TT病毒的研究进展
作者：焦建中 周永兴
单位：焦建中(解放军第一医院传染科，甘肃 兰州 730030)；周永兴(第四军医大学唐都医院感染病科，陕西 西安 710038)
关键词：病毒性肝炎；TTV；研究
西北国防医学杂志000224 中图分类号：R 512.6 文献标识码：A 文章编号：1007-8622(2000)02-0144-02
随着医学分子生物学研究的飞速发展，在甲型、乙型和非甲非乙型肝炎之后，人们已相继揭示了HCV、HDV、HEV及HGV。1997年10月日本学者Nishizawa等应用代表性差异分析方法(RDA)从一名为TT的患者血清中分离出一种新的与ALT相关的DNA病毒，称为输血传播病毒(Transfusion Transmitted Virus,TTV)[1]。现就这种病毒的研究现状综述如下。
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1 TTV生物学特征
TTV为单链DNA病毒，经5%吐温80处理无包膜，全长3 739个核苷酸，对DNaseI敏感，抗RNaseA.有2个开放读码框架(ORF)，ORF 1在589-2898核苷酸位置内编码约770个氨基酸多肽，ORF 2在107-212核苷酸位置内编码202个氨基酸多肽。TTV DNA在蔗糖中的浮密度为1.26/cm3，氯化铯中密度为1.31～1.329/cm3[2]。
2 TTV种系和流行病学
2.1 TTV种系研究：Okamoto等将在日本发现的TTV分为4个亚组，即1a、1b、2a和2b。1a含N22、TA 278及另50株，其亚组间序列同源性为93.3%～100%；1b含24株，其亚组间序列同源性为93.5%～100%；2a和2b毒株间相差14%。按TTV序列的同源性分析，在日本发现至少有4个基因型和7个亚型[3]。Naoumov等在英国发现9株TTV DNA序列显示与日本有类似的基因型，3例感染了基因1型，6例是基因2型。Chalton等发现在北美的肝病患者中TTV感染很常见，不能用从日本分离出的TTV基因高度保守序列合成的引物检出。国内北京周育森等采用nPCR法检出5例TTV阳性患者，将其中一株命名为TTV CH1(TTV中国株)，并进行了序列测定。该序列与日本TTV部分基因(Clon22)相对应位置的核苷酸间同源性为98%[4]。深圳周伯平等检测了广东地区非甲-庚型肝炎患者血清，对其中1例的PCR产物进行了分子克隆，称为深圳株(SZ1)。对SZ1 TTV ORF1部分基因作序列分析并与Okamoto等报道的2株TTV克隆(N22、Gla)进行比较，其核苷酸序列的同源性分别为96.9%和97.4%[5]。上海金根娣检测了上海地区TTV DNA并对部分核苷酸进行了序列分析，对血液透析者和供血者各1例PCR产物(272bp)进行了测序，称上海株(SHP、SHD)。其核苷酸的同源性为99.6%，与深圳株、2株日本株核苷酸的同源性分别为97.4%、98.7%和98.7%，表明TTV上海株与深圳株(SZ1)、日本株(N22、Gla)属同一亚型[6]。
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2.2 TTV的流行病学：TTV感染在各种人群中均存在，以各种急、慢性肝炎，血液透析者、血友病患者、静脉毒瘾者及供血者为高，提示可经血液传播。但部分TTV阳性者无输血史及其它肠道外危险因素接触史，说明存在非肠外途径。骆抗先等对武汉某职业学校381例单项ALT增高者，作了粪便TTV检测，在20例潜伏期末粪便中，16例检出与血清TTV相同的基因片断，提示这一病毒可能为肠传型肝炎病毒[7]。孟庆华等报道，北京地区非甲-庚型肝炎中有输血史者仅4例(4/42)，其余均未检出TTV。所检出的TTV DNA阳性者，90%无输血和使用血制品史，并在甲肝中检出TTV DNA提示存在着非血源性感染途径[8]。
3 TTV的致病性研究
Nishizawa等最初从非甲-庚型而ALT增高的肝炎患者血清中分离出TTV，而且TTV DNA含量与ALT水平增高相关，表现为一过性或持续性的病毒血症，研究结果提示TTV是一种新的能够引起输血后非甲-庚型肝炎的DNA病毒[1]。Okamoto等报道在暴发性肝炎中TTV感染率高达47%[2]。Chalton等在北美的调查中发现隐性肝硬化和暴发性肝衰者TTV感染率较高，可能是重症肝炎和肝衰竭的重要原因之一。国内孟庆华等报道在非甲-庚型肝炎中，急性肝炎检出率为38.3%，急性重型肝炎为66.7%，慢性重型肝炎为50%，结果提示TTV可能是急、慢性重型肝炎或导致肝炎慢性化的病原之一[8]。骆抗先对381例患者的调查表明，该病多发于7月份，全年可散发，发病时有轻微感冒样症状者占35.9%，乏力、纳差者为26.7%，尿黄10.7%，腹胀8.4%，腹泻2.3%，右上腹隐痛13.7%。仅6例肝脏肿大。3个月内45.8%的ALT降至正常，多数病人须4～5个月恢复，继续随访142例有8例(5.6%)病程超过6个月[7]。肝病理学可见肝细胞肿胀，淋巴细胞浸润，散在点状坏死和个别坏死灶。4例诊断为汇管区炎症，2例病变轻微者仅能诊断为反应性炎症[7]。
