高同型半胱氨酸血症：心脑血管疾病的独立危险因子
作者：陈健 张金枝 程龙献
单位：同济医科大学心血管疾病研究所，武汉市，430022
关键词：
心血管康复医学杂志000259
同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)是一种含巯基的氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程 中一个重要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。近年来，随着检测水平的提高和分 子生物学技术的发展，越来越多的研究表明由HCY的代谢异常导致的高HCY血症是 动脉粥样硬化(AS)和血栓形成等心脏血管疾发病的独立危险因子。
1 同型半胱氨酸的代谢
在体内，蛋氨酸经脱甲基等一系列反应生成HCY[1]，生成的HCY 约有50%在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅因子，以N5-甲基四氢叶酸为 甲基供体， 发生再甲基化，重新合成蛋氨酸，而这一反应中的甲基供体由5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR)催化5，10-亚甲基四氢叶酸而产生。另外约50%的HCY则在胱硫醚-β-合成酶(CBS)催 化下，与丝氨酸缩合形成胱硫醚，这一反应中维生素B6以5-磷酸-吡哆醇的形式参与CBS的 活化。
, 百拇医药
2 遗传和环境因素对同型半胱氨酸的影响
血浆HCY的水平取决于遗传和环境两方面因素。MHTFR和CBS基因突变可导致酶活性下降，使 血浆HCY水平升高，现已知二者基因分别定位于染色体1P36.3和21q22.3。
自Kang等首先发现了一种低活性、不耐热的MTHFR，并证实其与血浆中HCY水平升高和冠心病 发病有明显联系后[2]，Frosst等[3]又应用PCR-SSCP分析证明由于MTHFR 基因在677位发生错 义突变，碱基T置换了C，编码的丙氨酸由缬氨酸取代，使酶的耐热性和活性都大大降低，从 而 影响HCY再甲基化，导致血浆HCY水平升高。基因型分析也证明MTHFR基因纯合突变者(+/+)和 杂合突变者(+/-)，其血浆HCY水平高于非突变的正常人[4，5]。
CBC基因突变可能影响了CBS亚单位与血红素和5′-磷酸-吡哆醇的相互作用，从而使酶活 性降低，进一步导致高HCY血症[6](hyperhomocysteinemia)。目前已发 现的CBS基 因突变位点有64个，其中最常见的是位于278密码子的T833C和307密码子的G919 A，两者均位于第8个外显子中。
, 百拇医药
B族维生素(维生素B6,维生素B12,叶酸)是HCY代谢中必要的辅助因子，特别是叶酸水平与血浆HCY水 平呈负相关[7]，因为MTHFR突变基因的677位核苷酸编码区可能处于MTHFR与叶酸的 结合区[4]，叶酸与MTHFR结合可增加酶的稳定性和活性，进而降低血浆中的HCY； 除此之外，HCY还与年龄、吸烟、喝咖啡、肾功能不全等因素有关。
3 高同型半胱氨酸血症与心脑血管疾病的关系
Wilcken于1976年通过流行病学调查最先提出HCY是心血管疾病的独立危险因子后，许多研究 相 继证实了HCY与急性心梗[8]、脑卒中[9]、冠状动脉病变[10]以 及与外周血管病变[7，11]的 关系。欧洲19个中心进行的“HCY血症与血管性疾病”协作计划[12]的 调查研究 表明：空腹和蛋氨酸负荷后的高HCY血症对血管性疾病发病的相对危险度分别是2 .2 (95%CI1.7～2.7)和2.1(95%CI为1.7～2.7)，而且通过对糖尿病、高血压、吸烟等常 规危 险因素进行校正后得到的ORs值并没有改变。Boushey等[13]，通过对27个研究结果 的资料 综合分析也得到了类似结果，并计算出血浆HCY每升高5μmol/L，就相当于胆固醇升高0.5m mol/L。这些资料都充分肯定了高HCY血症是心脑血管疾病发病的独立危险因子。
, http://www.100md.com
由于在遗传因素中，血浆HCY水平升高主要与MTHFR C677T突变有关，C677T突 变很自然地 被认为是心脑血管疾病的遗传性危险因子，围绕这方面的研究有很多，但结果却相互矛盾。 Kluijtmans等[4，5]与Morita等[14]的研究充分肯定了MTHFR基因纯合突 变是心血管疾病的 遗传危险因子，其它一些病例对照研究[7，10]和资料综合分析却[15]否 定了上述结论。但 各项研究均肯定了HCY与心脑血管疾病的关系以及与血浆中叶酸水平的负相关关系，在分析 了多个研究的结论后Girellie等[10]指出研究结果的不一致是由于各研究选择的人 群地域分布 和营养状况不同，选择病例和对照的差异以及缺少充足的HCY、叶酸水平的数据资料，并充 分肯定了自己的阴性结论。所以血浆HCY水平取决于遗传和环境双方面因素的相互作用，单 纯的C677T突变不能被确定为心脑血管疾病的独立遗传危险因子。
, 百拇医药
4 高同型半胱氨酸血症的致病机理
HCY可能通过各种机制致病，其中包括造成内皮损伤和功能异常，刺激血管平滑肌细胞增生 ，破坏机体凝血和纤溶的平衡，影响脂质代谢等，使机体处于血栓前状态，从而增加了心脑 血管疾病发病的危险性。
