中药成分促透皮吸收研究近况
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前卫药学杂志
中药成分促透皮吸收研究近况
刘爱玲 刘邦国
(135医院 胶州266300)
透皮给药系统(Transdermal Therapeutic System,TTS)是指在经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。TTS系统具有超越一般给药方法的独特优点，可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，提供可预定的和较长的作用时间，维持稳定、持久的血药浓度，减少给药次数，给药方便等。但药物透皮吸收率低是这种给药方法的主要缺点，从而限制了其广泛的应用。因此研究经皮给药制剂时首先必须解决药物对皮肤的穿透性和透皮速率。渗透促进剂(Penetration enhancer)是指能够增加药物透皮吸收速度或药物透皮量的物质。其研究始于1970年，Zellerbach和Miburn采用二甲亚砜和二甲基乙酰胺促进甾体药物的局部给药获得专利。目前的技术多用添加月桂氮卓酮(Azone)、丙二醇(PG)等渗透剂来增加药物的穿透性和提高药物的透皮速率[1]。有人也发现中药也具有和Azone相似的促进作用，从中药宝库中寻找渗透促进剂正日益引起人们的重视，中药成分透皮吸收促进剂具有起效快、效果好、副作用小等优点，对此类促进剂的开发应用和作用机理的研究也相应增多，为此对近几年的研究进况做一总结。
, 百拇医药
1 中药单体成分促进剂的研究
1.1 薄荷脑、薄荷醇(menthol)
薄荷醇在我国有广泛的资源，对其促渗作用研究较多。殷力新等[2]总结了薄荷醇的促透皮吸收作用，涉及氯霉素、四环素、达克罗宁、利福平、扑热息痛、甲硝唑、曲安缩松、双氯非那胺、水扬酸、林可霉素、氟尿嘧淀、灰黄霉素、普萘洛尔、利巴韦林、双氯芬酸等15种药物。最近，朱建平、杨燕等[3]采用简单小室装置，多波长面积分紫外分光光度法研究了薄荷醇对酮康唑的促渗透作用，结果表明，薄荷醇可显著提高酮康唑的促皮吸收(P<0.01)。
Godwin、Michniak等也认为薄荷脑对双氯芬酸钠、酮洛芬、氟尿嘧啶也有透皮促渗作用。
1.2 龙脑(bornelborn，又名冰片)
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朱建平等[4]以改良的Franz双室渗透装置进行药物体外渗透实验，以家兔在体外实验和人体皮肤实验进行活体透皮实验，证明在整体兔实验中，龙脑能使水杨酸经皮吸收增加；在志愿者前臂内侧实验中龙脑能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。另外在离体蛇蜕皮吸收实验中，龙脑能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，存在效量效应关系。在复方雷公藤涂膜剂透皮吸收的实验中，周成萍等认为冰片能促进雷公藤涂膜剂的渗透作用。冰片对川芎贴膏也有促进透皮作用。
1.3 樟脑(comphor)
刘彬淑等[5]用两室扩散池体外透皮实验研究证明，樟脑对水杨酸和氟尿嘧啶都有促渗作用，其促渗作用略优于3%Azone。刘新宇在健康志愿者前臂内侧皮肤进行的苍白实验表明，樟脑本身不引起皮肤苍白反应，但是明显增加醋酸曲安西龙致的皮肤苍白反应，其增强作用具有剂量依赖关系，表明樟脑对醋酸曲安西龙有促进透皮的作用。
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1.4 萜类(terpenes)
