LOX-1与脂质代谢、及在高血压及肾损害中的作用
作者：周恩超 王钢
单位：周恩超(南京中医药大学 210029)；王钢(南京中医药大学 210029)
关键词：
高血压杂志000231
中图分类号：Q514;Q493.5;R544.1;R692.6 文献标识码：A 文章编号：1006-2866(2000)06-0181-03
The LOX-1 and Metabolism of Lipid,and its role in Hypertension and Renal Damage
ZHOU En-chao
(Chinese Medicine University,Nanking 210029,China)
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LOX-1(Lectin-like Ox-LDL receptor 1), 即氧化低密度脂蛋白的内皮受体，是清除受体或称清道夫受体(Scavenger Receptor,SR)家族的一种[1]，1997年由日本学者首先克隆成功[2]。LOX-1在结构上属于C-植物凝聚素家族，具有Ⅱ型膜蛋白的结构，一个较短的亲水N-末端和较长的亲水C-末端，及26个氨基酸构成的疏水区。LOX-1作为氧化低密度脂蛋白的天然配体，与脂质代谢有关，另外发现与高血压及肾损害有关。
1 LOX-1的结构、分布和表达：
1997年日本学者Sawamura等[2]首先成功克隆了牛、人的内皮细胞的LOX-1，其后相继克隆了大鼠、小鼠、兔等的LOX-1的cDNA[3～8],其氨基酸顺序较为相似，具有一定程度的同源性；通常分为细胞内区、跨膜区和植物凝聚素样区(细胞外区)。牛的LOX-1为810个碱基，270个氨基酸蛋白质，分子量(MW)为30 872，而其在中国仓鼠(CHO)K1细胞及牛主动脉内皮细胞表达的蛋白质分子量为50 000，这是因为在C末端区有四个潜在的N联糖基化位点所致。人的LOX-1有273个氨基酸，MW为30 939，与牛LOX-1具有同源性，其氨基酸序列72%是相同的，同源性主要位于植物凝聚素样区，在该区二者81%的氨基酸序列相同。大鼠的LOX-1有364个氨基酸，MW为41 890，较牛和人的LOX-1约多100个氨基酸的长度，其在3'-非转录区含有二个多聚腺苷酸化信号(AATAAA)以及mRNA快速降解的7个相同序列(ATTTA，富含A+U成分)，大鼠LOX-1的细胞内区(氨基酸残基1～33)、跨膜区(34～59)和细胞外植物凝聚素样区(235～364)与牛LOX-1相应部分是41、62，有67%相同；与人LOX-1比较是59、58，有71%相同。在大鼠、牛和人LOX-1的植物凝聚素样区均有6个保守的半胱氨酸残基，大鼠LOX-1蛋白最显著的特征是在跨膜区与植物凝聚素样区之间有三个重复部分(残基96～141，142～187及188～233)，牛和人LOX-1只有一个重复，其重复部分含有46个氨基酸残基，以Glu(E)、Gln(Q)、Leu(L)及Lys(K)居多。大鼠LOX-1的三个重复部分有86%～91%相同，大鼠的第三个重复与牛和人的分别有70%和77%相同[3]。
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LOX-1主要表达在血管内皮上，如主动脉、下腔静脉，及高度血管化的器官如胎盘、肺上[2,3]，在大脑、肝等到器官上也有表达，生理状况下，LOX-1在肾、心、肾上腺等组织内水平较低[2]。LOX-1主要表达在内皮上，但在人的巨噬细胞和分化的THP-1细胞上也有LOX-1的转录[9]。
2 LOX-1的功能及作用
