姜黄素抗肿瘤作用与抗诱变作用的研究概况
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前卫药学杂志
姜黄素抗肿瘤作用与抗诱变作用的研究概况
马金华 王道福 邱贞琴
(89医院 潍坊261021)
姜黄属(Curcumal.)植物应用价值广泛，常用中药有郁金、莪术和姜黄，主要取其块根或根茎。挥发油和姜黄素类成分为姜黄属植物的主要活性物质[3，4]。姜黄素具有多种药理作用，包括抗炎、抗氧化、抗凝、降血脂及抗动脉粥样硬化、抗肿瘤作用。主要有效成分为从姜黄中提取的酚性色素姜黄素(Curcumin)及其两种衍生物：P—羟基肉桂酸(阿魏酸)甲烷和P，P—二羟基二桂酸甲烷[5]。其抗肿瘤作用已被日益重视，且具有抗肿瘤活性，抗癌谱较广，毒副作用小，是一种具有广泛应用前景的抗癌新药，有的已进入临床前毒理试验阶段，其抗诱变作用更受人们关注。
1 体内外试验
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Ames[6]报道了姜黄素的抗诱变和抗癌作用，能抑制化学诱导的啮类动物的前癌损伤和皮肤、前胃、十二指肠和大肠的癌性损伤，还能抑制TPA诱导的小鼠皮肤癌的形成。其抗肿瘤作用与以下(生理方面)有相关：增加肝脏中谷胱肝肽的含量和谷胱肝肽—S—转移酶的活性，抑制小鼠皮肤中脂质过氧化作用和花生四烯酸的代谢，抑制TPA(12—O—十四烷酰佛波醇—13—乙酸脂)处理的NIH3T3细胞的蛋白质激酶的活性，抑制大鼠大肠中化学诱导的鸟氨酸脱羧酶和酪氨酸蛋白激酶的活性，抑制小鼠成纤维细胞中8—羟基鸟氨酸的形成。 姜黄素不仅可减少肿瘤生成数量、肿瘤发生率，而且能使肿瘤体缩小。研究表明，姜黄素对体外培养的人肝癌细胞HL—60、人Lewis肺癌细胞都具有明显的抑制细胞生长及细胞毒性作用，抗癌作用呈时间及剂量依赖性。
2 姜黄素的抗癌机理
2.1 抗亚硝化作用
从所周知，亚硝酸盐中的亚硝酸根在体内成亚硝胺，是强致癌剂。姜黄素可减少亚硝基化合物的形成，且呈剂量依赖。姜黄素主要通过与亚硝酸根结合从而除去亚硝酸根，且有时间、剂量依赖性。其关键为通过亚硝酸根失去作用导致亚硝酸基不能或减少生成。
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2.2 抗NO作用
来源于L—精氨酸的NO及其生成物，如过氧化亚硝酸盐和NO2，在炎症反应中起重要作用，同时也可能与肿瘤形成的各阶段有关。发现低计量姜黄素能够抑制NO合成酶的活性和NO的生成。同时，Sreegayan等[7]发现姜黄素是一种有效的自由基清除剂，能够减少由O2和NO反应生成的亚硝酸基的形成，表明它能直接清除NO。由于NO与肿瘤的关系密切，所以姜黄素对NO的抑制可能是抗癌的机理之一。
2.3 抗鸟氨酸脱羧酶活性及DNA合成
姜黄素可抑制TPA所激发的鼠皮肤癌，发现TPA可 (导致)诱导表皮鸟氨酸脱羧酶(ODC)活性及表皮DNA合成，而用0.5、1、3、10μg/的姜黄素可使5nmolTPA诱导表皮ODC活性分别抑制31%、46%、84%、98%。而低剂量姜黄素无此作用。鸟氨酸可诱导多胺的产生，而多胺与肿瘤的发生有关，故姜黄素的抗癌作用机制之一是抑制DOC的活性。
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2.4 抗DNA的氧化损伤
Lin等[8]和Shin等[9]研究证实姜黄素能抑制致癌剂乙酸肉豆蔻佛波醇的诱变作用。NIH3T3用乙酸肉豆蔻佛波醇处理后30min内，黄嘌呤氧化酶活性升高1.8倍，使黄嘌呤氧化酶反应生成活性氧增多。脱氧核苷酸氧化成8—羟基脱氧核苷酸，使基因突变致癌。研究证实姜黄水提液100ng/ml具有保护DNA免受过氧化损伤的作用。
2.5 抗血管生成
Singh[10]研究姜黄素对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的增殖和细胞周期的影响。H—TDR掺入试验证明姜黄素能抑制HUVEC的DNA合成，并呈剂量依赖性，但不明显影响细胞生长因子和内皮代偿性增生刺激的HUVEC的生长。能使超过46%的HUVEC的细胞滞留在S期早期。
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3H—TDR的脉冲标记分析表明姜黄素作用于DNA合成活跃期的细胞。也有研究表明姜黄素能明显降低胸腺嘧啶脱氧核苷(TDR)的从头合成所依赖的胸腺嘧啶脱氧核苷激酶(TK)的活性，TK的抑制使细胞周期阻滞于S期。HUVEC的转移、增殖和分化导致血管的形成，容易诱导和促进肿瘤的发生。
2.6 诱导肿瘤细胞分化
Sokoloski等.[11]发现姜黄素不仅有肿瘤细胞的抑制作用，同时也有抑制转录因子NK—кB活性的作用。单用姜黄素并不明显诱导HL—60细胞的分化，却能显著增强由胆钙化甾醇诱导的HL—60细胞的分化。不管有没有胆钙化甾醇，姜黄素都能够显著降低NK—кB活性。