萜类是目前研究较多的一类化合物，主要有单萜、倍半萜、精油等。将烃、醇类以及氧化基团的萜类化合物作为透皮吸收的增强剂，经研究证明对模型药物氟脲嘧啶的透皮吸收有增强作用，结果表明含氧化物基团的促渗作用最强，其次是酮、醇、烃，其中1，8—桉树脑的增渗约95倍[6]。Bhatia等研究一些萜类化合物如柠檬烯(Limonenne)藏茴香酮(carvone)、麝香草酚(thymol)、桉树脑(ineole)等能促进黄体素释放激素(Luteinizing Hormone Releasing Hormone,LHRH)在乙醇溶液中的经皮渗透作用。Kabe.Hideaki等对透皮制剂酮洛芬的研究过程中，认为柠檬烯的乙醇溶液能显著地促进酮洛芬的渗透作用。柠檬烯对氢化可的松也有促渗作用；α-甜没药萜醇(α-BIS)是一单环倍半萜，能促进氟脲嘧啶及丙酮去炎松的透皮吸收，由于倍半萜其低毒性及对皮肤的低刺激，使倍半萜有望作为临床可接受的透皮增强剂；桉叶油、薄荷油、松节油三种精油对氟脲嘧啶渗透大鼠皮肤有促进作用，另外还有些精油如冬青油、藏茴香酮、丁香油酚等也有很好的透皮促进作用。
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1.5 油酸(oleic acid,OA)
OA是目前国内外研究较多的一类渗透促进剂，对许多透皮药物均有促渗作用。实验结果表明，其中OA能增加甲氧氯普安的穿透作用。李红等[7]离体大鼠皮肤为渗透屏障，研究了包括OA在内的几种促渗剂对盐酸普萘洛尔饱和水溶液的促进作用。结果表明，盐酸普萘洛尔膜剂透皮给药后以零级方程式吸收进入血液循环。平其能等[8]在研究促渗剂对事后避孕药膜中左诺孕酮通过离体小鼠皮肤的作用一实验中发现油酸有促渗透作用。据国外一些文献报道，OA对下列药物的透皮吸收有促进作用：黄体素释放激素、酮洛芬、他莫昔芬、氟吡洛芬、依托泊甙、雌二醇、氢化可的松、沙丁胺醇。
1.6 其他天然促渗透剂
四氢香叶醇(3，7—二甲基—1—辛醇)是一种天然促透剂。Hanif等[9]比较了四氢香叶醇和Azone对氟尿嘧啶的促透效果，发现前者的作用虽略弱于后者，但他对皮肤刺激性较小；据国外研究报道从一种海洋动物鳕鱼上提取出来的脂肪油对药物阿昔洛韦有促渗作用；李培、徐慧兰等经实验研究认为松香(resina)、枫想树香脂(Liquidambaris)对双氯芬酸、甲硝唑、甲氧氯普胺、沙丁胺醇等药物有明显的促渗作用。
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2 中药有效部位促进剂的应用
2.1 川芎提取物
难波恒雄等[10]在进行生药浴液的研究时发现，川芎醚提取物中藁本内酯、蛇东内酯、Senkyunolide、丁稀基呋内酯、新蛇东内酯均有皮肤渗透作用，且川芎醚提取物、挥发油成分、甲醇提取物以及0.4%的藁本内酯均能明显促进安息酸的透皮吸收(P<0.01)，且这种作用与温度有关。在40℃效果最佳，但对水溶液物质甘露醇的促进作用不明显。川芎水提取物对安息酸的透皮吸收几乎无促进作用，提示川芎中的促渗成分主要为挥发油。Namba等提出，川芎的一些提取物如内酯，包括稿本内酯、新蛇床内酯、丁叉基内酯及其乙醚、甲醇提取物能显著增加苯甲酸的透皮吸收作用。
2.2 小豆蔻提取物
小豆蔻(Eelettaria Cardamomum)种子的丙酮提取物，经硅胶柱分离后的F1、F2部分及最后得到的单体萜品醇、乙酰萜品醇对氢化可的松都具有显著渗透作用其效果比Azone强。柏宏幸等[11]用ddy系雄小鼠的腹部部皮肤的Franz扩散池，并以日本局放中的亲水软膏作为基底液，研究了小豆蔻提取物对脱氢皮醇的透皮影响。结果表明，小豆蔻丙酮提取物能促进脱氢皮醇的吸收，且经硅胶柱层析法分离后进行上述实验，证明松油醇及乙酸松油醇为活性成分。丁承英用不同浓度的Azone及肉豆蔻酸对双氯芬酸进行透皮释放影响实验，结果用含0.0920mol/kg肉豆蔻酸异丙酯优于0.081mol/kg Azone对双氯芬酸贴片的渗透性，透皮释放作用明显。Loftsson等报道肉豆蔻酸可显著促进17-β雌二醇和氢化可的松的透皮吸收作用。