早就有人通过给狒狒静脉注射HCY导致实验动物内皮损伤(1974)，随后进一步在体外证实了H CY对血管内皮细胞具有毒性作用。De Jong等[16]通过检测内皮受损的标记蛋白， 发现伴有高HCY血症的外周动脉阻塞性疾病的病人，其血浆Von Willebrand's因子有明显升高的趋势。
HCY与内皮来源的NO反应生成S-亚硝基一HCY，后者具有强烈的扩张血管和抗血小板功能 [17] ，而在高HCY血症时，由NO介导的内皮依赖性血管舒张功能明显受损[18] 。细胞实 验(1986年)表明，HCY对培养的内皮细胞所产生的毒性作用可被过氧化氢酶所抑制。在高 HCY血症的大鼠体内血小板聚集性和组织因子活性增强的同时，其血液中脂质过氧化的 产物水平也升高[19]。这些都提示氧化机制是HCY致病的关键[20]。HCY可 能通过产生的一系 列活性氧中间产物(超氧化物阴离子自由基，过氧化氢，羟基等)抑制了NO的合成并促进其降 解 ，从而导致血管功能异常。还有实验表明HCY降低细胞内谷胱甘肽过氧化物酶的浓度，削弱 了其阻止NO氧化失活的作用，增强了脂质过氧化物与过氧化氢的细胞损伤效应[21] 。另外，HCY还能抑制前列环素的生成[20]。
, http://www.100md.com
动物实验发现HCY与动脉平滑肌细胞的增殖有密切关系，HCY可使平滑肌细胞内cy-clin mRN 和 for癌基因表达增加，诱导静止期细胞进入分裂期，促进平滑肌细胞迅速增殖[22] 。HCY还与血管壁胶原合成和连接等有关，从而加速了AS的进程。
HCY破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态[23]。HCY通过抑制凝 血酶调节 蛋白(thrombomodulin)在内皮细胞表面的表达及活性，进一步抑制蛋白C的激活，从而影响 了对Ⅴa、Ⅷa和凝血酶的灭活；HCY还抑制AT-Ⅲ与内皮细胞的结合，并减弱内皮细胞表面硫 酸肝素蛋白多糖对AT-Ⅲ的活化作用，从而抑制了AT-Ⅲ的抗凝活性；HCY通过抑制ADP酶的 活性，增强了ADP对血小板的诱聚作用；HCY抑制纤溶酶原激活物(tPA)与血管内皮结合，从 而干扰了内皮的纤溶活性。HCY还能增强血小板的聚集功能和组织因子的活性[19] ，激活性凝血因子Ⅴ，ⅩⅠⅠ等[20]。
, http://www.100md.com
脂质代谢方面，HCY能加强LDL的自身氧化，而氧化的LDL能影响NO的合成[24]和凝 血酶调节蛋白 的活性[20]，从而导致内皮功能的进一步受损。HCY还能增强liporprotein(a)与纤 维蛋白的亲和力，抑制纤溶酶原与纤维蛋白之间的结合[25]。
最新的研究提示[26]HCY通过改变细胞内巯基的氧化还原状态(特别是谷胱甘肽的浓 度)来影 响有关的细胞功能。如抑制转录因子核因子-κB(NFκB)的激活，影响内皮细胞的凋亡过 程及 粘附分子和细胞因子的表达；干扰蛋白质在内质网的折叠、转运，抑制凝血酶调节蛋白和Von Willebrand's因子等细胞蛋白的表达、分泌[27，28]。其它的致病机理假说还 包括影响体内的转甲基化反应，抑制某些抗凝因子的合成等等。
5 治疗与展望
, 百拇医药
补充B族维生素(特别是叶酸)可有效降低血浆HCY水平。降低空腹HCY水平主要依靠叶酸，维 生素 B12只有轻度作用，而维生素B6无作用；降低蛋氨酸负荷后的血浆HCY水平可以采用 维生素B6与 叶酸合用。Boers等[29]向公众建议的剂量是前者用叶酸0.65 mg/日+维生素B 12 0.4mg /日，后者用维生素B6 100 mg/日+叶酸5 mg/日，用后三个月内HCY水平下降40%～50%。
尽管如此，目前尚无统一的B族维生素治疗方案，而且对于治疗降低HCY水平后能否降低心脑 血管疾病发病的危险性尚缺乏大规模的临床试验。HCY的致病机理尚不十分明确，许多体外 实验要求的HCY浓度远远高于其体内的生理浓度，故其对内皮细胞的毒性作用不能用HCY的特 异性来解释。而且许多体外实验和动物实验尚未在人体内得到证实。空腹HCY水平与蛋氨酸 负 荷后HCY水平之间的相互关系，谁更能反映HCY的真实水平和对疾病的危险性……，这些问题 都需要留待今后进一步研究解决。
, 百拇医药
参考文献
1，Finkelstein JD. The metabolism of homocysteine: pathways and regulation. Eur J Pediatr,1998,157[Suppl 2]:S40～S44
2，Kang SS,Passen EL, Ruggie N, et al. Thermolabile defect of methylenete-tra hydrofolate reductase in coronary artery disease.Circulation,1993,88:1463～1469
3，Frosst P, Blam HJ,Milos R,et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease:a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet,19 95,10:111～113
, http://www.100md.com
4，Kluijtmans LAJ,Van den Heuvel LPWJ,Boers GHJ,et al.Moleuclar genetic analysi s in mild hyperhomocysteinemia:a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is genetic risk factor cardiovascular disease.Am J Hum Genet,199 6,58:35～41
