。根治性切除为切除肿瘤，未见切面癌栓，余肝和切缘无残癌，切除肝外转移灶。相对根治性切除为切除主瘤，吸除癌栓，子灶予剜除或注入无水乙醇或微波完全固化，切除肝外转移灶。1997年1月～10月进行回顾性随访。
, 百拇医药
2.统计方法：筛选可能对复发有影响的非重复特征性临床和病理因素并分层，包括：性别、年龄、乙肝史、乙肝垂直传染史、肝癌家族史、其它恶性肿瘤家族史、吸烟史、饮酒史、临床分期、A/G值、凝血酶原时间、γ-球蛋白、上消化道静脉曲张、Child分级、术前门静脉癌栓、术前肿瘤数、术前AFP值、HBsAg、HBeAg、Anti-HBsAg、Anti-HBcAg、Anti-HCV、血淋巴细胞比例、术前肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)次数、TACE疗效、术中腹水、术中肿瘤数、肿瘤部位、切除部位、切除程度、切缘距离、肝门阻断时间、切面癌栓、癌栓处理、肿瘤大小、大体类型、病理类型、分级、生长方式、包膜、子灶、侵犯血管、肝硬化、pTNM分期、术后黄疸、腹水、术后AFP、切脾、DDS化疗、术后TACE、免疫中药等。
无瘤生存以影像学检查发现复发灶为事件终点，单纯AFP阳性不作为事件终点。在随访期未见复发为终检值。随访期出现远处转移或非复发疾病，均不认为终点事件，未复发而死亡或失访，为终检值。采用SAS6.12和EGRET统计软件，应用Cox模型进行单、多因素分析。
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二、结果
1.一般情况：随访1 457例，随访率84.5%。男1 275例，女182例，男女比为7.0∶1。年龄9～75岁。
2.单因素分析：年龄、临床分期、A/G值、术前门静脉癌栓、术前瘤灶数、术前AFP、HBeAg、血淋巴细胞比例、术前TACE次数、TACE疗效、术中腹水、术中瘤灶数、肿瘤部位、切除部位、切除程度、切缘距离、肝门阻断时间、切面癌栓、肿瘤大小、大体类型、病理类型、分级、生长方式、包膜、子灶、血管受侵犯、肝硬化、TNM分期、术后黄疸、腹水、术后AFP、术后TACE、免疫中药等因素对无瘤生存有显著影响意义(P<0.05)。
3.多因素分析：将上述因素带入Cox多因素分析模型逐步筛选出最后一组显著影响因素为术前瘤灶数、术前TACE次数、TACE疗效、术中腹水、切面癌栓、肿瘤大小、肿瘤性状、子灶、血管侵犯、术后腹水、术后AFP和免疫中药，见表1。
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表1 肝癌术后无瘤生存影响因素Cox模型多因素分析 影响因素
回归系数
标准误
P值
相对危险度
术前瘤灶数
1.467
0.506
0.004
4.336
术前TACE次数
-1.265
, 百拇医药
0.406
0.002
0.282 1
TACE疗效
1.785
0.412
<0.001
5.962
术中腹水
1.029
0.481
0.032
2.799
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切面癌栓
-1.408
0.502
0.005
0.244 7
肿瘤大小
0.318 1
0.123
0.010
1.374
肿瘤性状
-1.599
0.534
, 百拇医药
0.003
0.202 0
子灶
2.226
0.479
<0.001
9.259
血管侵犯
0.978 9
0.362
0.007
2.66 2
术后腹水
, 百拇医药
1.925
0.558
<0.001
6.855
术后AFP
1.965
0.354
<0.001
7.133
免疫中药
0.919 5
0.331
0.005
, 百拇医药
2.508
总χ2=90.706；υ=12；P<0.001 三、讨论
目前对肝癌根治性切除的标准尚不统一。欧美学者认为肉眼所见肿瘤完全切除即为根治[1]，亚洲学者认为肝切缘距肿瘤1～2 cm才属根治[2]。本组将切除主瘤、吸除瘤栓、子灶予切除或微波或无水乙醇注入固化、切除转移灶做为相对根治标准。
影响肝癌切除术预后因素，因不同学者研究的病例数、范围、重点和变量内容的差异，其结果也有所不同。