3 抗诱变作用
姜黄素具有抗诱变功能。姜黄素在骨髓中未见核仁或染色体异常；对小鼠和大鼠未引起显性致死突变；长期应用于鼠、几内亚猪和猴未见任何病理组织学改变；给大鼠长期喂食姜黄素(3代以上)，未见引起任何畸形和致癌性，而自然产生的酚和抗氧化剂对不同的致癌因子致突变因子的致癌性和诱变性都有抑制作用[12]。
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Aziune[13]等人对姜黄素的水和醇提取物作致突变性研究，发现都不具有致突变性，而具有抗间接致突变物—二氨基芴的致突变作用。Tarrigoe等人的研究查耳酮羟化衍生物的抗诱变作用发现其抗诱变性与P—OH基团有密切关系[14]。姜黄素的结构与查耳酮羟化衍生物结构相似，在P—位也有一个—OH集团，具有抗氧化性。另外一种可能是通过改变间接致突变物的代谢活性来抑制致突变物的诱变作用。
环磷酰胺是公认的DNA损伤剂，作用点是染色体的着丝点，对纺锤丝也有毒性作用。Aziue等人以3mg/只的剂量给小鼠ip姜黄素18h后，分两次给予B(a)P(250mg/kg)，发现明显抑制B(a)所致小鼠骨髓细胞微核形成。Ghaisis等人用人淋巴细胞研究姜黄素对染色体DNA损伤保护作用，发现能有效抑制B(a)诱导的人淋巴细胞微核的形成和姊妹染色体互换的发生。并且发现姜黄素有效的降低了环磷酰胺诱导的微核的形成。其机制可能是通过改变或抑制环磷酰胺的代谢，还是通过和环磷酰胺竞争作用位点发挥微核形成作用[15]，尚待进一步探求。总之，姜黄素对化学致突变物和抗诱变作用除了与抑制癌细胞的恶性表型有关外，还可能与其对宿主因素的影响有关，尚待研究。
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姜黄素是迄今没有发现明显毒副作用且具有抗诱变的中药，前景广阔，亟待进一步深入研究，及早推广应用。
参 考 文 献
1 许实波.姜黄素的药理作用(一).中草药，1991；22(3)：140
2 李寿祺.卫生毒理学原理和方法.成都：四川科学技术出版社，1987
3 Hermann PT,Ammon HP.Pharma cology of curmalongn.Planta Med,1991;51(1)：1
4 肖小河，乔传卓，苏中武，等.姜黄素属药用植物研究进展，中草药，1997；28(2)：114
5 夏玉娟.国产姜黄属植物的化学成分分析，中国中药杂志，1999；24(7)：423—34
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6 Sroner GD,Mukhtar H.J Cell Biochem,1995;22(Suppl):169-80
7 Sreejayan,Rao MN.J Pharm Pharmcol,1997;49(1):105-7
8 Lin JK,Shin CA.Carcinogenesis,1994;15(8):1717-21
9 Shin CA,Lin JK.Carcinogenesis,1993;14(4):709-12
10 Singh AK,Sidhu CS,Deepa T.Cancer Lett,1996;107(1):109-15
11 Sokoloski JA,Shyam K,Sartorelli AC.Oncol Res,1997;9(1):31-9
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12 金莉，杨世勇.国外医学中医中药分册，1997；19(3)：49—50
13 Azuine MA,Kayal J.Protective role of aqueous turmeric extract mutagenicity of direct-acrcinogens as well as B(a)Pyrene-induced genotoxicity and carcinogenicity.Cancer Res Clin Oncol,1992,118:447
14 Tarigoe.Antimutagenic chalones:Antigonizing the nutagenicity of B(a)P on Styphimurium.Biochem Biophys Res Commun,1983,12:833
15 Ghaisas SD.in vitro studies on chemoprotective effect of purmark against benzo(a)pyrene-induced chromosomal damage in human lymphocytes.Cell Biol Inter,1994,18(1):1085, http://www.100md.com
