去氢甲基睾丸素的合成工艺研究
作者：姚爱平 盛荣 胡永洲
单位：浙江大学湖滨校区药物化学教研室 杭州 310031
关键词：去氢甲基睾丸素；甲基睾丸素；蛋白同化激素；合成
中国现代应用药学000216 摘要 目的：研究蛋白同化激素去氢甲基睾丸素的合成工艺。方法：以去氢表雄酮醋酸酯为原料，经格氏反应，水解，沃氏氧化，DDQ脱氢等四步反应制得。结果：该合成路线不仅收率高，产品纯，而且无需过柱分离。结论：该工艺路线适合工业化生产。
Synthesis of methandrostenolone
Yao Aiping(Yaog AP),Sheng Rong(Sheng R),Hu Yongzhou(Hu YZ)
(Department of Medicinal Chemistry,Hubing Campus of Zhejiang University,Hangzhou 310006)
, 百拇医药
ABSTRACT OBJECTIVE：A simple procedure of four steps for the synthesis of methandrostenolone is studied.METHODS:With dehydroepiandrosterone 3-acetate as the raw material,the reactions included grignard reaction,hydrolysis,oppenauer oxidation and dehydrogen by DDQ(2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone).RESULTS:Yields and purity is satisfied.CONCLUSION:This procedure is suitable for industry production.
KEY WORDS methandrostenolone,17-methyltestaosteron,anabolic hormones synthesis
, 百拇医药
去氢甲基睾丸素(化学名:17α-甲基-17β-羟基-1,4-雄甾二烯-3-酮，又名大力补)是甲基睾丸素的衍生物，既能增加氨基酸合成蛋白质，又能抑制氨基酸分解为脲素，同时伴有钙、磷、钾等的贮留。作为蛋白同化激素，在临床上可用于治疗骨质疏松症、非手术性乳腺癌、肌肉萎缩和再生障碍性贫血等。该产品国内外曾研制[1],但产品需经柱层析分离或者收率过低，不能适用于规模化生产。我们从工业化生产角度出发，寻找出一条无需过柱，操作简便、收率较高、适合规模生产的合成路线。合成路线如下。
1 甲基雄烯二醇的制备
在装有3.0g镁条和80ml无水乙醚的三颈瓶中搅拌下慢慢滴加4.0ml CH3I,加毕，继续回流搅拌2.5h，得格氏试剂。
将10g去氢表雄酮醋酸酯溶于60ml苯中，共沸脱水40min。降温至30℃,然后缓慢滴加入上述格氏试剂中，加料速度以保持回流为宜。加毕，继续回流0.5h。冷却至室温，冰水浴下缓慢滴入100m水，随后用10%稀H2SO4调溶液pH≤5,室温搅拌10min。减压回收溶剂，残留物抽滤，用温水洗至中性，烘干，得9.1g甲基雄烯二醇粗品，熔点185℃。
, http://www.100md.com
2 甲基睾丸酮的制备
将上述粗品和140ml甲苯的混合物加热搅拌，共沸脱水40min后，加入30ml环己酮继续共沸脱水20min,迅速加入2.5g异丙醇铝，加热回流反应1.5h后，冷却至室温，用10% H2SO4洗涤，分去酸水层。甲苯层依次用饱和NaHCO3、H2O洗至中性，用水汽蒸馏除去甲苯和环己酮。残余物用CHCl3提取，无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂得甲基睾丸素粗品。粗品用乙酸乙酯溶解，活性炭脱色后，得白色针状晶体6.4g,熔点163～164℃,文献值161～166℃[2]。上述两步总收率为70.0%。
3 去氢甲基睾丸素的合成
1.0g甲基睾丸素、100mg对硝基苯酚和1.0g DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰苯醌)在25ml无水苯中回流12h,冷却至室温。抽滤除去氢醌，滤液用10% NaOH充分洗涤，静置，分去水层，苯层依次用NaHSO3、H2O洗至中性，干燥，减压回收溶剂，固体物在甲醇中用活性炭脱色，趁热过滤，回收甲醇后，残余物用乙二醇二甲醚/石油醚重结晶得0.65g白色晶体。熔点162～164℃,文献值163～164℃[3]。收率:65.5%。UVλmax=246nm,与美国药典(1975)报道一致。IR(KBr)cm-1:3450(OH);2860～2930(CH3);1660(C=O);1HNMR(CDCl3)δ(ppm):7.08～7.06(d,1H,J=10.1Hz),6.24～6.22(d,1H,J=12.1Hz),6.07(s,1H),2.50～2.44(ddd,1H),2.39～2.35(m,1H),1.98～1.95(m,1H),1.89～1.87(m,1H),1.85～1.82(m,1H),1.79～1.76(m,1H),1.74～1.71(m,1H),1.70～1.66(m,1H),1.62～1.55(m,1H),1.51(brs,1H),1.38～1.28(m,2H),1.25(s,3H),1.22～1.21(m,1H),1.19(s,3H),1.17～1.15(m,1H),1.07～0.99(m,1H),0.94(s,3H)。
参考文献
1，吴培芳，彭贵章.大力补合成工艺改革.医药工业，1984，6∶44.
2，Merck Index 12th∶6206.
3，Merck Index 12th∶6018.
