脑内移植研究近况
http://www.100md.com
中华器管移植杂志
1999年第20卷第3期Vol.20No.3 1999
脑内移植研究近况
王建刚 吴承远 苏万东 杨扬 许加军 魏东光
关键词：脑 移植
脑内移植是指选择供者神经组织或细胞群植入受者的脑内，以替代受损或变性的神经元，使其重建神经环路或分泌神经介质，以达到调控神经功能、改善症状的目的。根据移植物的来源，脑内移植可分为：自体移植、同种移植、异种移植和同源移植。其它脑内移植还包括功能性和非功能性移植，如海马、垂体、视丘下部组织及单胺类神经元移植等。
近年来，脑内移植实验证实，未成熟的神经元移植到受者脑内不仅可以存活，而且可以保持其原有神经功能特性。因此，研究者们和临床医师常选用取自自体、异体或胚胎的移植物进行移植，来治疗某些疾病。未成熟的神经元在受者脑内具有很强的再生能力和可塑性，脑内移植后加用适当的免疫抑制剂(环孢素A和皮质激素等)，有助于脑内移植物的存活，并与受者脑整合形成突触，以发挥代偿中枢神经及内分泌功能的作用。
, 百拇医药
由于脑被认为是免疫特惠区，可以接受某些异体组织而不发生严重排斥反应，所以研究者们将异体的中脑黑质、海马、下丘脑、肾上腺髓质、交感神经节、颈动脉体、大脑皮质、小脑组织、甚至胰岛B细胞等进行脑内移植，作为基础实验和临床研究的重要方法。
移植的组织器官能否存活，关键在于移植物与受者之间的免疫排斥性，或者说是取决于供者组织器官与受者组织相容性抗原是否一致或相近。一般排斥反应中以细胞免疫为主，血脑屏障在阻止排斥反应方面可能起了重要作用。脑内移植物的存活与否，在某种程度上还取决于移植物能否摄取足够的营养，尤其是氧和葡萄糖。小体积的移植物不经微血管再生就可直接从周围得到营养物，所以其存活情况好于大体积组织移植物。
一般认为高度分化的神经细胞不能繁殖再生，它的数目在胚胎发生期就已决定，在出生后如发生胞体损伤变性，则不能再生。近年来一些研究人员观察到脑、脊神经和植物神经节中的神经细胞可进行有丝分裂和无丝分裂，神经细胞具有生长、成熟和建立新的突触联系的能力。移植到脑内的胚胎脑组织及神经细胞在受者脑内可以存活，并具有继续生长和增殖的特性。移植后胚胎神经细胞可继续分化成熟，并保持原有神经组织的功能及神经内分泌特性。移植的胚胎神经细胞具有一定可塑性，并具有抗原性低的特点，易于与受者的中枢神经系统建立突触联系，并整合为一体。
, 百拇医药
近20余年来，脑内移植在实验研究方面已取得了一系列的重大成就。Bjorklund发现，由蓝斑、脑中缝核移植体长出的再生轴突可以突出疤痕组织，到达海马齿状回内，提示中枢神经系统移植物不是一块孤立的异位神经组织，它与受者的神经系统之间发生了联系，有轴索通向其特有目标，而使脑损伤后病变部位轴突联系不能建立的问题得以解决。Fishman认为，这是因为胚胎移植减轻了损伤处的胶质反应程度，它有利于神经纤维的生长，说明移植物有可兴奋性，并有与受者建立联系的能力。移植物可作为桥梁越过损伤区域。将胎脑海马组织移植到成鼠海马伞内，可使乙酰胆碱能纤维长入，同时乙酰胆碱合成酶的含量也增高。手术后6个月，移植体内的胆碱能纤维可达正常水平的一半。此外，胚胎神经元移植可提高成年哺乳动物中枢神经系统内支配同一靶位的受损轴突的芽生反应能力。Kromer认为，在发育过程中，正常受胆碱能神经支配的组织可释放某种信号，至少有些成年受者的神经元可以辨认，并对这些突触后靶位信号有反应。这种受者与移植物间的相互作用是完全特异的，并可引导再生轴突优先支配正常胆碱能纤维末梢区。
, 百拇医药
文献报道，脑内植入细胞悬液优于移植组织块，胚胎黑质移植的最理想部位是壳核或尾状核头端背侧。鉴于目前胎脑黑质来源受限，因此瑞典Backlund等[1]提出从细胞培养中获得“驯化细胞”来代替移植物的设想。有作者认为，胚胎肾上腺髓质组织培养后移植具有可靠性和可行性，将优于自体肾上腺髓质脑内移植[2]。
在众多的脑移植实验中，脑内移植治疗帕金森病取得了较好的效果。动物实验表明，脑内移植中脑黑质或肾上腺髓质，能提高脑内多巴胺含量，并可激活纹状体的多巴胺受体，内源性调节和纠正脑内神经介质的不足，从而改善帕金森病的神经功能障碍[3]。
近几年来，国内外有关脑内移植治疗帕金森病的报告日益增多。1987年Madrazo等采用显微外科手术，将自体肾上腺髓质植入脑内，以后又将胚胎中脑黑质及肾上腺髓质植入脑内，以治疗帕金森病，并获得良好效果。瑞典Lindvall将胚胎脑黑质植入2例重症帕金森病患者的脑壳核内，后经正电子发射断层扫描(PET)检查显示术后患者的纹状体中多巴胺的含量明显增高。吴承远等[4]在脑立体定向丘脑腹外侧核毁损术的基础上，同时脑内移植胚胎脑黑质或肾上腺髓质，以增加脑内多巴胺含量，促进患者双侧肢体震颤和肌强直症状的缓解。