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TTV是否致病已成为目前关注的热点。Naoumov等在TTV致病性的研究中发现成人慢性肝病患者25%(18/72)有TTV感染，但与正常血清的检出率(10%)相比无统计学意义。多数TTV阳性的病例无明显肝炎生化和组织学证据，无明显肝脏损害[9]。故对其致病性提出了质疑。有三组研究分别报道：日本供血者中TTV DNA阳性率为10%，苏格兰供血者的TTV DNA阳性率为1.2%，使用未经热处理的Ⅷ因子治疗苏格兰血友病患者中阳性率为0.5%。研究结果提出，TTV与庚型肝炎一样，是一种普遍存在的全球性感染[10]。Okamoto报道TTV在肝细胞性肝癌的检出率为39%(7/18)，郝连杰等报道为44.1%(15/35)。Yamamoto为研究TTV在肝癌发生中的意义，观察了20例肝细胞性肝癌肝组织中的TTV基因组，结果显示TTV对于非乙、非丙及肝硬化并无特殊意义，所有的TTV阳性病人均未证实TTV与宿主基因组存在整合现象[11]。只能称之为伴有TTV DNA感染的肝细胞性肝癌。因此，在抗体检测试验尚未发展到可以确诊既往感染和免疫反应前，TTV传播仍然被认为是一种自然感染过程[9]。TTV的生物学特征、流行病学及致病性均有待进一步研究。
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作者简介：焦建中(1954—)，女，副主任医师
参考文献：
[1]Nishizawa T,Okamoto H,Konishik，et al.A novel DNA virus (TTV)associated with elevated transaminase level in posttransfusion hepatitis of unknown etiology[J].Biochem Biophys Res Commun,1997,241:92-97.
[2]Okamoto H,Nishizawa T,Kao N,et al.Molecular cloning and characterization of a novel DNA virus(TTV)associated with posttransfusion hepatitis of unknow etiology[J].Hepatol Res,1998,10:1-16.
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[3]Miyakawa Y,Okamoto H,Mayumi M,et al.TT Virus(TTV):an unenveloped DNA Virus associated with acute and chronic hepatitis of non-A to G etiology.5 th International Meeting on Hepatitis C and related virus:Molecular Virology and Pathogenesis
[4]周育森，何忠平，董京芳，等.中国人TTV部分基因克隆及序列测定[J].军事医学科学院院刊，1998，22(2)：107-109.
[5]周伯平，马为民，孙 彤，等.TTV在非甲-庚型肝炎患者中的检测，克隆及测序[J].中华传染病杂志，1998，16：131-133.
[6]金根娣，张东华，朱 萍，等.上海地区血液透析患者与供血者中输血传播病毒DNA检测及部分核苷酸序列分析[J].肝脏，1999，4(1)：3-5.
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[7]骆抗先，章 廉，王珊珊，等.一种新型肠传性病毒性肝炎的流行病学及病毒学的初步研究[J].中华肝脏病杂志，1998，6：161-163.
[8]孟庆华，周育森，刘德恭，等.TTV在肝炎患者中的检测及临床意义探讨[J].中华实验和临床病毒学杂志，1998，12(2)：111-114.
[9]Naoumov NV,Petrova ED,Thomas MG,et al.Presence of a newly described human DNA virus(TTV)in patients with liver disease[J].Lancet,1998,352(9123):195-197.
[10]Cossart Y.TTV,a common virus,but pathogenic[J]? Lancet,1998,352(9127)：164-165.
[11]Yamamoto T,Kajino K,Ogewa M,et al.Hepatocellular carcinoma infected with the novel TT DNA virus lack viral integration[J].Biochem Biophys Res Commun,1998,251:339-343.