LOX-1和SR一样，都是Ox-LDL的天然配体，生理状况下LOX-1与SR均具有清除细胞碎片和其他相关物质，例如衰老红细胞和损伤、凋亡细胞以及病原微生物[1，10]，在机体防御中起积极作用。在病理状态下，LOX-1则起到调节内皮细胞、巨噬细胞及其他细胞的修复、活化和转化，而这一过程与动脉粥样硬化(AS)形成和由于变性物质堆积引起的异常有关[1，10，11]。此外，LOX-1与高血压和高血压性肾损害密切相关[2、5、12]。
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2.1 LOX-1/ Ox-LDL与脂质代谢:LOX-1在植物凝聚素样区与表达在自然杀伤细胞(NK)表面的NKR-P1家族有高度同源性，后者参与靶细胞的识别和NK细胞的活化。相类似的，LOX-1很有可能与某些生物信号转导有关，使Ox-LDL配位，从而活化内皮细胞[2]；LOX-1能与Ox-LDL结合，并转移到细胞内降解，具有清除Ox-LDL的能力[3,11],同时随着Ox-LDL及其它致AS的脂质成分增加，可使LOX-1表达升高，从而加强对Ox-LDL的清除[2]。可见，内皮损伤、平滑肌细胞增生、内膜下迁移、单核/巨噬细胞浸润、胆固醇大量堆积、泡沫细胞形成、细胞坏死，最终引起动脉粥样损伤；另外实验发现在动脉粥样硬化损伤部位有LOX-1的表达[2]。因此，随着对LOX-1及SR-1受体的认识不断深入，有可能弄清两者在AS过程中是单独起作用，还是交叉起作用。
2.2 LOX-1/Ox-LDL与高血压:Nagase，王钢等[2，12]报道了LOX-1与高血压相关性的研究。将9周的雄性SHR-SP/Izm大鼠和对照组WKY/Izm大鼠以及4周的雄性食盐敏感性(DS)大鼠和对照的食盐耐受性(DR)大鼠予以低食盐、高食盐饮食喂养4周，测定动脉血压，解剖其主动脉、静脉和肺。提取总的RNA并纯化，用RT-PCR法合成大鼠的LOX-1探针，以LOX-1的cDNA片段为探针，检测各组大鼠LOX-1在主动脉、静脉上的基因表达水平，发现：(1)在主动脉上WKY/Izm高食盐和低食盐组的转录水平均很低，而在SHR-SP/Izm上的表达较前者显著增高，可达10～20倍；(2)在静脉上SHR-SP/Izm高食盐组较WKY/Izm高食盐组的表达水平高，但其上调没有主动脉上那样显著，仅约为2倍；(3)DR、DS大鼠主动脉上，DR大鼠高、低食盐组表达均很低，低食盐组DS同样较低，但高食盐组DS则明显上调。另外，SHR-SP/Izm大鼠在血压升高之前，即4周时，LOX-1表达与同龄WKY/Izm无差别[4]。由此认为，LOX-1除了清除Ox-LDL外，能减少内皮中一氧化氮(NO)生成，诱导白细胞粘附分子、平滑肌生长因子在内皮的表达外，LOX-1/Ox-LDL系统可能在血管生理方面有重要作用，比如与血压升高有关。这为我们今后从Ox-LDL的内皮受体方面研究和阐明高血压的发病机理，筛选降压药物开辟了途径。
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2.3 LOX-1/ Ox-LDL与肾损害: 自从Morrhead等[13]报道LDL刺激系膜细胞增殖，产生过多的基底膜物质从而表明脂质异常可能在肾小球损伤的病理中起作用以来，多种动物实验表明脂质参与了肾小球损伤的进展和恶化过程[14～17]；另一方面LDL，尤其是Ox-LDL被认为是致动脉粥样硬化(AS)的重要因子[18]，更重要的是血管平滑肌细胞和肾脏系膜细胞的发生均来自中胚层[19]，形态和功能相似，因此认为高脂血症引起的肾小球硬化的病理特征与AS极其相似[20～22]。Ox-LDL不仅存在于局灶节段硬化(FSGS)的大鼠模型上[23，24]，而且最近有人证实了在肾病患者的肾小球上也存在Ox-LDL，主要位于FSGS损伤区和系膜区[25]。因此我们有理由推测并相信LOX-1/Ox-LDL在肾小球疾病的患者和动物模型上起重要作用。
3 影响LOX-1表达的因素