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2.3 黄连提取物
从中药黄连中提取的3种生物碱(小檗碱、黄连碱、巴马亭)以及黄连的甲醇提取物能有效地促进氟尿嘧啶的透皮吸收，而且氟尿嘧啶的皮肤渗透扩散系统是恒定的，而这三种碱并不能穿透皮肤，只是吸收进皮肤里。结果表明，这种生物碱能增加极性药物在皮肤中的浓度，同表面活性剂一样增加皮肤渗透性[11]。
2.4 C2—中药促进剂
郝葆华[12]以肉桂醇提取物与另一芳香提取物按4.00/1.85比例混合而成C2—中药促进剂，使用时稀释为6%浓度，采用ICR小鼠腹部皮肤以及简易透皮吸收样品池，考察C2—中药促进剂对扑热息痛的透皮吸收的影响，并分别以3%Azone和未加促渗剂的扑热息痛液作对照。实验证明，C2—中药促进剂有良好的促渗作用，其作用比Azone快，在2h即有明显差别，Azone则有10h的滞后期；而10h后，两组透过量与扑热息痛相比，都提高2.6倍，有显著性差异(P<0.01)。两组助渗剂之间无明显差异(P>0.05)。
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2.5 其他天然促进剂
饱和的甘油单醚也是一种理想的吸收促进剂，该物质是从深海鲨鱼中提取的混合物，其促透效果优于油酸和其他不饱和脂肪酸；李凤龙等从宽业杜香中提取到一种无色或浅黄色的油壮液体Lepaloie，经体外透皮吸收实验，其效果与氮酮相似。
2.6 中药成分促透皮吸收基质的应用
中药白芷经浸泡、过滤、浓缩干燥后制得物可以作为膜剂的基质，其作用性质与聚乙烯醇相似，且成本低，无副作用，患者乐于贴敷。白芨本身具有止血、消炎、收敛之功效，作为口腔溃疡等病的膜剂基质比较理想，且制膜后有较好的柔韧性，遇水膨胀后能形成保护膜。张进东等对白芷胶粉的制备及质量控制进行了研究，并建立了其性状、理化鉴别、相对密度、粘度、灰分检测方法。宿光瑞等研制白芷胶膜剂，形成的胶膜透明，容易观察创面，结痂快等特点，抗感染及止痛效果较佳。
近年来发现果胶也是一种优良的基质，能抑菌增效，延长药物停留时间，促进皮肤及表皮的再生，保护皮肤的湿润等[13]。
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YunKwon等经研究制得一种微乳混合物，成分为0.5%吡咯酮、10%OA、29.5%水、60%的肠内醇，实验证明对吡罗昔康有促渗作用。
3 中药促进剂的作用原理
透皮吸收促进剂的种类不同，其作用机制和效果也不尽相同，根据目前国内外文献所知，关于作用机理方面的阐述并不多见，甚至有的机理仍具有探讨性Barry提出的脂质—蛋白分配理论(Lipidprotein partition theory)被广泛接受。这一理论认为促透剂的促透机制可能是：增加了药物、共渗促进剂(conenhancer)、共溶剂(cosolvnt)分配进入角质层；破坏高度有效的角质层结构，增加角质层脂质的流动性；与角质层内蛋白质相互作用。近年来，随着仪器分析技术的迅速发展和合理应用，对促透机理的研究已深入到分子水平。其中采用差热分析方法(DSC)和傅立叶变换红外分光光度法的研究最多，这些理论和方法都可应用在中药促进剂的研究上。
4 展望
综上所述，挖掘并合理应用天然透皮吸收促进剂，将对促进皮肤吸收作用有着举足轻重的作用。由于目前经皮吸收药物尚且不具有足够的渗透性，选择合适的促进剂对药学工作者来说无疑是一个急需克服的难题；对中药成分的透皮促渗剂的应用、机理以及毒理学评价尚处于探索阶段，对联合使用几种渗透剂以及进行中药间相互促渗作用的研究有待于进一步研究、发展和应用；合理使用现有的中药透皮吸收促进剂，也将是药学工作者研究的方向。