收稿日期：1999-12-18 修回：1999-01-20, http://www.100md.com
单位：焦建中(解放军第一医院传染科，甘肃 兰州 730030)；周永兴(第四军医大学唐都医院感染病科，陕西 西安 710038)
关键词：病毒性肝炎；TTV；研究
西北国防医学杂志000224 中图分类号：R 512.6 文献标识码：A 文章编号：1007-8622(2000)02-0144-02
随着医学分子生物学研究的飞速发展，在甲型、乙型和非甲非乙型肝炎之后，人们已相继揭示了HCV、HDV、HEV及HGV。1997年10月日本学者Nishizawa等应用代表性差异分析方法(RDA)从一名为TT的患者血清中分离出一种新的与ALT相关的DNA病毒，称为输血传播病毒(Transfusion Transmitted Virus,TTV)[1]。现就这种病毒的研究现状综述如下。
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1 TTV生物学特征
TTV为单链DNA病毒，经5%吐温80处理无包膜，全长3 739个核苷酸，对DNaseI敏感，抗RNaseA.有2个开放读码框架(ORF)，ORF 1在589-2898核苷酸位置内编码约770个氨基酸多肽，ORF 2在107-212核苷酸位置内编码202个氨基酸多肽。TTV DNA在蔗糖中的浮密度为1.26/cm3，氯化铯中密度为1.31～1.329/cm3[2]。
2 TTV种系和流行病学
2.1 TTV种系研究：Okamoto等将在日本发现的TTV分为4个亚组，即1a、1b、2a和2b。1a含N22、TA 278及另50株，其亚组间序列同源性为93.3%～100%；1b含24株，其亚组间序列同源性为93.5%～100%；2a和2b毒株间相差14%。按TTV序列的同源性分析，在日本发现至少有4个基因型和7个亚型[3]。Naoumov等在英国发现9株TTV DNA序列显示与日本有类似的基因型，3例感染了基因1型，6例是基因2型。Chalton等发现在北美的肝病患者中TTV感染很常见，不能用从日本分离出的TTV基因高度保守序列合成的引物检出。国内北京周育森等采用nPCR法检出5例TTV阳性患者，将其中一株命名为TTV CH1(TTV中国株)，并进行了序列测定。该序列与日本TTV部分基因(Clon22)相对应位置的核苷酸间同源性为98%[4]。深圳周伯平等检测了广东地区非甲-庚型肝炎患者血清，对其中1例的PCR产物进行了分子克隆，称为深圳株(SZ1)。对SZ1 TTV ORF1部分基因作序列分析并与Okamoto等报道的2株TTV克隆(N22、Gla)进行比较，其核苷酸序列的同源性分别为96.9%和97.4%[5]。上海金根娣检测了上海地区TTV DNA并对部分核苷酸进行了序列分析，对血液透析者和供血者各1例PCR产物(272bp)进行了测序，称上海株(SHP、SHD)。其核苷酸的同源性为99.6%，与深圳株、2株日本株核苷酸的同源性分别为97.4%、98.7%和98.7%，表明TTV上海株与深圳株(SZ1)、日本株(N22、Gla)属同一亚型[6]。
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2.2 TTV的流行病学：TTV感染在各种人群中均存在，以各种急、慢性肝炎，血液透析者、血友病患者、静脉毒瘾者及供血者为高，提示可经血液传播。但部分TTV阳性者无输血史及其它肠道外危险因素接触史，说明存在非肠外途径。骆抗先等对武汉某职业学校381例单项ALT增高者，作了粪便TTV检测，在20例潜伏期末粪便中，16例检出与血清TTV相同的基因片断，提示这一病毒可能为肠传型肝炎病毒[7]。孟庆华等报道，北京地区非甲-庚型肝炎中有输血史者仅4例(4/42)，其余均未检出TTV。所检出的TTV DNA阳性者，90%无输血和使用血制品史，并在甲肝中检出TTV DNA提示存在着非血源性感染途径[8]。
3 TTV的致病性研究
Nishizawa等最初从非甲-庚型而ALT增高的肝炎患者血清中分离出TTV，而且TTV DNA含量与ALT水平增高相关，表现为一过性或持续性的病毒血症，研究结果提示TTV是一种新的能够引起输血后非甲-庚型肝炎的DNA病毒[1]。Okamoto等报道在暴发性肝炎中TTV感染率高达47%[2]。Chalton等在北美的调查中发现隐性肝硬化和暴发性肝衰者TTV感染率较高，可能是重症肝炎和肝衰竭的重要原因之一。国内孟庆华等报道在非甲-庚型肝炎中，急性肝炎检出率为38.3%，急性重型肝炎为66.7%，慢性重型肝炎为50%，结果提示TTV可能是急、慢性重型肝炎或导致肝炎慢性化的病原之一[8]。骆抗先对381例患者的调查表明，该病多发于7月份，全年可散发，发病时有轻微感冒样症状者占35.9%，乏力、纳差者为26.7%，尿黄10.7%，腹胀8.4%，腹泻2.3%，右上腹隐痛13.7%。仅6例肝脏肿大。3个月内45.8%的ALT降至正常，多数病人须4～5个月恢复，继续随访142例有8例(5.6%)病程超过6个月[7]。肝病理学可见肝细胞肿胀，淋巴细胞浸润，散在点状坏死和个别坏死灶。4例诊断为汇管区炎症，2例病变轻微者仅能诊断为反应性炎症[7]。
