pH值对法莫替丁氯化钠注射液稳定性的影响
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前卫药学杂志
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pH值对法莫替丁氯化钠注射液稳定性的影响
樊春艳 徐光奇 吴金虎
(军区药剂研究中心青岛266071)
摘要 目的：考察pH值对法莫替丁氯化钠注射液稳定性的影响。方法：采用HPLC法测定经不同条件处理后的样品中法莫替丁及其有关物质含量。结果：当pH值低于5.3时样品的稳定性较差，而在pH值5.3到6.5之间样品较稳定。结论：在配制法莫替丁氯化钠注射液时应严格控制酸度。
关键词 法莫替丁；氯化钠注射液；含量测定
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法莫替丁为中国药典收载品种，具有较强的H2受体阻断作用，对胃酸分泌的抑制作用时间长，效力高。临床上将粉针(20mg/支)加入0.9%的氯化钠或5.0%的葡萄糖中静滴，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合溃疡上消化道出血等。为了既能到达快速治疗的效果，又减少操作过程中的二次污染，我们研制了法莫替丁氯化钠注射液，本文考察了pH值对其稳定性的影响。
1 仪器与试药
SP9900高效液相色谱仪、SP4600积分仪，美国SP公司；法莫替丁对照品，青岛制药厂提供；庚烷磺酸钠，中国药品与生物制品检定所提供；甲醇、乙腈，色谱纯，上海陆都化学试剂厂。法莫替丁氯化钠注射液(20mg/100ml)，自制。
2 实验方法
2.1 实验设计取法莫替丁氯化钠注射液，调整pH，分别得到pH为3.0、3.5、4.3、5.3、5.6、6.0、6.5、7.0的供试品，供试品经110℃、40分钟流通蒸汽、常温放置和90℃破坏10天三种条件处理后，采用高效液相色谱法(HPLC)测定供试品中法莫替丁的含量及有关物质。
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2.2 HPLC方法学[1]
2.2.1 系统适应性与色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C18柱，ID4.6×250mm,10u。中科院大连化学物理研究所)；进样定量管：10u1。以庚烷磺酸钠溶液(取庚烷磺酸钠2.0g，加水900ml溶解后，用冰醋酸调节pH至3.9，加水至1000ml)—乙腈—甲醇(25：6：1)为流动相；流速：1m1/min。检测波长为254nm。
2.2.2 标准曲线的制备精密称取对照品适量。加甲醇溶解，用流动相依次稀释成0.02925、0.0595、0.07325、0.0977、0.1465mg/ml，各取10ul注入高效液相进样3次分析。以法莫替丁的浓度(C)对其色谱峰面积(A)作回归，得到标准曲线方程：
A=21305951C-63314 r=0.9996
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结果表明在0.02925~0.1465mg/ml的范围内，法莫替丁的浓度与其色谱峰的面积之间有较好的线性关系。
2.2.3 精密度试验取法莫替丁对照品精密称量49.5mg，加少量甲醇溶解，流动相稀释成0.0495、0.0990、0.1459mg/ml的浓度，分别进行日内和日间变异试验(n=5)，结果日内差的RDS%分别为1.59%、0.7%、1.34%，日间差的RDS%分别为1.59%、0.7%、0.7%。结果表明本方法的精密度符合测定要求。
2.2.4 回收率测定 精密称取法莫替丁对照品适量，配制成0.0513、0.1026、0.1539mg/ml高中低三种浓度的供试品溶液，取样分析，所得样品峰面积带入标准曲线方程，结果平均回收率为99.94%。结果表明方法的回收率符合含量测定的要求。
2.3 法莫替丁的含量测定精密量取供试品25ml(约相当于法莫替丁5mg)，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密称取法莫替丁对照品约50mg，加甲醇适量溶解，用流动相稀释配制成约0.1mg/ml的溶液作为对照溶液。量取上述溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按照外标法以峰面积计算，即得。
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2.4 有关物质检查方法取“含量测定”项中法莫替丁的“供试品”作为供试品溶液；以稀释20倍的供试品溶液作为对照品溶液。取对照品注入液相色谱仪进行预试验，调节检验灵敏度，使主成份的峰高约为记录满量程的10%，记录样品峰面积。再取供试品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图至主成份保留时间的两倍，除主成份外，计算供试品色谱图中各杂质峰面积之和(Ai)，并与全部色谱峰的面积之和(As，溶剂峰除外)比较，以Ai/As%作为衡量有关物质多少的指标。
3 结果
3.1 不同pH值条件下供试品经110℃、40分钟流通蒸汽处理后，采用高效液相仪对法莫替丁的含量及有关物质进行测定，结果见表1。
3.2 不同pH值样品室温放置10天后含量和有关物质的变化见表2。
3.3 不同pH值样品在90℃高温破坏条件下放置10天后的变化情况见表3。
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4 结果与讨论
法莫替丁注射液在临床上广泛地应用于上消化道溃疡的患者，效果显著。与之作用相仿的雷尼替丁氯化钠注射液早已收载于美国药典，而西咪替丁也收录到了新版的USP23附录中，国内近年也批准了雷尼替丁氯化钠注射液的上市，据此我们研制了临床效果比西米替丁和雷尼替丁更强的法莫替丁氯化钠注射液，并对其稳定性进行了考察。
因法莫替丁在碱性溶液中溶解度低，故在本研究中我们考察了法莫替丁氯化钠注射液在酸性条件下以含量和有关物质为指标的稳定性。结果表明，法莫替丁氯化钠注射液的稳定性与pH值有明显的相关性。样品经110℃、40分钟流通蒸汽处理是按照灭菌要求设置的实验条件，其有关物质和含量变化模式与室温放置10天后基本一致(见图3、4)，表明当pH值低于5.3时，其稳定性发生明显变化，含量显著降低，有关物质升高，并且pH值越低，样品稳定性就越差，相对而言在pH5.3到7.0之间比较稳定，这可能是法莫替丁中的酰胺在酸性条件容易水解造成的。
80℃放置10天是一种强制破坏性条件，是为进一步考察法莫替丁氯化钠注射液在pH5.3到7.0之间这一相对稳定的酸度范围内最佳pH值设计的，结果表明，当pH为6..5时有关物质的含量最小，法莫替丁的含量最高。而当pH为7.0时，其有关物质的含量又急剧上升，这与我们前期的部分实验结果相符，当pH大于7.0时室温放置半年后有关物质的含量有较大的变化。
综合三项实验的结果，我们认为法莫替丁氯化钠注射液在pH5.5到6.5之间比较稳定。, 百拇医药