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刘爱玲 刘邦国
(135医院 胶州266300)
透皮给药系统(Transdermal Therapeutic System,TTS)是指在经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。TTS系统具有超越一般给药方法的独特优点，可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，提供可预定的和较长的作用时间，维持稳定、持久的血药浓度，减少给药次数，给药方便等。但药物透皮吸收率低是这种给药方法的主要缺点，从而限制了其广泛的应用。因此研究经皮给药制剂时首先必须解决药物对皮肤的穿透性和透皮速率。渗透促进剂(Penetration enhancer)是指能够增加药物透皮吸收速度或药物透皮量的物质。其研究始于1970年，Zellerbach和Miburn采用二甲亚砜和二甲基乙酰胺促进甾体药物的局部给药获得专利。目前的技术多用添加月桂氮卓酮(Azone)、丙二醇(PG)等渗透剂来增加药物的穿透性和提高药物的透皮速率[1]。有人也发现中药也具有和Azone相似的促进作用，从中药宝库中寻找渗透促进剂正日益引起人们的重视，中药成分透皮吸收促进剂具有起效快、效果好、副作用小等优点，对此类促进剂的开发应用和作用机理的研究也相应增多，为此对近几年的研究进况做一总结。
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1 中药单体成分促进剂的研究
1.1 薄荷脑、薄荷醇(menthol)
薄荷醇在我国有广泛的资源，对其促渗作用研究较多。殷力新等[2]总结了薄荷醇的促透皮吸收作用，涉及氯霉素、四环素、达克罗宁、利福平、扑热息痛、甲硝唑、曲安缩松、双氯非那胺、水扬酸、林可霉素、氟尿嘧淀、灰黄霉素、普萘洛尔、利巴韦林、双氯芬酸等15种药物。最近，朱建平、杨燕等[3]采用简单小室装置，多波长面积分紫外分光光度法研究了薄荷醇对酮康唑的促渗透作用，结果表明，薄荷醇可显著提高酮康唑的促皮吸收(P<0.01)。
Godwin、Michniak等也认为薄荷脑对双氯芬酸钠、酮洛芬、氟尿嘧啶也有透皮促渗作用。
1.2 龙脑(bornelborn，又名冰片)
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朱建平等[4]以改良的Franz双室渗透装置进行药物体外渗透实验，以家兔在体外实验和人体皮肤实验进行活体透皮实验，证明在整体兔实验中，龙脑能使水杨酸经皮吸收增加；在志愿者前臂内侧实验中龙脑能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。另外在离体蛇蜕皮吸收实验中，龙脑能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，存在效量效应关系。在复方雷公藤涂膜剂透皮吸收的实验中，周成萍等认为冰片能促进雷公藤涂膜剂的渗透作用。冰片对川芎贴膏也有促进透皮作用。
1.3 樟脑(comphor)
刘彬淑等[5]用两室扩散池体外透皮实验研究证明，樟脑对水杨酸和氟尿嘧啶都有促渗作用，其促渗作用略优于3%Azone。刘新宇在健康志愿者前臂内侧皮肤进行的苍白实验表明，樟脑本身不引起皮肤苍白反应，但是明显增加醋酸曲安西龙致的皮肤苍白反应，其增强作用具有剂量依赖关系，表明樟脑对醋酸曲安西龙有促进透皮的作用。
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1.4 萜类(terpenes)