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TTV是否致病已成为目前关注的热点。Naoumov等在TTV致病性的研究中发现成人慢性肝病患者25%(18/72)有TTV感染，但与正常血清的检出率(10%)相比无统计学意义。多数TTV阳性的病例无明显肝炎生化和组织学证据，无明显肝脏损害[9]。故对其致病性提出了质疑。有三组研究分别报道：日本供血者中TTV DNA阳性率为10%，苏格兰供血者的TTV DNA阳性率为1.2%，使用未经热处理的Ⅷ因子治疗苏格兰血友病患者中阳性率为0.5%。研究结果提出，TTV与庚型肝炎一样，是一种普遍存在的全球性感染[10]。Okamoto报道TTV在肝细胞性肝癌的检出率为39%(7/18)，郝连杰等报道为44.1%(15/35)。Yamamoto为研究TTV在肝癌发生中的意义，观察了20例肝细胞性肝癌肝组织中的TTV基因组，结果显示TTV对于非乙、非丙及肝硬化并无特殊意义，所有的TTV阳性病人均未证实TTV与宿主基因组存在整合现象[11]。只能称之为伴有TTV DNA感染的肝细胞性肝癌。因此，在抗体检测试验尚未发展到可以确诊既往感染和免疫反应前，TTV传播仍然被认为是一种自然感染过程[9]。TTV的生物学特征、流行病学及致病性均有待进一步研究。
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作者简介：焦建中(1954—)，女，副主任医师
参考文献：
[1]Nishizawa T,Okamoto H,Konishik，et al.A novel DNA virus (TTV)associated with elevated transaminase level in posttransfusion hepatitis of unknown etiology[J].Biochem Biophys Res Commun,1997,241:92-97.
[2]Okamoto H,Nishizawa T,Kao N,et al.Molecular cloning and characterization of a novel DNA virus(TTV)associated with posttransfusion hepatitis of unknow etiology[J].Hepatol Res,1998,10:1-16.
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[3]Miyakawa Y,Okamoto H,Mayumi M,et al.TT Virus(TTV):an unenveloped DNA Virus associated with acute and chronic hepatitis of non-A to G etiology.5 th International Meeting on Hepatitis C and related virus:Molecular Virology and Pathogenesis
[4]周育森，何忠平，董京芳，等.中国人TTV部分基因克隆及序列测定[J].军事医学科学院院刊，1998，22(2)：107-109.
[5]周伯平，马为民，孙 彤，等.TTV在非甲-庚型肝炎患者中的检测，克隆及测序[J].中华传染病杂志，1998，16：131-133.
[6]金根娣，张东华，朱 萍，等.上海地区血液透析患者与供血者中输血传播病毒DNA检测及部分核苷酸序列分析[J].肝脏，1999，4(1)：3-5.
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[7]骆抗先，章 廉，王珊珊，等.一种新型肠传性病毒性肝炎的流行病学及病毒学的初步研究[J].中华肝脏病杂志，1998，6：161-163.
[8]孟庆华，周育森，刘德恭，等.TTV在肝炎患者中的检测及临床意义探讨[J].中华实验和临床病毒学杂志，1998，12(2)：111-114.
[9]Naoumov NV,Petrova ED,Thomas MG,et al.Presence of a newly described human DNA virus(TTV)in patients with liver disease[J].Lancet,1998,352(9123):195-197.
[10]Cossart Y.TTV,a common virus,but pathogenic[J]? Lancet,1998,352(9127)：164-165.
[11]Yamamoto T,Kajino K,Ogewa M,et al.Hepatocellular carcinoma infected with the novel TT DNA virus lack viral integration[J].Biochem Biophys Res Commun,1998,251:339-343.
收稿日期：1999-12-18 修回：1999-01-20, http://www.100md.com