马金华 王道福 邱贞琴
(89医院 潍坊261021)
姜黄属(Curcumal.)植物应用价值广泛，常用中药有郁金、莪术和姜黄，主要取其块根或根茎。挥发油和姜黄素类成分为姜黄属植物的主要活性物质[3，4]。姜黄素具有多种药理作用，包括抗炎、抗氧化、抗凝、降血脂及抗动脉粥样硬化、抗肿瘤作用。主要有效成分为从姜黄中提取的酚性色素姜黄素(Curcumin)及其两种衍生物：P—羟基肉桂酸(阿魏酸)甲烷和P，P—二羟基二桂酸甲烷[5]。其抗肿瘤作用已被日益重视，且具有抗肿瘤活性，抗癌谱较广，毒副作用小，是一种具有广泛应用前景的抗癌新药，有的已进入临床前毒理试验阶段，其抗诱变作用更受人们关注。
1 体内外试验
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Ames[6]报道了姜黄素的抗诱变和抗癌作用，能抑制化学诱导的啮类动物的前癌损伤和皮肤、前胃、十二指肠和大肠的癌性损伤，还能抑制TPA诱导的小鼠皮肤癌的形成。其抗肿瘤作用与以下(生理方面)有相关：增加肝脏中谷胱肝肽的含量和谷胱肝肽—S—转移酶的活性，抑制小鼠皮肤中脂质过氧化作用和花生四烯酸的代谢，抑制TPA(12—O—十四烷酰佛波醇—13—乙酸脂)处理的NIH3T3细胞的蛋白质激酶的活性，抑制大鼠大肠中化学诱导的鸟氨酸脱羧酶和酪氨酸蛋白激酶的活性，抑制小鼠成纤维细胞中8—羟基鸟氨酸的形成。 姜黄素不仅可减少肿瘤生成数量、肿瘤发生率，而且能使肿瘤体缩小。研究表明，姜黄素对体外培养的人肝癌细胞HL—60、人Lewis肺癌细胞都具有明显的抑制细胞生长及细胞毒性作用，抗癌作用呈时间及剂量依赖性。
2 姜黄素的抗癌机理
2.1 抗亚硝化作用
从所周知，亚硝酸盐中的亚硝酸根在体内成亚硝胺，是强致癌剂。姜黄素可减少亚硝基化合物的形成，且呈剂量依赖。姜黄素主要通过与亚硝酸根结合从而除去亚硝酸根，且有时间、剂量依赖性。其关键为通过亚硝酸根失去作用导致亚硝酸基不能或减少生成。
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2.2 抗NO作用
来源于L—精氨酸的NO及其生成物，如过氧化亚硝酸盐和NO2，在炎症反应中起重要作用，同时也可能与肿瘤形成的各阶段有关。发现低计量姜黄素能够抑制NO合成酶的活性和NO的生成。同时，Sreegayan等[7]发现姜黄素是一种有效的自由基清除剂，能够减少由O2和NO反应生成的亚硝酸基的形成，表明它能直接清除NO。由于NO与肿瘤的关系密切，所以姜黄素对NO的抑制可能是抗癌的机理之一。
2.3 抗鸟氨酸脱羧酶活性及DNA合成
姜黄素可抑制TPA所激发的鼠皮肤癌，发现TPA可 (导致)诱导表皮鸟氨酸脱羧酶(ODC)活性及表皮DNA合成，而用0.5、1、3、10μg/的姜黄素可使5nmolTPA诱导表皮ODC活性分别抑制31%、46%、84%、98%。而低剂量姜黄素无此作用。鸟氨酸可诱导多胺的产生，而多胺与肿瘤的发生有关，故姜黄素的抗癌作用机制之一是抑制DOC的活性。
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2.4 抗DNA的氧化损伤
Lin等[8]和Shin等[9]研究证实姜黄素能抑制致癌剂乙酸肉豆蔻佛波醇的诱变作用。NIH3T3用乙酸肉豆蔻佛波醇处理后30min内，黄嘌呤氧化酶活性升高1.8倍，使黄嘌呤氧化酶反应生成活性氧增多。脱氧核苷酸氧化成8—羟基脱氧核苷酸，使基因突变致癌。研究证实姜黄水提液100ng/ml具有保护DNA免受过氧化损伤的作用。
2.5 抗血管生成
Singh[10]研究姜黄素对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的增殖和细胞周期的影响。H—TDR掺入试验证明姜黄素能抑制HUVEC的DNA合成，并呈剂量依赖性，但不明显影响细胞生长因子和内皮代偿性增生刺激的HUVEC的生长。能使超过46%的HUVEC的细胞滞留在S期早期。
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3H—TDR的脉冲标记分析表明姜黄素作用于DNA合成活跃期的细胞。也有研究表明姜黄素能明显降低胸腺嘧啶脱氧核苷(TDR)的从头合成所依赖的胸腺嘧啶脱氧核苷激酶(TK)的活性，TK的抑制使细胞周期阻滞于S期。HUVEC的转移、增殖和分化导致血管的形成，容易诱导和促进肿瘤的发生。
2.6 诱导肿瘤细胞分化
Sokoloski等.[11]发现姜黄素不仅有肿瘤细胞的抑制作用，同时也有抑制转录因子NK—кB活性的作用。单用姜黄素并不明显诱导HL—60细胞的分化，却能显著增强由胆钙化甾醇诱导的HL—60细胞的分化。不管有没有胆钙化甾醇，姜黄素都能够显著降低NK—кB活性。