萜类是目前研究较多的一类化合物，主要有单萜、倍半萜、精油等。将烃、醇类以及氧化基团的萜类化合物作为透皮吸收的增强剂，经研究证明对模型药物氟脲嘧啶的透皮吸收有增强作用，结果表明含氧化物基团的促渗作用最强，其次是酮、醇、烃，其中1，8—桉树脑的增渗约95倍[6]。Bhatia等研究一些萜类化合物如柠檬烯(Limonenne)藏茴香酮(carvone)、麝香草酚(thymol)、桉树脑(ineole)等能促进黄体素释放激素(Luteinizing Hormone Releasing Hormone,LHRH)在乙醇溶液中的经皮渗透作用。Kabe.Hideaki等对透皮制剂酮洛芬的研究过程中，认为柠檬烯的乙醇溶液能显著地促进酮洛芬的渗透作用。柠檬烯对氢化可的松也有促渗作用；α-甜没药萜醇(α-BIS)是一单环倍半萜，能促进氟脲嘧啶及丙酮去炎松的透皮吸收，由于倍半萜其低毒性及对皮肤的低刺激，使倍半萜有望作为临床可接受的透皮增强剂；桉叶油、薄荷油、松节油三种精油对氟脲嘧啶渗透大鼠皮肤有促进作用，另外还有些精油如冬青油、藏茴香酮、丁香油酚等也有很好的透皮促进作用。
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1.5 油酸(oleic acid,OA)
OA是目前国内外研究较多的一类渗透促进剂，对许多透皮药物均有促渗作用。实验结果表明，其中OA能增加甲氧氯普安的穿透作用。李红等[7]离体大鼠皮肤为渗透屏障，研究了包括OA在内的几种促渗剂对盐酸普萘洛尔饱和水溶液的促进作用。结果表明，盐酸普萘洛尔膜剂透皮给药后以零级方程式吸收进入血液循环。平其能等[8]在研究促渗剂对事后避孕药膜中左诺孕酮通过离体小鼠皮肤的作用一实验中发现油酸有促渗透作用。据国外一些文献报道，OA对下列药物的透皮吸收有促进作用：黄体素释放激素、酮洛芬、他莫昔芬、氟吡洛芬、依托泊甙、雌二醇、氢化可的松、沙丁胺醇。
1.6 其他天然促渗透剂
四氢香叶醇(3，7—二甲基—1—辛醇)是一种天然促透剂。Hanif等[9]比较了四氢香叶醇和Azone对氟尿嘧啶的促透效果，发现前者的作用虽略弱于后者，但他对皮肤刺激性较小；据国外研究报道从一种海洋动物鳕鱼上提取出来的脂肪油对药物阿昔洛韦有促渗作用；李培、徐慧兰等经实验研究认为松香(resina)、枫想树香脂(Liquidambaris)对双氯芬酸、甲硝唑、甲氧氯普胺、沙丁胺醇等药物有明显的促渗作用。
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2 中药有效部位促进剂的应用
2.1 川芎提取物
难波恒雄等[10]在进行生药浴液的研究时发现，川芎醚提取物中藁本内酯、蛇东内酯、Senkyunolide、丁稀基呋内酯、新蛇东内酯均有皮肤渗透作用，且川芎醚提取物、挥发油成分、甲醇提取物以及0.4%的藁本内酯均能明显促进安息酸的透皮吸收(P<0.01)，且这种作用与温度有关。在40℃效果最佳，但对水溶液物质甘露醇的促进作用不明显。川芎水提取物对安息酸的透皮吸收几乎无促进作用，提示川芎中的促渗成分主要为挥发油。Namba等提出，川芎的一些提取物如内酯，包括稿本内酯、新蛇床内酯、丁叉基内酯及其乙醚、甲醇提取物能显著增加苯甲酸的透皮吸收作用。
2.2 小豆蔻提取物
小豆蔻(Eelettaria Cardamomum)种子的丙酮提取物，经硅胶柱分离后的F1、F2部分及最后得到的单体萜品醇、乙酰萜品醇对氢化可的松都具有显著渗透作用其效果比Azone强。柏宏幸等[11]用ddy系雄小鼠的腹部部皮肤的Franz扩散池，并以日本局放中的亲水软膏作为基底液，研究了小豆蔻提取物对脱氢皮醇的透皮影响。结果表明，小豆蔻丙酮提取物能促进脱氢皮醇的吸收，且经硅胶柱层析法分离后进行上述实验，证明松油醇及乙酸松油醇为活性成分。丁承英用不同浓度的Azone及肉豆蔻酸对双氯芬酸进行透皮释放影响实验，结果用含0.0920mol/kg肉豆蔻酸异丙酯优于0.081mol/kg Azone对双氯芬酸贴片的渗透性，透皮释放作用明显。Loftsson等报道肉豆蔻酸可显著促进17-β雌二醇和氢化可的松的透皮吸收作用。