, 百拇医药
据国外报道，目前临床上组织或细胞脑内移植术的适应证包括：帕金森病、糖尿病、Dieorge病、Alzheimer病、大脑萎缩、小脑萎缩、脑血管疾病及脑外伤后遗症、癫痫、成年人腺垂体功能减退症及垂体功能低下、尿崩症等。1998年美国匹兹堡大学医学中心采用脑细胞移植方法治疗卒中损伤，首例患者取得良好效果，预计将进行12例临床治疗观察[5]。
近来有关神经组织脑内移植的基因治疗研究亦取得了一些进展。理想的基因转移方法应具备安全性、高效性、特异性、稳定性、简便性、可控性等特点。Fisher等[6]利用逆转录病毒介导的基因转移方法制备出能够产生L-多巴或多巴胺的成纤维细胞或成肌细胞，移植至脑内尾状核或纹状体处以治疗帕金森病，取得了显著疗效。Friden等[7]发现神经生长因子与抗铁蛋白受体的抗体之复合物可以穿过血脑屏障，促进胆碱能神经元的存活。Barres等[8]报道神经营养素-3(NF-3)对脊髓神经元有广泛营养作用，对胶质细胞前体细胞分化有促进作用，且在外周和脊髓中均有较高水平表达，提示可以向脑或脊髓的损伤部位移植能够产生神经营养因子的遗传修饰细胞来治疗中枢神经系统损伤。动物实验表明，将NF-3与髓鞘相关蛋白抗体联用，可使脊髓半切模型中5%～10%的皮质脊髓束纤维再生，轴突生长距离达15～20 mm[9]。
, 百拇医药
由于中枢神经系统的结构与功能十分复杂，脑内移植及中枢神经组织再生研究是医学和生物学的一项艰巨而复杂的系统工程，在组织细胞及分子水平上进行探索，需要诸多相关学科交叉和融合，才可能取得突破性进展。
作者单位：250012 济南，山东医科大学附属医院
参考文献
1 Backlund EO, Granberg, Poknutsson E, et al. Transplantation of adrenal medullary tissue to striatum in Parkinsonism. J Neurosurg, 1985, 62:169-171.
2 任本，刘业俭，鲍耀东，等. 胎儿肾上腺髓质组织培养植入尾状核治疗帕金森病的神经生理检查. 中华神经外科杂志，1993，1：封3.
, http://www.100md.com
3 Bjorklund A, Stenevi U. Intracerebral neural implants: neural replacement and reconstruction of damaged circuits. Ann Rev Neurosci, 1984, 7:279-284.
4 Wu CY, Zhou MD, Bao XF, et al. The combinde method of transplantation of foetal substantia nigra and stereotactic thalamotomy for Parkinson's disease. Br J Neurosurg, 1994, 8:709-714.
5 Wechsler L. CT-gaidance at core of first braincells transplant to reverse stroke damage. Med Imaging, 1998, 8:2-3.
, 百拇医药
6 Fisher LJ,Lundburg C. Survial and function of intrastriatally grafted primary fibroblasts genetically modified to produce L-dopa. Neuron, 1991, 3:380-383.
7 Friden PM, Walus LR, Watson P. Blood-brain barrier penetration and in vivo activity of an NGF conjugate. Science, 1993, 259:373-377.
8 Barres BA, Raff MC, Gaese F, et al. A crucial rvle for neurotrophin-3 in oligodendrocyte development. Nature, 1994, 367:371-375.
9 Schnell L, Schnelder R, Kolbec KR, et al. Neurotrophin-3 enhances sprouting of corticospinal tract during development and after adult spinal cord lesion. Nature, 1994, 367:170-173.