5，Kluijtmans LAJ,Kastelein JJP, Lindemans J,et al.Thermolabile methylenetetrah ydrofolat reductase in coronary artery disease.Circulation,1997，96:2573～2577
6，Kraus JP. Biochemistry and molecular genetics of cystathionine β-synthase d eficiency.Eur J Pediatr,1998，157[suppl 2]:S50～S53
, 百拇医药
7，Deloughery TG, Evans A, Sadeghi A, et al.Common mutation in methylenetetrahyd rofolate reductase. Correlation with homocysteine metabolism and late-onset vas cular disease.Circulation,1996,94(12):3074～3078
8，Stampfer MJ, Malinow MR,Willett WC,et al. A prospective study of plasma homoc ysteine and risk of myocardial infarction in US physicians.JAMA,1992,268:881～8 87
9，Soriente L, Coppola A, Madonna P, et al.Homozygous C677 T mutation of t he 5, 10-methyleneterahydrofolate reductase gene and hyperhomocysteinemia in Italian patients with a history of early-onset ischemic stroke. Stroke,1998,29:869～871
, http://www.100md.com
10，Girelli BD,Friso S,Trabetti E,et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C 677 T mutation, plasma homocysteine,and folate in subjects from Northern It aly wi th or without angiographically documented severe coronary atherosclerotic disea se:evidence for an important genetic environmental interaction.Blood,1998,91:415 8～4163
11，Den Hejier M,Koster T,Blom HJ,et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor f or deep-venous thrombosis.N Engl J Med,1996,334:759～762
, 百拇医药
12，Graham IM, Daly LE,Refsum HM,et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project.JAMA,1997,277:1775～17 81
13，Boushey CJ,Beresford SAA, Omenn GS,et al.A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk for vascular disease.JAMA,1995,274:1049～1057
14，Morita H, Taguchi J, Kurihara H,et al. Genetic polymophism of 5,10-methylen etetrahydrofolate reductase (MTHFR) as a risk factor for coronary artery diseas e .Circulation,1997,95:2032～2036
, http://www.100md.com
15，Brattstrom L. Common mutation in the methylenetetrahydrofolate gene offe rs no support for mild hyperhomocysteinemia being a causal risk factor for cardiovasc ular disease.Circulation,1997,96:3805～3806
16，De Jong SC, Stehouwer CDA, Van den Berg M,et al. Endoothelial marker protei ns in hyperhomocysteinemia.Thromb Haemost,1997,78:1332～1337