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2.3 黄连提取物
从中药黄连中提取的3种生物碱(小檗碱、黄连碱、巴马亭)以及黄连的甲醇提取物能有效地促进氟尿嘧啶的透皮吸收，而且氟尿嘧啶的皮肤渗透扩散系统是恒定的，而这三种碱并不能穿透皮肤，只是吸收进皮肤里。结果表明，这种生物碱能增加极性药物在皮肤中的浓度，同表面活性剂一样增加皮肤渗透性[11]。
2.4 C2—中药促进剂
郝葆华[12]以肉桂醇提取物与另一芳香提取物按4.00/1.85比例混合而成C2—中药促进剂，使用时稀释为6%浓度，采用ICR小鼠腹部皮肤以及简易透皮吸收样品池，考察C2—中药促进剂对扑热息痛的透皮吸收的影响，并分别以3%Azone和未加促渗剂的扑热息痛液作对照。实验证明，C2—中药促进剂有良好的促渗作用，其作用比Azone快，在2h即有明显差别，Azone则有10h的滞后期；而10h后，两组透过量与扑热息痛相比，都提高2.6倍，有显著性差异(P<0.01)。两组助渗剂之间无明显差异(P>0.05)。
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饱和的甘油单醚也是一种理想的吸收促进剂，该物质是从深海鲨鱼中提取的混合物，其促透效果优于油酸和其他不饱和脂肪酸；李凤龙等从宽业杜香中提取到一种无色或浅黄色的油壮液体Lepaloie，经体外透皮吸收实验，其效果与氮酮相似。
2.6 中药成分促透皮吸收基质的应用
中药白芷经浸泡、过滤、浓缩干燥后制得物可以作为膜剂的基质，其作用性质与聚乙烯醇相似，且成本低，无副作用，患者乐于贴敷。白芨本身具有止血、消炎、收敛之功效，作为口腔溃疡等病的膜剂基质比较理想，且制膜后有较好的柔韧性，遇水膨胀后能形成保护膜。张进东等对白芷胶粉的制备及质量控制进行了研究，并建立了其性状、理化鉴别、相对密度、粘度、灰分检测方法。宿光瑞等研制白芷胶膜剂，形成的胶膜透明，容易观察创面，结痂快等特点，抗感染及止痛效果较佳。
近年来发现果胶也是一种优良的基质，能抑菌增效，延长药物停留时间，促进皮肤及表皮的再生，保护皮肤的湿润等[13]。
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YunKwon等经研究制得一种微乳混合物，成分为0.5%吡咯酮、10%OA、29.5%水、60%的肠内醇，实验证明对吡罗昔康有促渗作用。
3 中药促进剂的作用原理
透皮吸收促进剂的种类不同，其作用机制和效果也不尽相同，根据目前国内外文献所知，关于作用机理方面的阐述并不多见，甚至有的机理仍具有探讨性Barry提出的脂质—蛋白分配理论(Lipidprotein partition theory)被广泛接受。这一理论认为促透剂的促透机制可能是：增加了药物、共渗促进剂(conenhancer)、共溶剂(cosolvnt)分配进入角质层；破坏高度有效的角质层结构，增加角质层脂质的流动性；与角质层内蛋白质相互作用。近年来，随着仪器分析技术的迅速发展和合理应用，对促透机理的研究已深入到分子水平。其中采用差热分析方法(DSC)和傅立叶变换红外分光光度法的研究最多，这些理论和方法都可应用在中药促进剂的研究上。
4 展望
综上所述，挖掘并合理应用天然透皮吸收促进剂，将对促进皮肤吸收作用有着举足轻重的作用。由于目前经皮吸收药物尚且不具有足够的渗透性，选择合适的促进剂对药学工作者来说无疑是一个急需克服的难题；对中药成分的透皮促渗剂的应用、机理以及毒理学评价尚处于探索阶段，对联合使用几种渗透剂以及进行中药间相互促渗作用的研究有待于进一步研究、发展和应用；合理使用现有的中药透皮吸收促进剂，也将是药学工作者研究的方向。
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