ADR监察中1例药源性疾病的诊断
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前卫药学杂志
王 凤 刘万群 (141医院 青岛266100)
1999年6月27日，我院接诊了一名急诊入院的老年女性病人。患者呈急性病面容、精神差、神志清。主诉：于两天前输葡萄糖注射液加复方丹参注射液后，先是发烧、恶心，后不省人事。主要症状：呕吐、腹泻、大便失禁、48h无尿、双下肢瘫软无力，周身肌肉触及时疼痛难忍。现体温37℃、脉搏96次/分、呼吸23次/分、血压68/49mmHg。血常规检查：WBC28.1×109/L、RBC4.07×1012/L、HGB 99g/L、PLT 234×109/L、L∶0.053、N∶0.947、BUN 9.7mmlol/L、Cr 205umol/L、C02—CP 15mmol/L。大便常规：绿色水样便，红细胞0~4，白红胞+/高，心电图示低电压，冠状动脉供血不足，病人脱水严重，急诊科以急性胃肠炎收治入院，住院号：110535。
1 入院记录：
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1.1 发病史薛某，女，65a，因患冠心病，在当地县中医院就诊后实施门诊治疗，每日静滴5%葡萄糖注射液500ml(该院生产，批号不详)加复方丹参注射液(产地、批号、用量均不详)。第四天，当输入药液200ml左右时，患者出现寒战，恶心、腹痛伴有体温升高，由于患者不了解药物不良反应可危害生命，未及时向医护人员反映病情，坚持输完了剩余液体，结果拔针不到5分钟即休克，当时体温达40℃，血压测不到，口辱及四肢紫绀，经县中医院全力抢救(无抢救病程记录)，患者神志清醒，血压恢复，体温降至37℃，但临床症状明显，呕吐、腹泻、大便失禁，48h无尿，肌肉酸痛。在县中医院无法进一步确诊和治疗的情况下，患者入住我院，急诊科以急性胃肠炎收治入院。
1.2 过去史10年前曾患胆囊炎，已治愈。有多年胃溃疡史，但近3年来无症状，无肝炎、结核等传染病，无呼吸、泌尿系统疾病，无药物、食物过敏史。
1.3 无疫水及疫源地接触史，无毒物、放射物、有害物质及传染病患者接触史。
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1.4 家族史：否认家族性遗传性疾病。
1.5 体格检查：患者为老年女性，发育正常，营养中等，全身皮肤、粘膜无黄染、无出血点，全身浅表淋巴结均未触及及肿大。双侧眼球活动自如，对光反射及调节反射存在。听诊呼吸音清，未闻及干湿性罗音，心界不大，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，肝脾肋缘下未触及，肝区及双肾区无叩痛，腹部叩鼓音，有压痛，四肢肌肉压痛(+),双下肢无力，腱反射减弱。
2 病情分析
患者入住我院前有在外院用药致休克的病史，入住时无原就诊医院的病历，患者休克的原因不清，现临床表现也较复杂，前后有无因果关系是诊断的关键，医生和药师经过反复讨论认为：应该从ADR监察入手，查清致患者休克的原因，即内毒素休克和药物过敏性休克。
2.1 内毒素休克依据：
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2.1.1 发热反应，患者在输液过程在出现寒战伴体温升高，这是内毒素刺激的白细胞，使其释放出内源性致热原作用于体温调节中枢所致，当患者继续使用该药时，血中内毒素浓度逐渐增加，内毒素激活血管活性物质的释放，引起微循环扩张，静脉血流量减少，组织器官毛细血管灌注不足，最终导致患者出现了以低血压为特征的内毒素休克。
2.1.2 白细胞反应内毒素进入血液后，骨髓因受到内毒素刺激，会释放出大量白细胞，使血循环中白细胞总数显著增多。本例患者的血常规检验支持此反应。
2.2 药物过敏性休克近年来，复方丹参注射液不良反应报导较多，临床表现不一，有皮诊，呼吸困难，球结膜出血，恶心、呕吐、腹泻等。有关复方丹参注射液致过敏性休克的原因分析中，不排除内毒素致热反应，而且经抗休克、抗过敏治疗后无其他并发症。本病例不同，所以药物过敏性休克仅予参考。