17，Stamler JS,Osborn JA, Jaraki O, et al. Adverse effects of homocysteine are m odulated by endothelium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen. J Clin Invest,1993,91:308～318
, 百拇医药
18，Tawakol A, Omalnd T, Gerhard M, et al. Hyperhomocysteinemia is associated wi th impaired endothelium-dependent vasodilation in humans. Circulation,1997,95:1 119～1121
19，Durand P, Lussier-Cacan S, Blache D. Acute methionine load-induced hyperho m ocysteinemia enhances platelet aggregation,thromboxane biosynthesis,and macrop hagederived tissue factor activity in rats. FASEBJ,1997,11:1157～1168
20，Lentz SR.Homocysteine and vascular disfunction. Review. Life Science,1997,6 1:1205～1215
, http://www.100md.com
21，Upchurch GR, Welch GN,Freedman JF,et al. Homocysteine attenuates endothelial glutathione peroxidase and thereby potentiates peroxide-mediated cell injury,C irculation,1995,9:211～228
22，Tsai JC,Perrella MA,Yoshizumi M,et al.Promotion of vascular smooth muscle c ell growth by homocysteime: a link to atherosclerosis.Proc.Natl.Acad. Sci,1 994,91:6369～6373
23，Harpel PC,Zhang XX,Borth W. Homocysteine and hemostasis:pathogenetic mecham isms predisposing to thrombosis. J Nutr,1996,126(4 suppl):1285s～1289s
, http://www.100md.com
24，Liao JK,Shin WS, Lee WY.Oxidized low-density lipoprotein decreses the expre ssion of endothelial nitric oxide synthase. J Biol Chem,1995,270:319～324
25，Harpel PC, Chang VT, Borth W. Homocysteine and other sulphydryl compounds en hance the binding of lipoprotein(a) to fibrin:a potential biochemical link betwe en thrombosis,atherogenesis and sulphydryl compound metabolism.Proc. Natl.Acad . Sci,1989,10193～10197
26，Koch HG, Goebeler M, Marquardt T, et al. The redox status of aminothiols as a clue to homocysteine-induced vascular damage? Eur J Pediatr,1998,1257[supp l 2]:S102～S106
, http://www.100md.com
27，Lenta SR, Sadler JE. Inhibition of Thrombonodulin surface expression and pro tein C activa tion by the thrombogenic agent homocysteine. J Chin Invest,1991,88:1906～1914
28，Lentz SR, Sadler JE. Homocysteine inbibits von willebrand factor processing and secretion by preventing transport from the endoplasmic reticulum. Blood,1993 ,81:683～689
29，Boers G. Moderarte hyperhomocysteineamia and vascular disease: evidence, rel evance and the effect of treatment. Eur J Pediatr, 1998,157(suppl 2):S127～S130