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3.1 上调LOX-1的因素：体外实验发现多种因素可以使LOX-1表达增加，主要有低浓度的Ox-LDL；肿瘤坏死因子(TNF-α)；大戟二萜醇，12-豆蔻酸酯，13-乙酸(PMA)；液体切应力(Fluid Shear Stress,FSS)；离子霉素处理的牛主动脉内皮细胞(BAECs)等[2,6,7,11,42]。Hoshikawa等[7]发现在有小鼠血清存在时，LOX-1能以两种亲和力与Ox-LDL结合，在所有已知的Ox-LDL受体中，以较高亲和力结合的LOX-1的Kd值最小；Mehta等[11]用125I-Ox-LDL结合鉴定法发现培养的人冠状动脉内皮细胞(HCAECs)上LOX-1有高度亲和力的结合位点，其Kd值为1.71×10-8M,Bmax： 29.7 ng/mg protein,用天然的LDL(n-LDL)处理HCAECs，其LOX-1表达没有变化，而用低浓度Ox-LDL(10～40 μg/ml)孵育HCAECs，LOX-1(mRNA及蛋白)表达上升，这种上调与Ox-LDL 剂量呈依赖性。另外学者[2]发现Ox-LDL 和它的致动脉粥样化的脂质成分以及某些炎症因子可上调LOX-1表达。Kume等[6]在实验中发现TNF-α和PMA 能以时间剂量依赖方式上调LOX-1 mRNA及蛋白，这种上调与Ox-LDL摄取增加有关，但不会被大量的未标记乙酰(Ac)-LDL 所抑制。Nuclear runoff分析发现TNF-α能刺激LOX-1基因转录。Murase[42]研究发现，将BAECs置于FSS的生理范围(1～15 dyne/cm2)内，则以时间依赖方式上调LOX-1 mRNA及蛋白，LOX-1 mRNA水平在4小时达峰，蛋白水平则在8小时达峰，进一步发现FSS也能直接刺激LOX-1基因的转录。另外用离子霉素处理的BAECs能以剂量依赖方式上调LOX-1 mRNA水平。Yoshida报道分化也能诱导LOX-1在巨噬细胞上的表达[9]。
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3.2 下调LOX-1的因素:高浓度的Ox-LDL；浆膜外表面的磷脂酰丝氨酸(PS)脂质体、重组可溶性LOX-1、从头合成的RNA抑制剂、Ca2+与quin-AM螯合等因素均能下调LOX-1的表达[2，6，10,11,29,42]。
Mehta等[11]实验中发现，当Ox-LDL浓度达100 μg/ml时不但不使LOX-1浓度升高，反而下降，分析这可能与Ox-LDL细胞毒作用有关[11，19]。n-LDL对LOX-1表达没有抑制作用[2]。Oka[10]研究中观察到BAE和CHO细胞表达的牛LOX-1(BLOX-1-CHO)能结合衰老红细胞和凋亡细胞，但这种表达能被Ox-LDL 、Ac-LDL、LOX-1的其他配体以及LOX-1的单克隆抗体所抑制，还可被PS脂质体及重组可溶性LOX-1所抑制。关于Ac-LDL在Kume[6]实验的结果是相反的，其对LOX-1表达没有抑制作用，这可能与实验条件和对象不同有关。Murase[42]研究发现放线菌D从头合成的RNA抑制剂及细胞内Ca2+与quin-AM螯合均能消除FSS诱导的LOX-1 mRNA表达。
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有研究观察到LDL、Ox-LDL通过上调单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和单核细胞集落刺激因子(M-CSF)刺激单核细胞趋化，从而影响肾小球系膜细胞的活性[26～28]。有实验[29]观察到Ox-LDL能显著促进系膜细胞产生PGE2,6-Keto-PGF1α,TXB2等炎症介质，而LDL的作用不显著，另外当Ox-LDL>100 μg/ml时即表现出细胞毒性。