2.3 目前患者的主要临床表现是呕吐、腹泻、无尿和肌疼。BUN和Cr的升高，说明患者已出现了急性肾衰。急性肾衰的胃肠道表现有恶心、呕吐、腹痛等症状，患者否定了有不洁进食史，大便常规排除了霍乱，提示：患者的胃肠道症状与急性肾衰和内毒素引起的炎性反应有关。
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2.4 急性肾衰危及患者的生命，如果延误救治，患者可因肾功衰竭而死亡。造成本例患者急性肾衰的因素有以下几点。
2.4.1 休克因素休克时为保证心脑的血供，体内血流重新分配，先出现肾小动脉收缩，使肾灌注量减少，如果肾脏持续缺血，微血检形成，可造成肾小管坏死而引起肾功能衰竭。
2.4.2 内毒素因素内毒素可激活凝血因子XII并能使血小板凝聚，最后导致纤维蛋白原转变为纤维蛋白，引起微血管血液凝固，形成血栓，造成肾衰。
2.4.3 用药因素患者休克时，为迅速提高血压，抢救中会使用升压药肾上腺素，如果用量过大或滴注时间过长，也可引起急性肾衰。
2.4.4 严重的呕吐腹泻会致体内血容量减少，继而尿量减少至无尿。
2.5 患者周身肌肤触及时疼痛难忍，双下肢瘫软无力，并伴有呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道感染的前驱症状，这是急性感染性多发性神经炎的临床表现，引发该病的主要诱因有：
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2.5.1 中毒性各种生物毒素、代谢毒素对神经系统有损害，内毒素是细菌死亡时的代谢毒素，对多种细胞有毒性，内毒性可通过代替途径激活补体系统，补体成份C5a是过敏毒素，作用于肥大细胞，释放出组织胺，引起炎性反应，对周围神经的损害，就可引起感染性多发性神经炎。
2.5.2 代谢性肾功能衰竭时，由于氮质等代谢产物潴留，水盐代谢紊乱，可引起神经系统的受损[6]。
2.5.3 实验室检查血沉20mm/h，类风湿因子θ抗“0”<200iu/ml，检查结果排除了风湿性疾病。
3 最后诊断
内毒素毒血症，为药源性疾病。由输液反应致急性肾衰伴神经系统并发症，属ADR监察范围。
4 治疗效果观察
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给予补液，补充电解质维持酸碱平衡，纠正酸中毒。给予抗生素和激素控制感染、抗过敏、减轻炎症。给予山莨菪碱解除微血管痉挛，改善微循环。给予止吐、止泻剂，改善胃肠道症状，能量合剂为心肌营养辅助治疗。入院第18h，患者有少量尿排出，24h后复查肾功BUN21.3mmol/L Cr158μmol/L。从入院第7天起，患者24h入量为1100~1200ml，出量为900—1000ml，大便成形，肌痛缓解。第7日患者觉胸闷，作心电图示低电压，冠状动脉供血不足，给予复方丹参注射液12ml加5%葡萄糖注射液250ml滴注，连用4天患者无任何不适反应。第10日复查肾功BUN 4.8 mmol/L Cr118μmol/L，血常规、大便常规正常，患者康复出院。治疗效果提示：
4.1 患者的急性肾衰为肾前性，经治疗恢复正常，急性肾衰与内毒素感染有关，系休克所致。
4.2 患者再次输复方丹参注射液无异常反应，排除了药物致过敏性休克的可能。
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5 讨论与总结
5.1 临床上明确输液反应的诊断不难，因为输液反应的病人主要是住院患者，医护人员能及时发现，对症治疗，愈后良好。本例患者病因复杂，诊断上有一定难度。另外，我院连续3年未发生输液不良反应，许多医护人员也未见过输液反应所致的并发症。所以本病例对临床诊断有一定的指导意义。
5.2 开展ADR监察中，药师参与了本例患者的诊断与治疗，协助医生找到内毒素休克的依据，并共同探讨了急性肾衰和神经系统症状的病因。对辨别疾病性质起到了重要作用。