本研究结果表明术前瘤灶数是重要影响因素，单个者术后1、3、5年无瘤生存率分别为54.4%、33.8%和24.8%，多个者仅为23.9%、9.3%和8.3%。多个瘤灶表明肿瘤通过血管或向癌周侵润形成肝内转移，或者有多中心发生肝癌。术前另一影响因素是术前TACE，其回归系数为负值，是保护性因子，有助于无瘤生存期的延长。说明术前有效的TACE可以提高无瘤生存率，这为肝癌术前施行TACE预防复发，提供了有价值的依据。术中和术后出现腹水从侧面反映肝功对无瘤生存的影响。切面癌栓是非常重要的影响因素，其包涵了术前门脉癌栓因素的信息，显示肿瘤侵犯门脉较大分支，此时尽管切除肿瘤和吸除瘤栓，但瘤细胞可能已沿血管播散至肝内外形成日后复发灶和转移灶。
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术后AFP提示是否完全切除肿瘤，未达正常说明遗漏有瘤灶，术后应视患者肝功予TACE治疗。本组结果证明免疫和中药对提高术后无瘤生存率亦有重要意义。
因此，可从术前、术中和术后3个环节采取相应措施预防复发：(1)术前仔细的影像学检查明确肿瘤(包括子瘤)的范围，避免术中子瘤的遗留；加强术前保肝治疗，尤其是肝功欠佳者；对一些患者术前先行TACE可有效提高术后无瘤生存率。(2)术中术者可根据肝硬化、肿瘤部位和子灶使肝切缘距离超过1 cm甚至2 cm，本组距离≥2 cm和<1 cm两组的5年无瘤生存率分别为38.8%和10.9%；借助术中B超避免子瘤遗漏也非常重要。(3)术后加强保肝将有助肝功能恢复和无瘤期延长；术后TACE可视肿瘤切除和肝功状况而定；术后免疫和中药治疗不可忽视。这些临床可行的措施将有助于减少复发，提高肝癌术后无瘤生存率。
参考文献：
[1]Foster JH. Computing operative risk, editorial. Surgery, 1984,95：631-631.
[2]陈汉，吴孟超，杨甲梅，等.再次肝切除治疗原发性肝癌(附41例临床报告).实用外科杂志，1991，11：245-246.
收稿日期：1999-02-24, http://www.100md.com
单位：张智坚 吴孟超 陈汉 杨甲梅 杨广顺 丛文铭 张柏和 沈锋 宗明 (200433 上海，第二军医大学东方肝胆外科医院)；贺佳(卫生统计学教研室)
关键词：
中华医学杂志000112 原发性肝癌术后的高复发率严重影响其远期疗效。我们对这部分患者的一些临床和病理因素进行影响因素的无瘤生存分析，希望从临床角度发现影响肝细胞癌(以下简称肝癌)术后复发原因，为如何有效防止复发，提高术后无瘤 生存率，改善远期疗效提供依据。
一、对象和方法
1.对象：病例选自1990年1月～1995年12月在我院行肝癌根治性或相对根治性切除并经病理证实为肝细胞癌患者1 725例。根治性切除为切除肿瘤，未见切面癌栓，余肝和切缘无残癌，切除肝外转移灶。相对根治性切除为切除主瘤，吸除癌栓，子灶予剜除或注入无水乙醇或微波完全固化，切除肝外转移灶。1997年1月～10月进行回顾性随访。
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2.统计方法：筛选可能对复发有影响的非重复特征性临床和病理因素并分层，包括：性别、年龄、乙肝史、乙肝垂直传染史、肝癌家族史、其它恶性肿瘤家族史、吸烟史、饮酒史、临床分期、A/G值、凝血酶原时间、γ-球蛋白、上消化道静脉曲张、Child分级、术前门静脉癌栓、术前肿瘤数、术前AFP值、HBsAg、HBeAg、Anti-HBsAg、Anti-HBcAg、Anti-HCV、血淋巴细胞比例、术前肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)次数、TACE疗效、术中腹水、术中肿瘤数、肿瘤部位、切除部位、切除程度、切缘距离、肝门阻断时间、切面癌栓、癌栓处理、肿瘤大小、大体类型、病理类型、分级、生长方式、包膜、子灶、侵犯血管、肝硬化、pTNM分期、术后黄疸、腹水、术后AFP、切脾、DDS化疗、术后TACE、免疫中药等。
无瘤生存以影像学检查发现复发灶为事件终点，单纯AFP阳性不作为事件终点。在随访期未见复发为终检值。随访期出现远处转移或非复发疾病，均不认为终点事件，未复发而死亡或失访，为终检值。采用SAS6.12和EGRET统计软件，应用Cox模型进行单、多因素分析。
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二、结果
1.一般情况：随访1 457例，随访率84.5%。男1 275例，女182例，男女比为7.0∶1。年龄9～75岁。
2.单因素分析：年龄、临床分期、A/G值、术前门静脉癌栓、术前瘤灶数、术前AFP、HBeAg、血淋巴细胞比例、术前TACE次数、TACE疗效、术中腹水、术中瘤灶数、肿瘤部位、切除部位、切除程度、切缘距离、肝门阻断时间、切面癌栓、肿瘤大小、大体类型、病理类型、分级、生长方式、包膜、子灶、血管受侵犯、肝硬化、TNM分期、术后黄疸、腹水、术后AFP、术后TACE、免疫中药等因素对无瘤生存有显著影响意义(P<0.05)。