至于信息转导方面，有研究认为致AS脂蛋白(包括Ox-LDL )介导各种信息传导通路，包括蛋白激酶C(PKC)、Gi蛋白、cAMP依赖性激酶和酪氨酸激酶(PTK)[30～35]；PTK调节通路参与了TNF-α诱导的在血管内皮和肾小球系膜细胞的粘附分子的表达[19，36]；最近有报道[37]Ox-LDL，而非LDL，刺激系膜细胞的细胞间粘附分子-1(ICAM-1)mRNA的转录和蛋白合成，以及单核细胞的粘附。Ox-LDL能促进PTK的活性，但用特异的PTK抑制剂预先孵育系膜细胞，则阻抑Ox-LDL诱导的ICAM-1信息和单核细胞的粘附。这些都表明，作为LOX-1的配体的Ox-LDL在肾小球的生理、病理方面有重要作用。
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王钢等[5]实验中发现DS大鼠用高食盐喂饲4周后与低食盐组或DR大鼠相比血压明显升高，血清胆固醇、三酸甘油酯以及血清肌酐、尿蛋白排泄率均升高，与此同时发现该组大鼠肾脏LOX-1 mRNA表达明显升高，相应的LDL受体或清道夫受体(SR-1)在高血压大鼠中并无升高。用钙通道阻滞剂Manidipine能使高血压大鼠血压正常，另外以剂量依赖方式抑制LOX-1在肾脏的表达，并能改善肾损害。可见LOX-1在食盐敏感性高血压肾损害中起到重要作用，但LOX-1/ Ox-LDL在肾损害中的确切作用机理尚不完全清楚，可能与各种细胞因子、基质合成、信息转导及氧自由基学说等有关[38，40]。王钢等[41]在随后的实验中发现，DS大鼠与SHR 、WKY大鼠不同，易引起肾损害。高食盐DS大鼠LOX-1 mRNA较低食盐DS大鼠在主动脉和肾脏的表达均显著上调，分别升高10、7.5倍；另外高食盐DS大鼠LOX-1升高同时发现TGF-β和Ⅰ型collagen产生增加，而低食盐DS大鼠及DR大鼠(高、低食盐组)其TGF-β和Ⅰ型collagen的mRNA表达均很低，前者是后者的4.2倍(Ⅰ型collagen )和2.5倍(TGF-β)。实验提示LOX-1升高使Ox-LDL摄取和内皮活化增加，刺激TGF-β和Ⅰcollagen产生增加，从而引起肾损害。并观察到中药复方(黄芪、太子参、制军等)与未服药高食盐DS大鼠相比，能降低血压、减少LOX-1的表达和TGF-β和Ⅰ Collagen的产生，改善脂质水平和肾损害。
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收稿日期：1999-01-15, 百拇医药
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1 LOX-1的结构、分布和表达：
1997年日本学者Sawamura等[2]首先成功克隆了牛、人的内皮细胞的LOX-1，其后相继克隆了大鼠、小鼠、兔等的LOX-1的cDNA[3～8],其氨基酸顺序较为相似，具有一定程度的同源性；通常分为细胞内区、跨膜区和植物凝聚素样区(细胞外区)。牛的LOX-1为810个碱基，270个氨基酸蛋白质，分子量(MW)为30 872，而其在中国仓鼠(CHO)K1细胞及牛主动脉内皮细胞表达的蛋白质分子量为50 000，这是因为在C末端区有四个潜在的N联糖基化位点所致。人的LOX-1有273个氨基酸，MW为30 939，与牛LOX-1具有同源性，其氨基酸序列72%是相同的，同源性主要位于植物凝聚素样区，在该区二者81%的氨基酸序列相同。大鼠的LOX-1有364个氨基酸，MW为41 890，较牛和人的LOX-1约多100个氨基酸的长度，其在3'-非转录区含有二个多聚腺苷酸化信号(AATAAA)以及mRNA快速降解的7个相同序列(ATTTA，富含A+U成分)，大鼠LOX-1的细胞内区(氨基酸残基1～33)、跨膜区(34～59)和细胞外植物凝聚素样区(235～364)与牛LOX-1相应部分是41、62，有67%相同；与人LOX-1比较是59、58，有71%相同。