5.3 经上网查询98年以来8篇国家级药学杂志刊载的有关输液反应文章，仅有1例肾功能异常，BUN和Cr轻度升高，一周内恢复的报导，急性肾衰伴神经系统并发症未见报导。, http://www.100md.com
1999年6月27日，我院接诊了一名急诊入院的老年女性病人。患者呈急性病面容、精神差、神志清。主诉：于两天前输葡萄糖注射液加复方丹参注射液后，先是发烧、恶心，后不省人事。主要症状：呕吐、腹泻、大便失禁、48h无尿、双下肢瘫软无力，周身肌肉触及时疼痛难忍。现体温37℃、脉搏96次/分、呼吸23次/分、血压68/49mmHg。血常规检查：WBC28.1×109/L、RBC4.07×1012/L、HGB 99g/L、PLT 234×109/L、L∶0.053、N∶0.947、BUN 9.7mmlol/L、Cr 205umol/L、C02—CP 15mmol/L。大便常规：绿色水样便，红细胞0~4，白红胞+/高，心电图示低电压，冠状动脉供血不足，病人脱水严重，急诊科以急性胃肠炎收治入院，住院号：110535。
1 入院记录：
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1.1 发病史薛某，女，65a，因患冠心病，在当地县中医院就诊后实施门诊治疗，每日静滴5%葡萄糖注射液500ml(该院生产，批号不详)加复方丹参注射液(产地、批号、用量均不详)。第四天，当输入药液200ml左右时，患者出现寒战，恶心、腹痛伴有体温升高，由于患者不了解药物不良反应可危害生命，未及时向医护人员反映病情，坚持输完了剩余液体，结果拔针不到5分钟即休克，当时体温达40℃，血压测不到，口辱及四肢紫绀，经县中医院全力抢救(无抢救病程记录)，患者神志清醒，血压恢复，体温降至37℃，但临床症状明显，呕吐、腹泻、大便失禁，48h无尿，肌肉酸痛。在县中医院无法进一步确诊和治疗的情况下，患者入住我院，急诊科以急性胃肠炎收治入院。
1.2 过去史10年前曾患胆囊炎，已治愈。有多年胃溃疡史，但近3年来无症状，无肝炎、结核等传染病，无呼吸、泌尿系统疾病，无药物、食物过敏史。
1.3 无疫水及疫源地接触史，无毒物、放射物、有害物质及传染病患者接触史。
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1.4 家族史：否认家族性遗传性疾病。
1.5 体格检查：患者为老年女性，发育正常，营养中等，全身皮肤、粘膜无黄染、无出血点，全身浅表淋巴结均未触及及肿大。双侧眼球活动自如，对光反射及调节反射存在。听诊呼吸音清，未闻及干湿性罗音，心界不大，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，肝脾肋缘下未触及，肝区及双肾区无叩痛，腹部叩鼓音，有压痛，四肢肌肉压痛(+),双下肢无力，腱反射减弱。
2 病情分析
患者入住我院前有在外院用药致休克的病史，入住时无原就诊医院的病历，患者休克的原因不清，现临床表现也较复杂，前后有无因果关系是诊断的关键，医生和药师经过反复讨论认为：应该从ADR监察入手，查清致患者休克的原因，即内毒素休克和药物过敏性休克。
2.1 内毒素休克依据：
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2.1.1 发热反应，患者在输液过程在出现寒战伴体温升高，这是内毒素刺激的白细胞，使其释放出内源性致热原作用于体温调节中枢所致，当患者继续使用该药时，血中内毒素浓度逐渐增加，内毒素激活血管活性物质的释放，引起微循环扩张，静脉血流量减少，组织器官毛细血管灌注不足，最终导致患者出现了以低血压为特征的内毒素休克。
2.1.2 白细胞反应内毒素进入血液后，骨髓因受到内毒素刺激，会释放出大量白细胞，使血循环中白细胞总数显著增多。本例患者的血常规检验支持此反应。
2.2 药物过敏性休克近年来，复方丹参注射液不良反应报导较多，临床表现不一，有皮诊，呼吸困难，球结膜出血，恶心、呕吐、腹泻等。有关复方丹参注射液致过敏性休克的原因分析中，不排除内毒素致热反应，而且经抗休克、抗过敏治疗后无其他并发症。本病例不同，所以药物过敏性休克仅予参考。