3 抗诱变作用
姜黄素具有抗诱变功能。姜黄素在骨髓中未见核仁或染色体异常；对小鼠和大鼠未引起显性致死突变；长期应用于鼠、几内亚猪和猴未见任何病理组织学改变；给大鼠长期喂食姜黄素(3代以上)，未见引起任何畸形和致癌性，而自然产生的酚和抗氧化剂对不同的致癌因子致突变因子的致癌性和诱变性都有抑制作用[12]。
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Aziune[13]等人对姜黄素的水和醇提取物作致突变性研究，发现都不具有致突变性，而具有抗间接致突变物—二氨基芴的致突变作用。Tarrigoe等人的研究查耳酮羟化衍生物的抗诱变作用发现其抗诱变性与P—OH基团有密切关系[14]。姜黄素的结构与查耳酮羟化衍生物结构相似，在P—位也有一个—OH集团，具有抗氧化性。另外一种可能是通过改变间接致突变物的代谢活性来抑制致突变物的诱变作用。
环磷酰胺是公认的DNA损伤剂，作用点是染色体的着丝点，对纺锤丝也有毒性作用。Aziue等人以3mg/只的剂量给小鼠ip姜黄素18h后，分两次给予B(a)P(250mg/kg)，发现明显抑制B(a)所致小鼠骨髓细胞微核形成。Ghaisis等人用人淋巴细胞研究姜黄素对染色体DNA损伤保护作用，发现能有效抑制B(a)诱导的人淋巴细胞微核的形成和姊妹染色体互换的发生。并且发现姜黄素有效的降低了环磷酰胺诱导的微核的形成。其机制可能是通过改变或抑制环磷酰胺的代谢，还是通过和环磷酰胺竞争作用位点发挥微核形成作用[15]，尚待进一步探求。总之，姜黄素对化学致突变物和抗诱变作用除了与抑制癌细胞的恶性表型有关外，还可能与其对宿主因素的影响有关，尚待研究。
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姜黄素是迄今没有发现明显毒副作用且具有抗诱变的中药，前景广阔，亟待进一步深入研究，及早推广应用。
参 考 文 献
1 许实波.姜黄素的药理作用(一).中草药，1991；22(3)：140
2 李寿祺.卫生毒理学原理和方法.成都：四川科学技术出版社，1987
3 Hermann PT,Ammon HP.Pharma cology of curmalongn.Planta Med,1991;51(1)：1
4 肖小河，乔传卓，苏中武，等.姜黄素属药用植物研究进展，中草药，1997；28(2)：114
5 夏玉娟.国产姜黄属植物的化学成分分析，中国中药杂志，1999；24(7)：423—34
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6 Sroner GD,Mukhtar H.J Cell Biochem,1995;22(Suppl):169-80
7 Sreejayan,Rao MN.J Pharm Pharmcol,1997;49(1):105-7
8 Lin JK,Shin CA.Carcinogenesis,1994;15(8):1717-21
9 Shin CA,Lin JK.Carcinogenesis,1993;14(4):709-12
10 Singh AK,Sidhu CS,Deepa T.Cancer Lett,1996;107(1):109-15
11 Sokoloski JA,Shyam K,Sartorelli AC.Oncol Res,1997;9(1):31-9
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12 金莉，杨世勇.国外医学中医中药分册，1997；19(3)：49—50
13 Azuine MA,Kayal J.Protective role of aqueous turmeric extract mutagenicity of direct-acrcinogens as well as B(a)Pyrene-induced genotoxicity and carcinogenicity.Cancer Res Clin Oncol,1992,118:447
14 Tarigoe.Antimutagenic chalones:Antigonizing the nutagenicity of B(a)P on Styphimurium.Biochem Biophys Res Commun,1983,12:833
15 Ghaisas SD.in vitro studies on chemoprotective effect of purmark against benzo(a)pyrene-induced chromosomal damage in human lymphocytes.Cell Biol Inter,1994,18(1):1085, http://www.100md.com