在大鼠、牛和人LOX-1的植物凝聚素样区均有6个保守的半胱氨酸残基，大鼠LOX-1蛋白最显著的特征是在跨膜区与植物凝聚素样区之间有三个重复部分(残基96～141，142～187及188～233)，牛和人LOX-1只有一个重复，其重复部分含有46个氨基酸残基，以Glu(E)、Gln(Q)、Leu(L)及Lys(K)居多。大鼠LOX-1的三个重复部分有86%～91%相同，大鼠的第三个重复与牛和人的分别有70%和77%相同[3]。
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LOX-1主要表达在血管内皮上，如主动脉、下腔静脉，及高度血管化的器官如胎盘、肺上[2,3]，在大脑、肝等到器官上也有表达，生理状况下，LOX-1在肾、心、肾上腺等组织内水平较低[2]。LOX-1主要表达在内皮上，但在人的巨噬细胞和分化的THP-1细胞上也有LOX-1的转录[9]。
2 LOX-1的功能及作用
LOX-1和SR一样，都是Ox-LDL的天然配体，生理状况下LOX-1与SR均具有清除细胞碎片和其他相关物质，例如衰老红细胞和损伤、凋亡细胞以及病原微生物[1，10]，在机体防御中起积极作用。在病理状态下，LOX-1则起到调节内皮细胞、巨噬细胞及其他细胞的修复、活化和转化，而这一过程与动脉粥样硬化(AS)形成和由于变性物质堆积引起的异常有关[1，10，11]。此外，LOX-1与高血压和高血压性肾损害密切相关[2、5、12]。
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2.1 LOX-1/ Ox-LDL与脂质代谢:LOX-1在植物凝聚素样区与表达在自然杀伤细胞(NK)表面的NKR-P1家族有高度同源性，后者参与靶细胞的识别和NK细胞的活化。相类似的，LOX-1很有可能与某些生物信号转导有关，使Ox-LDL配位，从而活化内皮细胞[2]；LOX-1能与Ox-LDL结合，并转移到细胞内降解，具有清除Ox-LDL的能力[3,11],同时随着Ox-LDL及其它致AS的脂质成分增加，可使LOX-1表达升高，从而加强对Ox-LDL的清除[2]。可见，内皮损伤、平滑肌细胞增生、内膜下迁移、单核/巨噬细胞浸润、胆固醇大量堆积、泡沫细胞形成、细胞坏死，最终引起动脉粥样损伤；另外实验发现在动脉粥样硬化损伤部位有LOX-1的表达[2]。因此，随着对LOX-1及SR-1受体的认识不断深入，有可能弄清两者在AS过程中是单独起作用，还是交叉起作用。
2.2 LOX-1/Ox-LDL与高血压:Nagase，王钢等[2，12]报道了LOX-1与高血压相关性的研究。将9周的雄性SHR-SP/Izm大鼠和对照组WKY/Izm大鼠以及4周的雄性食盐敏感性(DS)大鼠和对照的食盐耐受性(DR)大鼠予以低食盐、高食盐饮食喂养4周，测定动脉血压，解剖其主动脉、静脉和肺。提取总的RNA并纯化，用RT-PCR法合成大鼠的LOX-1探针，以LOX-1的cDNA片段为探针，检测各组大鼠LOX-1在主动脉、静脉上的基因表达水平，发现：(1)在主动脉上WKY/Izm高食盐和低食盐组的转录水平均很低，而在SHR-SP/Izm上的表达较前者显著增高，可达10～20倍；(2)在静脉上SHR-SP/Izm高食盐组较WKY/Izm高食盐组的表达水平高，但其上调没有主动脉上那样显著，仅约为2倍；(3)DR、DS大鼠主动脉上，DR大鼠高、低食盐组表达均很低，低食盐组DS同样较低，但高食盐组DS则明显上调。另外，SHR-SP/Izm大鼠在血压升高之前，即4周时，LOX-1表达与同龄WKY/Izm无差别[4]。由此认为，LOX-1除了清除Ox-LDL外，能减少内皮中一氧化氮(NO)生成，诱导白细胞粘附分子、平滑肌生长因子在内皮的表达外，LOX-1/Ox-LDL系统可能在血管生理方面有重要作用，比如与血压升高有关。这为我们今后从Ox-LDL的内皮受体方面研究和阐明高血压的发病机理，筛选降压药物开辟了途径。