2.3 目前患者的主要临床表现是呕吐、腹泻、无尿和肌疼。BUN和Cr的升高，说明患者已出现了急性肾衰。急性肾衰的胃肠道表现有恶心、呕吐、腹痛等症状，患者否定了有不洁进食史，大便常规排除了霍乱，提示：患者的胃肠道症状与急性肾衰和内毒素引起的炎性反应有关。
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2.4 急性肾衰危及患者的生命，如果延误救治，患者可因肾功衰竭而死亡。造成本例患者急性肾衰的因素有以下几点。
2.4.1 休克因素休克时为保证心脑的血供，体内血流重新分配，先出现肾小动脉收缩，使肾灌注量减少，如果肾脏持续缺血，微血检形成，可造成肾小管坏死而引起肾功能衰竭。
2.4.2 内毒素因素内毒素可激活凝血因子XII并能使血小板凝聚，最后导致纤维蛋白原转变为纤维蛋白，引起微血管血液凝固，形成血栓，造成肾衰。
2.4.3 用药因素患者休克时，为迅速提高血压，抢救中会使用升压药肾上腺素，如果用量过大或滴注时间过长，也可引起急性肾衰。
2.4.4 严重的呕吐腹泻会致体内血容量减少，继而尿量减少至无尿。
2.5 患者周身肌肤触及时疼痛难忍，双下肢瘫软无力，并伴有呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道感染的前驱症状，这是急性感染性多发性神经炎的临床表现，引发该病的主要诱因有：
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2.5.1 中毒性各种生物毒素、代谢毒素对神经系统有损害，内毒素是细菌死亡时的代谢毒素，对多种细胞有毒性，内毒性可通过代替途径激活补体系统，补体成份C5a是过敏毒素，作用于肥大细胞，释放出组织胺，引起炎性反应，对周围神经的损害，就可引起感染性多发性神经炎。
2.5.2 代谢性肾功能衰竭时，由于氮质等代谢产物潴留，水盐代谢紊乱，可引起神经系统的受损[6]。
2.5.3 实验室检查血沉20mm/h，类风湿因子θ抗“0”<200iu/ml，检查结果排除了风湿性疾病。
3 最后诊断
内毒素毒血症，为药源性疾病。由输液反应致急性肾衰伴神经系统并发症，属ADR监察范围。
4 治疗效果观察
, 百拇医药
给予补液，补充电解质维持酸碱平衡，纠正酸中毒。给予抗生素和激素控制感染、抗过敏、减轻炎症。给予山莨菪碱解除微血管痉挛，改善微循环。给予止吐、止泻剂，改善胃肠道症状，能量合剂为心肌营养辅助治疗。入院第18h，患者有少量尿排出，24h后复查肾功BUN21.3mmol/L Cr158μmol/L。从入院第7天起，患者24h入量为1100~1200ml，出量为900—1000ml，大便成形，肌痛缓解。第7日患者觉胸闷，作心电图示低电压，冠状动脉供血不足，给予复方丹参注射液12ml加5%葡萄糖注射液250ml滴注，连用4天患者无任何不适反应。第10日复查肾功BUN 4.8 mmol/L Cr118μmol/L，血常规、大便常规正常，患者康复出院。治疗效果提示：
4.1 患者的急性肾衰为肾前性，经治疗恢复正常，急性肾衰与内毒素感染有关，系休克所致。
4.2 患者再次输复方丹参注射液无异常反应，排除了药物致过敏性休克的可能。
, 百拇医药
5 讨论与总结
5.1 临床上明确输液反应的诊断不难，因为输液反应的病人主要是住院患者，医护人员能及时发现，对症治疗，愈后良好。本例患者病因复杂，诊断上有一定难度。另外，我院连续3年未发生输液不良反应，许多医护人员也未见过输液反应所致的并发症。所以本病例对临床诊断有一定的指导意义。
5.2 开展ADR监察中，药师参与了本例患者的诊断与治疗，协助医生找到内毒素休克的依据，并共同探讨了急性肾衰和神经系统症状的病因。对辨别疾病性质起到了重要作用。
5.3 经上网查询98年以来8篇国家级药学杂志刊载的有关输液反应文章，仅有1例肾功能异常，BUN和Cr轻度升高，一周内恢复的报导，急性肾衰伴神经系统并发症未见报导。, http://www.100md.com