(收稿：1998-10-20), 百拇医药
脑内移植研究近况
王建刚 吴承远 苏万东 杨扬 许加军 魏东光
关键词：脑 移植
脑内移植是指选择供者神经组织或细胞群植入受者的脑内，以替代受损或变性的神经元，使其重建神经环路或分泌神经介质，以达到调控神经功能、改善症状的目的。根据移植物的来源，脑内移植可分为：自体移植、同种移植、异种移植和同源移植。其它脑内移植还包括功能性和非功能性移植，如海马、垂体、视丘下部组织及单胺类神经元移植等。
近年来，脑内移植实验证实，未成熟的神经元移植到受者脑内不仅可以存活，而且可以保持其原有神经功能特性。因此，研究者们和临床医师常选用取自自体、异体或胚胎的移植物进行移植，来治疗某些疾病。未成熟的神经元在受者脑内具有很强的再生能力和可塑性，脑内移植后加用适当的免疫抑制剂(环孢素A和皮质激素等)，有助于脑内移植物的存活，并与受者脑整合形成突触，以发挥代偿中枢神经及内分泌功能的作用。
, 百拇医药
由于脑被认为是免疫特惠区，可以接受某些异体组织而不发生严重排斥反应，所以研究者们将异体的中脑黑质、海马、下丘脑、肾上腺髓质、交感神经节、颈动脉体、大脑皮质、小脑组织、甚至胰岛B细胞等进行脑内移植，作为基础实验和临床研究的重要方法。
移植的组织器官能否存活，关键在于移植物与受者之间的免疫排斥性，或者说是取决于供者组织器官与受者组织相容性抗原是否一致或相近。一般排斥反应中以细胞免疫为主，血脑屏障在阻止排斥反应方面可能起了重要作用。脑内移植物的存活与否，在某种程度上还取决于移植物能否摄取足够的营养，尤其是氧和葡萄糖。小体积的移植物不经微血管再生就可直接从周围得到营养物，所以其存活情况好于大体积组织移植物。
一般认为高度分化的神经细胞不能繁殖再生，它的数目在胚胎发生期就已决定，在出生后如发生胞体损伤变性，则不能再生。近年来一些研究人员观察到脑、脊神经和植物神经节中的神经细胞可进行有丝分裂和无丝分裂，神经细胞具有生长、成熟和建立新的突触联系的能力。移植到脑内的胚胎脑组织及神经细胞在受者脑内可以存活，并具有继续生长和增殖的特性。移植后胚胎神经细胞可继续分化成熟，并保持原有神经组织的功能及神经内分泌特性。移植的胚胎神经细胞具有一定可塑性，并具有抗原性低的特点，易于与受者的中枢神经系统建立突触联系，并整合为一体。
, 百拇医药
近20余年来，脑内移植在实验研究方面已取得了一系列的重大成就。Bjorklund发现，由蓝斑、脑中缝核移植体长出的再生轴突可以突出疤痕组织，到达海马齿状回内，提示中枢神经系统移植物不是一块孤立的异位神经组织，它与受者的神经系统之间发生了联系，有轴索通向其特有目标，而使脑损伤后病变部位轴突联系不能建立的问题得以解决。Fishman认为，这是因为胚胎移植减轻了损伤处的胶质反应程度，它有利于神经纤维的生长，说明移植物有可兴奋性，并有与受者建立联系的能力。移植物可作为桥梁越过损伤区域。将胎脑海马组织移植到成鼠海马伞内，可使乙酰胆碱能纤维长入，同时乙酰胆碱合成酶的含量也增高。手术后6个月，移植体内的胆碱能纤维可达正常水平的一半。此外，胚胎神经元移植可提高成年哺乳动物中枢神经系统内支配同一靶位的受损轴突的芽生反应能力。Kromer认为，在发育过程中，正常受胆碱能神经支配的组织可释放某种信号，至少有些成年受者的神经元可以辨认，并对这些突触后靶位信号有反应。这种受者与移植物间的相互作用是完全特异的，并可引导再生轴突优先支配正常胆碱能纤维末梢区。
, 百拇医药
文献报道，脑内植入细胞悬液优于移植组织块，胚胎黑质移植的最理想部位是壳核或尾状核头端背侧。鉴于目前胎脑黑质来源受限，因此瑞典Backlund等[1]提出从细胞培养中获得“驯化细胞”来代替移植物的设想。有作者认为，胚胎肾上腺髓质组织培养后移植具有可靠性和可行性，将优于自体肾上腺髓质脑内移植[2]。
在众多的脑移植实验中，脑内移植治疗帕金森病取得了较好的效果。动物实验表明，脑内移植中脑黑质或肾上腺髓质，能提高脑内多巴胺含量，并可激活纹状体的多巴胺受体，内源性调节和纠正脑内神经介质的不足，从而改善帕金森病的神经功能障碍[3]。
近几年来，国内外有关脑内移植治疗帕金森病的报告日益增多。1987年Madrazo等采用显微外科手术，将自体肾上腺髓质植入脑内，以后又将胚胎中脑黑质及肾上腺髓质植入脑内，以治疗帕金森病，并获得良好效果。瑞典Lindvall将胚胎脑黑质植入2例重症帕金森病患者的脑壳核内，后经正电子发射断层扫描(PET)检查显示术后患者的纹状体中多巴胺的含量明显增高。吴承远等[4]在脑立体定向丘脑腹外侧核毁损术的基础上，同时脑内移植胚胎脑黑质或肾上腺髓质，以增加脑内多巴胺含量，促进患者双侧肢体震颤和肌强直症状的缓解。
, 百拇医药