(收稿日期：1999-11-10), 百拇医药
单位：同济医科大学心血管疾病研究所，武汉市，430022
关键词：
心血管康复医学杂志000259
同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)是一种含巯基的氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程 中一个重要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。近年来，随着检测水平的提高和分 子生物学技术的发展，越来越多的研究表明由HCY的代谢异常导致的高HCY血症是 动脉粥样硬化(AS)和血栓形成等心脏血管疾发病的独立危险因子。
1 同型半胱氨酸的代谢
在体内，蛋氨酸经脱甲基等一系列反应生成HCY[1]，生成的HCY 约有50%在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅因子，以N5-甲基四氢叶酸为 甲基供体， 发生再甲基化，重新合成蛋氨酸，而这一反应中的甲基供体由5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR)催化5，10-亚甲基四氢叶酸而产生。另外约50%的HCY则在胱硫醚-β-合成酶(CBS)催 化下，与丝氨酸缩合形成胱硫醚，这一反应中维生素B6以5-磷酸-吡哆醇的形式参与CBS的 活化。
, 百拇医药
2 遗传和环境因素对同型半胱氨酸的影响
血浆HCY的水平取决于遗传和环境两方面因素。MHTFR和CBS基因突变可导致酶活性下降，使 血浆HCY水平升高，现已知二者基因分别定位于染色体1P36.3和21q22.3。
自Kang等首先发现了一种低活性、不耐热的MTHFR，并证实其与血浆中HCY水平升高和冠心病 发病有明显联系后[2]，Frosst等[3]又应用PCR-SSCP分析证明由于MTHFR 基因在677位发生错 义突变，碱基T置换了C，编码的丙氨酸由缬氨酸取代，使酶的耐热性和活性都大大降低，从 而 影响HCY再甲基化，导致血浆HCY水平升高。基因型分析也证明MTHFR基因纯合突变者(+/+)和 杂合突变者(+/-)，其血浆HCY水平高于非突变的正常人[4，5]。
CBC基因突变可能影响了CBS亚单位与血红素和5′-磷酸-吡哆醇的相互作用，从而使酶活 性降低，进一步导致高HCY血症[6](hyperhomocysteinemia)。目前已发 现的CBS基 因突变位点有64个，其中最常见的是位于278密码子的T833C和307密码子的G919 A，两者均位于第8个外显子中。
, 百拇医药
B族维生素(维生素B6,维生素B12,叶酸)是HCY代谢中必要的辅助因子，特别是叶酸水平与血浆HCY水 平呈负相关[7]，因为MTHFR突变基因的677位核苷酸编码区可能处于MTHFR与叶酸的 结合区[4]，叶酸与MTHFR结合可增加酶的稳定性和活性，进而降低血浆中的HCY； 除此之外，HCY还与年龄、吸烟、喝咖啡、肾功能不全等因素有关。
3 高同型半胱氨酸血症与心脑血管疾病的关系
Wilcken于1976年通过流行病学调查最先提出HCY是心血管疾病的独立危险因子后，许多研究 相 继证实了HCY与急性心梗[8]、脑卒中[9]、冠状动脉病变[10]以 及与外周血管病变[7，11]的 关系。欧洲19个中心进行的“HCY血症与血管性疾病”协作计划[12]的 调查研究 表明：空腹和蛋氨酸负荷后的高HCY血症对血管性疾病发病的相对危险度分别是2 .2 (95%CI1.7～2.7)和2.1(95%CI为1.7～2.7)，而且通过对糖尿病、高血压、吸烟等常 规危 险因素进行校正后得到的ORs值并没有改变。Boushey等[13]，通过对27个研究结果 的资料 综合分析也得到了类似结果，并计算出血浆HCY每升高5μmol/L，就相当于胆固醇升高0.5m mol/L。这些资料都充分肯定了高HCY血症是心脑血管疾病发病的独立危险因子。
, http://www.100md.com
由于在遗传因素中，血浆HCY水平升高主要与MTHFR C677T突变有关，C677T突 变很自然地 被认为是心脑血管疾病的遗传性危险因子，围绕这方面的研究有很多，但结果却相互矛盾。 Kluijtmans等[4，5]与Morita等[14]的研究充分肯定了MTHFR基因纯合突 变是心血管疾病的 遗传危险因子，其它一些病例对照研究[7，10]和资料综合分析却[15]否 定了上述结论。但 各项研究均肯定了HCY与心脑血管疾病的关系以及与血浆中叶酸水平的负相关关系，在分析 了多个研究的结论后Girellie等[10]指出研究结果的不一致是由于各研究选择的人 群地域分布 和营养状况不同，选择病例和对照的差异以及缺少充足的HCY、叶酸水平的数据资料，并充 分肯定了自己的阴性结论。所以血浆HCY水平取决于遗传和环境双方面因素的相互作用，单 纯的C677T突变不能被确定为心脑血管疾病的独立遗传危险因子。
, 百拇医药
4 高同型半胱氨酸血症的致病机理
HCY可能通过各种机制致病，其中包括造成内皮损伤和功能异常，刺激血管平滑肌细胞增生 ，破坏机体凝血和纤溶的平衡，影响脂质代谢等，使机体处于血栓前状态，从而增加了心脑 血管疾病发病的危险性。
早就有人通过给狒狒静脉注射HCY导致实验动物内皮损伤(1974)，随后进一步在体外证实了H CY对血管内皮细胞具有毒性作用。De Jong等[16]通过检测内皮受损的标记蛋白， 发现伴有高HCY血症的外周动脉阻塞性疾病的病人，其血浆Von Willebrand's因子有明显升高的趋势。