3.多因素分析：将上述因素带入Cox多因素分析模型逐步筛选出最后一组显著影响因素为术前瘤灶数、术前TACE次数、TACE疗效、术中腹水、切面癌栓、肿瘤大小、肿瘤性状、子灶、血管侵犯、术后腹水、术后AFP和免疫中药，见表1。
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表1 肝癌术后无瘤生存影响因素Cox模型多因素分析 影响因素
回归系数
标准误
P值
相对危险度
术前瘤灶数
1.467
0.506
0.004
4.336
术前TACE次数
-1.265
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0.406
0.002
0.282 1
TACE疗效
1.785
0.412
<0.001
5.962
术中腹水
1.029
0.481
0.032
2.799
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切面癌栓
-1.408
0.502
0.005
0.244 7
肿瘤大小
0.318 1
0.123
0.010
1.374
肿瘤性状
-1.599
0.534
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0.003
0.202 0
子灶
2.226
0.479
<0.001
9.259
血管侵犯
0.978 9
0.362
0.007
2.66 2
术后腹水
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1.925
0.558
<0.001
6.855
术后AFP
1.965
0.354
<0.001
7.133
免疫中药
0.919 5
0.331
0.005
, 百拇医药
2.508
总χ2=90.706；υ=12；P<0.001 三、讨论
目前对肝癌根治性切除的标准尚不统一。欧美学者认为肉眼所见肿瘤完全切除即为根治[1]，亚洲学者认为肝切缘距肿瘤1～2 cm才属根治[2]。本组将切除主瘤、吸除瘤栓、子灶予切除或微波或无水乙醇注入固化、切除转移灶做为相对根治标准。
影响肝癌切除术预后因素，因不同学者研究的病例数、范围、重点和变量内容的差异，其结果也有所不同。
本研究结果表明术前瘤灶数是重要影响因素，单个者术后1、3、5年无瘤生存率分别为54.4%、33.8%和24.8%，多个者仅为23.9%、9.3%和8.3%。多个瘤灶表明肿瘤通过血管或向癌周侵润形成肝内转移，或者有多中心发生肝癌。术前另一影响因素是术前TACE，其回归系数为负值，是保护性因子，有助于无瘤生存期的延长。说明术前有效的TACE可以提高无瘤生存率，这为肝癌术前施行TACE预防复发，提供了有价值的依据。术中和术后出现腹水从侧面反映肝功对无瘤生存的影响。切面癌栓是非常重要的影响因素，其包涵了术前门脉癌栓因素的信息，显示肿瘤侵犯门脉较大分支，此时尽管切除肿瘤和吸除瘤栓，但瘤细胞可能已沿血管播散至肝内外形成日后复发灶和转移灶。
, http://www.100md.com
术后AFP提示是否完全切除肿瘤，未达正常说明遗漏有瘤灶，术后应视患者肝功予TACE治疗。本组结果证明免疫和中药对提高术后无瘤生存率亦有重要意义。
因此，可从术前、术中和术后3个环节采取相应措施预防复发：(1)术前仔细的影像学检查明确肿瘤(包括子瘤)的范围，避免术中子瘤的遗留；加强术前保肝治疗，尤其是肝功欠佳者；对一些患者术前先行TACE可有效提高术后无瘤生存率。(2)术中术者可根据肝硬化、肿瘤部位和子灶使肝切缘距离超过1 cm甚至2 cm，本组距离≥2 cm和<1 cm两组的5年无瘤生存率分别为38.8%和10.9%；借助术中B超避免子瘤遗漏也非常重要。(3)术后加强保肝将有助肝功能恢复和无瘤期延长；术后TACE可视肿瘤切除和肝功状况而定；术后免疫和中药治疗不可忽视。这些临床可行的措施将有助于减少复发，提高肝癌术后无瘤生存率。
参考文献：
[1]Foster JH. Computing operative risk, editorial. Surgery, 1984,95：631-631.
[2]陈汉，吴孟超，杨甲梅，等.再次肝切除治疗原发性肝癌(附41例临床报告).实用外科杂志，1991，11：245-246.
收稿日期：1999-02-24, http://www.100md.com