据国外报道，目前临床上组织或细胞脑内移植术的适应证包括：帕金森病、糖尿病、Dieorge病、Alzheimer病、大脑萎缩、小脑萎缩、脑血管疾病及脑外伤后遗症、癫痫、成年人腺垂体功能减退症及垂体功能低下、尿崩症等。1998年美国匹兹堡大学医学中心采用脑细胞移植方法治疗卒中损伤，首例患者取得良好效果，预计将进行12例临床治疗观察[5]。
近来有关神经组织脑内移植的基因治疗研究亦取得了一些进展。理想的基因转移方法应具备安全性、高效性、特异性、稳定性、简便性、可控性等特点。Fisher等[6]利用逆转录病毒介导的基因转移方法制备出能够产生L-多巴或多巴胺的成纤维细胞或成肌细胞，移植至脑内尾状核或纹状体处以治疗帕金森病，取得了显著疗效。Friden等[7]发现神经生长因子与抗铁蛋白受体的抗体之复合物可以穿过血脑屏障，促进胆碱能神经元的存活。Barres等[8]报道神经营养素-3(NF-3)对脊髓神经元有广泛营养作用，对胶质细胞前体细胞分化有促进作用，且在外周和脊髓中均有较高水平表达，提示可以向脑或脊髓的损伤部位移植能够产生神经营养因子的遗传修饰细胞来治疗中枢神经系统损伤。动物实验表明，将NF-3与髓鞘相关蛋白抗体联用，可使脊髓半切模型中5%～10%的皮质脊髓束纤维再生，轴突生长距离达15～20 mm[9]。
, 百拇医药
由于中枢神经系统的结构与功能十分复杂，脑内移植及中枢神经组织再生研究是医学和生物学的一项艰巨而复杂的系统工程，在组织细胞及分子水平上进行探索，需要诸多相关学科交叉和融合，才可能取得突破性进展。
作者单位：250012 济南，山东医科大学附属医院
参考文献
1 Backlund EO, Granberg, Poknutsson E, et al. Transplantation of adrenal medullary tissue to striatum in Parkinsonism. J Neurosurg, 1985, 62:169-171.
2 任本，刘业俭，鲍耀东，等. 胎儿肾上腺髓质组织培养植入尾状核治疗帕金森病的神经生理检查. 中华神经外科杂志，1993，1：封3.
, http://www.100md.com
3 Bjorklund A, Stenevi U. Intracerebral neural implants: neural replacement and reconstruction of damaged circuits. Ann Rev Neurosci, 1984, 7:279-284.
4 Wu CY, Zhou MD, Bao XF, et al. The combinde method of transplantation of foetal substantia nigra and stereotactic thalamotomy for Parkinson's disease. Br J Neurosurg, 1994, 8:709-714.
5 Wechsler L. CT-gaidance at core of first braincells transplant to reverse stroke damage. Med Imaging, 1998, 8:2-3.
, 百拇医药
6 Fisher LJ,Lundburg C. Survial and function of intrastriatally grafted primary fibroblasts genetically modified to produce L-dopa. Neuron, 1991, 3:380-383.
7 Friden PM, Walus LR, Watson P. Blood-brain barrier penetration and in vivo activity of an NGF conjugate. Science, 1993, 259:373-377.
8 Barres BA, Raff MC, Gaese F, et al. A crucial rvle for neurotrophin-3 in oligodendrocyte development. Nature, 1994, 367:371-375.
9 Schnell L, Schnelder R, Kolbec KR, et al. Neurotrophin-3 enhances sprouting of corticospinal tract during development and after adult spinal cord lesion. Nature, 1994, 367:170-173.
(收稿：1998-10-20), 百拇医药