HCY与内皮来源的NO反应生成S-亚硝基一HCY，后者具有强烈的扩张血管和抗血小板功能 [17] ，而在高HCY血症时，由NO介导的内皮依赖性血管舒张功能明显受损[18] 。细胞实 验(1986年)表明，HCY对培养的内皮细胞所产生的毒性作用可被过氧化氢酶所抑制。在高 HCY血症的大鼠体内血小板聚集性和组织因子活性增强的同时，其血液中脂质过氧化的 产物水平也升高[19]。这些都提示氧化机制是HCY致病的关键[20]。HCY可 能通过产生的一系 列活性氧中间产物(超氧化物阴离子自由基，过氧化氢，羟基等)抑制了NO的合成并促进其降 解 ，从而导致血管功能异常。还有实验表明HCY降低细胞内谷胱甘肽过氧化物酶的浓度，削弱 了其阻止NO氧化失活的作用，增强了脂质过氧化物与过氧化氢的细胞损伤效应[21] 。另外，HCY还能抑制前列环素的生成[20]。
, http://www.100md.com
动物实验发现HCY与动脉平滑肌细胞的增殖有密切关系，HCY可使平滑肌细胞内cy-clin mRN 和 for癌基因表达增加，诱导静止期细胞进入分裂期，促进平滑肌细胞迅速增殖[22] 。HCY还与血管壁胶原合成和连接等有关，从而加速了AS的进程。
HCY破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态[23]。HCY通过抑制凝 血酶调节 蛋白(thrombomodulin)在内皮细胞表面的表达及活性，进一步抑制蛋白C的激活，从而影响 了对Ⅴa、Ⅷa和凝血酶的灭活；HCY还抑制AT-Ⅲ与内皮细胞的结合，并减弱内皮细胞表面硫 酸肝素蛋白多糖对AT-Ⅲ的活化作用，从而抑制了AT-Ⅲ的抗凝活性；HCY通过抑制ADP酶的 活性，增强了ADP对血小板的诱聚作用；HCY抑制纤溶酶原激活物(tPA)与血管内皮结合，从 而干扰了内皮的纤溶活性。HCY还能增强血小板的聚集功能和组织因子的活性[19] ，激活性凝血因子Ⅴ，ⅩⅠⅠ等[20]。
, http://www.100md.com
脂质代谢方面，HCY能加强LDL的自身氧化，而氧化的LDL能影响NO的合成[24]和凝 血酶调节蛋白 的活性[20]，从而导致内皮功能的进一步受损。HCY还能增强liporprotein(a)与纤 维蛋白的亲和力，抑制纤溶酶原与纤维蛋白之间的结合[25]。
最新的研究提示[26]HCY通过改变细胞内巯基的氧化还原状态(特别是谷胱甘肽的浓 度)来影 响有关的细胞功能。如抑制转录因子核因子-κB(NFκB)的激活，影响内皮细胞的凋亡过 程及 粘附分子和细胞因子的表达；干扰蛋白质在内质网的折叠、转运，抑制凝血酶调节蛋白和Von Willebrand's因子等细胞蛋白的表达、分泌[27，28]。其它的致病机理假说还 包括影响体内的转甲基化反应，抑制某些抗凝因子的合成等等。
5 治疗与展望
, 百拇医药
补充B族维生素(特别是叶酸)可有效降低血浆HCY水平。降低空腹HCY水平主要依靠叶酸，维 生素 B12只有轻度作用，而维生素B6无作用；降低蛋氨酸负荷后的血浆HCY水平可以采用 维生素B6与 叶酸合用。Boers等[29]向公众建议的剂量是前者用叶酸0.65 mg/日+维生素B 12 0.4mg /日，后者用维生素B6 100 mg/日+叶酸5 mg/日，用后三个月内HCY水平下降40%～50%。
尽管如此，目前尚无统一的B族维生素治疗方案，而且对于治疗降低HCY水平后能否降低心脑 血管疾病发病的危险性尚缺乏大规模的临床试验。HCY的致病机理尚不十分明确，许多体外 实验要求的HCY浓度远远高于其体内的生理浓度，故其对内皮细胞的毒性作用不能用HCY的特 异性来解释。而且许多体外实验和动物实验尚未在人体内得到证实。空腹HCY水平与蛋氨酸 负 荷后HCY水平之间的相互关系，谁更能反映HCY的真实水平和对疾病的危险性……，这些问题 都需要留待今后进一步研究解决。
, 百拇医药
参考文献
1，Finkelstein JD. The metabolism of homocysteine: pathways and regulation. Eur J Pediatr,1998,157[Suppl 2]:S40～S44
2，Kang SS,Passen EL, Ruggie N, et al. Thermolabile defect of methylenete-tra hydrofolate reductase in coronary artery disease.Circulation,1993,88:1463～1469
3，Frosst P, Blam HJ,Milos R,et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease:a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet,19 95,10:111～113
, http://www.100md.com
4，Kluijtmans LAJ,Van den Heuvel LPWJ,Boers GHJ,et al.Moleuclar genetic analysi s in mild hyperhomocysteinemia:a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is genetic risk factor cardiovascular disease.Am J Hum Genet,199 6,58:35～41