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2.3 LOX-1/ Ox-LDL与肾损害: 自从Morrhead等[13]报道LDL刺激系膜细胞增殖，产生过多的基底膜物质从而表明脂质异常可能在肾小球损伤的病理中起作用以来，多种动物实验表明脂质参与了肾小球损伤的进展和恶化过程[14～17]；另一方面LDL，尤其是Ox-LDL被认为是致动脉粥样硬化(AS)的重要因子[18]，更重要的是血管平滑肌细胞和肾脏系膜细胞的发生均来自中胚层[19]，形态和功能相似，因此认为高脂血症引起的肾小球硬化的病理特征与AS极其相似[20～22]。Ox-LDL不仅存在于局灶节段硬化(FSGS)的大鼠模型上[23，24]，而且最近有人证实了在肾病患者的肾小球上也存在Ox-LDL，主要位于FSGS损伤区和系膜区[25]。因此我们有理由推测并相信LOX-1/Ox-LDL在肾小球疾病的患者和动物模型上起重要作用。
3 影响LOX-1表达的因素
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3.1 上调LOX-1的因素：体外实验发现多种因素可以使LOX-1表达增加，主要有低浓度的Ox-LDL；肿瘤坏死因子(TNF-α)；大戟二萜醇，12-豆蔻酸酯，13-乙酸(PMA)；液体切应力(Fluid Shear Stress,FSS)；离子霉素处理的牛主动脉内皮细胞(BAECs)等[2,6,7,11,42]。Hoshikawa等[7]发现在有小鼠血清存在时，LOX-1能以两种亲和力与Ox-LDL结合，在所有已知的Ox-LDL受体中，以较高亲和力结合的LOX-1的Kd值最小；Mehta等[11]用125I-Ox-LDL结合鉴定法发现培养的人冠状动脉内皮细胞(HCAECs)上LOX-1有高度亲和力的结合位点，其Kd值为1.71×10-8M,Bmax： 29.7 ng/mg protein,用天然的LDL(n-LDL)处理HCAECs，其LOX-1表达没有变化，而用低浓度Ox-LDL(10～40 μg/ml)孵育HCAECs，LOX-1(mRNA及蛋白)表达上升，这种上调与Ox-LDL 剂量呈依赖性。另外学者[2]发现Ox-LDL 和它的致动脉粥样化的脂质成分以及某些炎症因子可上调LOX-1表达。Kume等[6]在实验中发现TNF-α和PMA 能以时间剂量依赖方式上调LOX-1 mRNA及蛋白，这种上调与Ox-LDL摄取增加有关，但不会被大量的未标记乙酰(Ac)-LDL 所抑制。Nuclear runoff分析发现TNF-α能刺激LOX-1基因转录。Murase[42]研究发现，将BAECs置于FSS的生理范围(1～15 dyne/cm2)内，则以时间依赖方式上调LOX-1 mRNA及蛋白，LOX-1 mRNA水平在4小时达峰，蛋白水平则在8小时达峰，进一步发现FSS也能直接刺激LOX-1基因的转录。另外用离子霉素处理的BAECs能以剂量依赖方式上调LOX-1 mRNA水平。Yoshida报道分化也能诱导LOX-1在巨噬细胞上的表达[9]。
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3.2 下调LOX-1的因素:高浓度的Ox-LDL；浆膜外表面的磷脂酰丝氨酸(PS)脂质体、重组可溶性LOX-1、从头合成的RNA抑制剂、Ca2+与quin-AM螯合等因素均能下调LOX-1的表达[2，6，10,11,29,42]。