收稿日期：1999-05-28, 百拇医药
单位：浙江大学湖滨校区药物化学教研室 杭州 310031
关键词：去氢甲基睾丸素；甲基睾丸素；蛋白同化激素；合成
中国现代应用药学000216 摘要 目的：研究蛋白同化激素去氢甲基睾丸素的合成工艺。方法：以去氢表雄酮醋酸酯为原料，经格氏反应，水解，沃氏氧化，DDQ脱氢等四步反应制得。结果：该合成路线不仅收率高，产品纯，而且无需过柱分离。结论：该工艺路线适合工业化生产。
Synthesis of methandrostenolone
Yao Aiping(Yaog AP),Sheng Rong(Sheng R),Hu Yongzhou(Hu YZ)
(Department of Medicinal Chemistry,Hubing Campus of Zhejiang University,Hangzhou 310006)
, 百拇医药
ABSTRACT OBJECTIVE：A simple procedure of four steps for the synthesis of methandrostenolone is studied.METHODS:With dehydroepiandrosterone 3-acetate as the raw material,the reactions included grignard reaction,hydrolysis,oppenauer oxidation and dehydrogen by DDQ(2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone).RESULTS:Yields and purity is satisfied.CONCLUSION:This procedure is suitable for industry production.
KEY WORDS methandrostenolone,17-methyltestaosteron,anabolic hormones synthesis
, 百拇医药
去氢甲基睾丸素(化学名:17α-甲基-17β-羟基-1,4-雄甾二烯-3-酮，又名大力补)是甲基睾丸素的衍生物，既能增加氨基酸合成蛋白质，又能抑制氨基酸分解为脲素，同时伴有钙、磷、钾等的贮留。作为蛋白同化激素，在临床上可用于治疗骨质疏松症、非手术性乳腺癌、肌肉萎缩和再生障碍性贫血等。该产品国内外曾研制[1],但产品需经柱层析分离或者收率过低，不能适用于规模化生产。我们从工业化生产角度出发，寻找出一条无需过柱，操作简便、收率较高、适合规模生产的合成路线。合成路线如下。
1 甲基雄烯二醇的制备
在装有3.0g镁条和80ml无水乙醚的三颈瓶中搅拌下慢慢滴加4.0ml CH3I,加毕，继续回流搅拌2.5h，得格氏试剂。
将10g去氢表雄酮醋酸酯溶于60ml苯中，共沸脱水40min。降温至30℃,然后缓慢滴加入上述格氏试剂中，加料速度以保持回流为宜。加毕，继续回流0.5h。冷却至室温，冰水浴下缓慢滴入100m水，随后用10%稀H2SO4调溶液pH≤5,室温搅拌10min。减压回收溶剂，残留物抽滤，用温水洗至中性，烘干，得9.1g甲基雄烯二醇粗品，熔点185℃。
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2 甲基睾丸酮的制备
将上述粗品和140ml甲苯的混合物加热搅拌，共沸脱水40min后，加入30ml环己酮继续共沸脱水20min,迅速加入2.5g异丙醇铝，加热回流反应1.5h后，冷却至室温，用10% H2SO4洗涤，分去酸水层。甲苯层依次用饱和NaHCO3、H2O洗至中性，用水汽蒸馏除去甲苯和环己酮。残余物用CHCl3提取，无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂得甲基睾丸素粗品。粗品用乙酸乙酯溶解，活性炭脱色后，得白色针状晶体6.4g,熔点163～164℃,文献值161～166℃[2]。上述两步总收率为70.0%。
3 去氢甲基睾丸素的合成
1.0g甲基睾丸素、100mg对硝基苯酚和1.0g DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰苯醌)在25ml无水苯中回流12h,冷却至室温。抽滤除去氢醌，滤液用10% NaOH充分洗涤，静置，分去水层，苯层依次用NaHSO3、H2O洗至中性，干燥，减压回收溶剂，固体物在甲醇中用活性炭脱色，趁热过滤，回收甲醇后，残余物用乙二醇二甲醚/石油醚重结晶得0.65g白色晶体。熔点162～164℃,文献值163～164℃[3]。收率:65.5%。UVλmax=246nm,与美国药典(1975)报道一致。IR(KBr)cm-1:3450(OH);2860～2930(CH3);1660(C=O);1HNMR(CDCl3)δ(ppm):7.08～7.06(d,1H,J=10.1Hz),6.24～6.22(d,1H,J=12.1Hz),6.07(s,1H),2.50～2.44(ddd,1H),2.39～2.35(m,1H),1.98～1.95(m,1H),1.89～1.87(m,1H),1.85～1.82(m,1H),1.79～1.76(m,1H),1.74～1.71(m,1H),1.70～1.66(m,1H),1.62～1.55(m,1H),1.51(brs,1H),1.38～1.28(m,2H),1.25(s,3H),1.22～1.21(m,1H),1.19(s,3H),1.17～1.15(m,1H),1.07～0.99(m,1H),0.94(s,3H)。
参考文献
1，吴培芳，彭贵章.大力补合成工艺改革.医药工业，1984，6∶44.
2，Merck Index 12th∶6206.
3，Merck Index 12th∶6018.
收稿日期：1999-05-28, 百拇医药