5，Kluijtmans LAJ,Kastelein JJP, Lindemans J,et al.Thermolabile methylenetetrah ydrofolat reductase in coronary artery disease.Circulation,1997，96:2573～2577
6，Kraus JP. Biochemistry and molecular genetics of cystathionine β-synthase d eficiency.Eur J Pediatr,1998，157[suppl 2]:S50～S53
, 百拇医药
7，Deloughery TG, Evans A, Sadeghi A, et al.Common mutation in methylenetetrahyd rofolate reductase. Correlation with homocysteine metabolism and late-onset vas cular disease.Circulation,1996,94(12):3074～3078
8，Stampfer MJ, Malinow MR,Willett WC,et al. A prospective study of plasma homoc ysteine and risk of myocardial infarction in US physicians.JAMA,1992,268:881～8 87
9，Soriente L, Coppola A, Madonna P, et al.Homozygous C677 T mutation of t he 5, 10-methyleneterahydrofolate reductase gene and hyperhomocysteinemia in Italian patients with a history of early-onset ischemic stroke. Stroke,1998,29:869～871
, http://www.100md.com
10，Girelli BD,Friso S,Trabetti E,et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C 677 T mutation, plasma homocysteine,and folate in subjects from Northern It aly wi th or without angiographically documented severe coronary atherosclerotic disea se:evidence for an important genetic environmental interaction.Blood,1998,91:415 8～4163
11，Den Hejier M,Koster T,Blom HJ,et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor f or deep-venous thrombosis.N Engl J Med,1996,334:759～762
, 百拇医药
12，Graham IM, Daly LE,Refsum HM,et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project.JAMA,1997,277:1775～17 81
13，Boushey CJ,Beresford SAA, Omenn GS,et al.A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk for vascular disease.JAMA,1995,274:1049～1057
14，Morita H, Taguchi J, Kurihara H,et al. Genetic polymophism of 5,10-methylen etetrahydrofolate reductase (MTHFR) as a risk factor for coronary artery diseas e .Circulation,1997,95:2032～2036
, http://www.100md.com
15，Brattstrom L. Common mutation in the methylenetetrahydrofolate gene offe rs no support for mild hyperhomocysteinemia being a causal risk factor for cardiovasc ular disease.Circulation,1997,96:3805～3806
16，De Jong SC, Stehouwer CDA, Van den Berg M,et al. Endoothelial marker protei ns in hyperhomocysteinemia.Thromb Haemost,1997,78:1332～1337