Mehta等[11]实验中发现，当Ox-LDL浓度达100 μg/ml时不但不使LOX-1浓度升高，反而下降，分析这可能与Ox-LDL细胞毒作用有关[11，19]。n-LDL对LOX-1表达没有抑制作用[2]。Oka[10]研究中观察到BAE和CHO细胞表达的牛LOX-1(BLOX-1-CHO)能结合衰老红细胞和凋亡细胞，但这种表达能被Ox-LDL 、Ac-LDL、LOX-1的其他配体以及LOX-1的单克隆抗体所抑制，还可被PS脂质体及重组可溶性LOX-1所抑制。关于Ac-LDL在Kume[6]实验的结果是相反的，其对LOX-1表达没有抑制作用，这可能与实验条件和对象不同有关。Murase[42]研究发现放线菌D从头合成的RNA抑制剂及细胞内Ca2+与quin-AM螯合均能消除FSS诱导的LOX-1 mRNA表达。
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有研究观察到LDL、Ox-LDL通过上调单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和单核细胞集落刺激因子(M-CSF)刺激单核细胞趋化，从而影响肾小球系膜细胞的活性[26～28]。有实验[29]观察到Ox-LDL能显著促进系膜细胞产生PGE2,6-Keto-PGF1α,TXB2等炎症介质，而LDL的作用不显著，另外当Ox-LDL>100 μg/ml时即表现出细胞毒性。至于信息转导方面，有研究认为致AS脂蛋白(包括Ox-LDL )介导各种信息传导通路，包括蛋白激酶C(PKC)、Gi蛋白、cAMP依赖性激酶和酪氨酸激酶(PTK)[30～35]；PTK调节通路参与了TNF-α诱导的在血管内皮和肾小球系膜细胞的粘附分子的表达[19，36]；最近有报道[37]Ox-LDL，而非LDL，刺激系膜细胞的细胞间粘附分子-1(ICAM-1)mRNA的转录和蛋白合成，以及单核细胞的粘附。Ox-LDL能促进PTK的活性，但用特异的PTK抑制剂预先孵育系膜细胞，则阻抑Ox-LDL诱导的ICAM-1信息和单核细胞的粘附。这些都表明，作为LOX-1的配体的Ox-LDL在肾小球的生理、病理方面有重要作用。
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王钢等[5]实验中发现DS大鼠用高食盐喂饲4周后与低食盐组或DR大鼠相比血压明显升高，血清胆固醇、三酸甘油酯以及血清肌酐、尿蛋白排泄率均升高，与此同时发现该组大鼠肾脏LOX-1 mRNA表达明显升高，相应的LDL受体或清道夫受体(SR-1)在高血压大鼠中并无升高。用钙通道阻滞剂Manidipine能使高血压大鼠血压正常，另外以剂量依赖方式抑制LOX-1在肾脏的表达，并能改善肾损害。可见LOX-1在食盐敏感性高血压肾损害中起到重要作用，但LOX-1/ Ox-LDL在肾损害中的确切作用机理尚不完全清楚，可能与各种细胞因子、基质合成、信息转导及氧自由基学说等有关[38，40]。王钢等[41]在随后的实验中发现，DS大鼠与SHR 、WKY大鼠不同，易引起肾损害。高食盐DS大鼠LOX-1 mRNA较低食盐DS大鼠在主动脉和肾脏的表达均显著上调，分别升高10、7.5倍；另外高食盐DS大鼠LOX-1升高同时发现TGF-β和Ⅰ型collagen产生增加，而低食盐DS大鼠及DR大鼠(高、低食盐组)其TGF-β和Ⅰ型collagen的mRNA表达均很低，前者是后者的4.2倍(Ⅰ型collagen )和2.5倍(TGF-β)。实验提示LOX-1升高使Ox-LDL摄取和内皮活化增加，刺激TGF-β和Ⅰcollagen产生增加，从而引起肾损害。并观察到中药复方(黄芪、太子参、制军等)与未服药高食盐DS大鼠相比，能降低血压、减少LOX-1的表达和TGF-β和Ⅰ Collagen的产生，改善脂质水平和肾损害。
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收稿日期：1999-01-15, 百拇医药