17，Stamler JS,Osborn JA, Jaraki O, et al. Adverse effects of homocysteine are m odulated by endothelium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen. J Clin Invest,1993,91:308～318
, 百拇医药
18，Tawakol A, Omalnd T, Gerhard M, et al. Hyperhomocysteinemia is associated wi th impaired endothelium-dependent vasodilation in humans. Circulation,1997,95:1 119～1121
19，Durand P, Lussier-Cacan S, Blache D. Acute methionine load-induced hyperho m ocysteinemia enhances platelet aggregation,thromboxane biosynthesis,and macrop hagederived tissue factor activity in rats. FASEBJ,1997,11:1157～1168
20，Lentz SR.Homocysteine and vascular disfunction. Review. Life Science,1997,6 1:1205～1215
, http://www.100md.com
21，Upchurch GR, Welch GN,Freedman JF,et al. Homocysteine attenuates endothelial glutathione peroxidase and thereby potentiates peroxide-mediated cell injury,C irculation,1995,9:211～228
22，Tsai JC,Perrella MA,Yoshizumi M,et al.Promotion of vascular smooth muscle c ell growth by homocysteime: a link to atherosclerosis.Proc.Natl.Acad. Sci,1 994,91:6369～6373
23，Harpel PC,Zhang XX,Borth W. Homocysteine and hemostasis:pathogenetic mecham isms predisposing to thrombosis. J Nutr,1996,126(4 suppl):1285s～1289s
, http://www.100md.com
24，Liao JK,Shin WS, Lee WY.Oxidized low-density lipoprotein decreses the expre ssion of endothelial nitric oxide synthase. J Biol Chem,1995,270:319～324
25，Harpel PC, Chang VT, Borth W. Homocysteine and other sulphydryl compounds en hance the binding of lipoprotein(a) to fibrin:a potential biochemical link betwe en thrombosis,atherogenesis and sulphydryl compound metabolism.Proc. Natl.Acad . Sci,1989,10193～10197
26，Koch HG, Goebeler M, Marquardt T, et al. The redox status of aminothiols as a clue to homocysteine-induced vascular damage? Eur J Pediatr,1998,1257[supp l 2]:S102～S106
, http://www.100md.com
27，Lenta SR, Sadler JE. Inhibition of Thrombonodulin surface expression and pro tein C activa tion by the thrombogenic agent homocysteine. J Chin Invest,1991,88:1906～1914
28，Lentz SR, Sadler JE. Homocysteine inbibits von willebrand factor processing and secretion by preventing transport from the endoplasmic reticulum. Blood,1993 ,81:683～689
29，Boers G. Moderarte hyperhomocysteineamia and vascular disease: evidence, rel evance and the effect of treatment. Eur J Pediatr, 1998,157(suppl 2):S127～S130
(收稿日期：1999-11-10), 百拇医药