新一代减肥药——西布曲明
作者：左晓春 笪红远
单位：国家药品监督管理局药品审评中心 北京 100050
关键词：肥胖；西布曲明
中国临床药理学杂志000220 摘要 肥胖作为一种慢性疾病发病率正逐年增加，西布曲明为一新的作用机制的减肥药，本文介绍了它的药代动力学、作用机制及国外临床应用等。
A Novel Anti-obesity Agent——Sibutramine
ZUO Xiao-CHun DA Hong-Yuan
(Centre for Drug Evaluation ,SDA. Beijing 100050)
Abstract Obesity is a chronic disease .Sibutramine is an anti-obesity agent with novel mechanisms. This paper introduces its pharmcokinetic properties、 mechanisms and clinic usages etc.
, 百拇医药
Key Words:Obesity Sibutramine
肥胖是一种发病率逐年增加的常见慢性疾患。在过去的10～20年间，美国成年人肥胖发生率增加8%(26%上升至33.4%)，肥胖增加Ⅱ型糖尿病、高血压、高脂血症，冠心病等疾病的发病危险。[1]尽管有众多的肥胖者，从1972年以来，FDA只批准了2个减肥药上市，其中一个为1996年批准的芬氟拉明，由于药物不良反应已从市场撤消。另一个为西布曲明，1997年12月上市。
西布曲明为口服中枢作用的减肥药，作用机制为抑制中枢神经细胞对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素再摄取，降低食欲，同时还可通过机体产热促进脂肪组织的消耗，从而降低体重。
1. 药代动力学特点[2，3]
西布曲明口服吸收良好，生物利用度约为77%，吸收后在肝脏经细胞色素P450酶广泛代谢为去甲基和双去甲基两种主要的活性代谢产物M1和M2，M1和M2的Cmax是剂量相关的，M2浓度约为M1的2倍，达峰时间为2.5～3.6h, 消除半衰期14～19h。M1和M2与人血浆蛋白结合率高达94%以上，主要从尿中排泄，重复给药的药代动力学与单次给药的药代动力学特点相似，受试者口服盐酸西布曲明15mg/日，4天后M1和M2的血浆浓度达到稳态值，平均血浆浓度为单次给予同剂量药物的2倍左右，但达峰时间稍延迟。
, 百拇医药
对中度肝功能受损患者，单次口服盐酸西布曲明15 mg后，M1和M2的Cmax和AUC值较健康志愿者略有降低。肾功能受损时，盐酸西布曲明及其代谢物的血药浓度不受影响。
2. 作用机制[4，5]
中枢神经系统递质调节动物和人食物摄取。动物研究表明西布曲明影响脑内单胺活性，西布曲明及M1、M2剂量依赖地抑制5-HT 和去甲肾上腺素的再摄取。大鼠皮质切片体外试验表明，西布曲明，M1、M2抑制5-HT再摄取抑制半数浓度IC50分别为477，3.9，5.1umol.L-1，对去甲肾上腺素再摄取IC50分别为2.17，0.14，0.66umol.L-1，M1、M2的作用较西布曲明强约100倍以上。西布曲明及其代谢产物对多巴胺再摄取抑制作用较弱，这可能解释西布曲明在大鼠和人无明显成瘾性倾向。
, http://www.100md.com 西布曲明及其代谢产物不影响多巴胺受体数目和受体亲和力，也不抑制单胺氧化酶活性。
西布曲明对单胺功能影响表明它为5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，作用机制不同于右旋安非他明和甲基安非他明等减肥药，后者为单胺释放剂。
3. 国外临床应用[6～9]
在一项双盲、随机、安慰剂对照的六个月临床研究中，在8～12周期间，病人口服西布曲明10～20mg·d-1，体重降低5～7.5kg，安慰剂对照组体重降低1.5～3.5kg。体重下降百分率(与服药前体重比较)分别为5～9.5%(西布曲明)、1.3～4%(安慰剂)，服药6个月内体重持续下降，六个月时西布曲明组体重降低4.3～12.3kg，对照组体重近乎无变化。
在另一项6个月摸索剂量临床试验中，西布曲明1，5，10，15，20，30mg·d-1，配合低热卡饮食和增加每天运动量，共入选1047例，824例完成12周试验，684例完成24周试验，结果表明西布曲明剂量依赖地降低体重，与安慰剂比较，5，10，15，20，30mg·d-1，降低体重百分率有显著差异，但15，20，30mg·d-1之间无统计差异，10和15mg·d-1妇女体重降低为6.91和7.77%，男性体重降低7.75%和7.31%，安慰剂组妇女降低0.77%，男性上升0.17%，24周时，体重降低10%的在10，15mg·d-1组分别达到16%和28%，对照组无病例体重降低达10%，有部分病人对西布曲明无反应。
, 百拇医药
在美国一项为期一年的多中心、双盲、安慰剂对照试验中，西布曲明剂量为10和15mg·d-1，同时配合饮食和运动量调节，共入选485例患者，其中256例完成了12月的试验，最大体重降低出现在第5～6月期间，12月中体重持续下降，体重降低>5%的患者在10，15 mg·d-1和安慰剂组分别为28.6%，38%，13.8%，15mg与10mg·d-1之间有显著差异，二组治疗组与对照组之间也有统计学差异，对照10，15mg·d-1腰围分别减少3.12cm，7.12cm，8.40cm，治疗组较对照组腰围减少更多。
减肥药治疗停止后体重回升是目前药物控制体重尚未解决的问题，有资料表明停止服用西布曲明后体重会回升，体重降低多者回升更快。
4. 不良反应[10，11]
据报道，西布曲明在临床试验中的耐受性较好，最常见的副作用为头痛、口干、厌食、失眠、便秘等，随着剂量增加副作用增加。值得关注的是西布曲明对血压和心率的影响，2068例服用西布曲明的临床病例分析表明，高血压、心悸和心动过速发生率为2.0～2.6%，为安慰剂的2.4～4倍(安慰剂病例为884例)，西布曲明高血压、心悸、心动过速的发生率分别为2.1，2.0，2.6%，安慰剂高血压、心悸、心动过速的发生率分别为0.9，0.8，0.6%，但由于高血压和心动过速终止治疗的病人比例在对照组和西布曲明组相似。
, 百拇医药
在176例血压正常的肥胖患者，口服西布曲明10mg·d-1连续12个月，平均舒张压升高1.6mmHg，安慰剂组降低0.9mmHg，心率治疗组增加3.5次/分，安慰剂心率增加0.1次/分。
但似乎西布曲明并不影响心脏瓣膜功能。
总之，对于血压正常或血压高的肥胖患者，研究表明西布曲明的心血管改变较安慰剂更常见，这与西布曲明的作用机制有关。
5. 药物依赖性[12～14]
由于西布曲明的药理作用与有一定成瘾性的减肥药安非他明有关联(西布曲明抑制5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取，安非他明增加去甲肾上腺素和多巴胺的释放)，因此，对西布曲明是否会造成药物依赖性较为关注。大鼠模型和有药物滥用史志愿者试验表明本品似乎不具有滥用倾向。
30例有安非拉明样药物滥用病史的健康志愿者，右旋安非拉明剂量为20或30mg，西布曲明20或30mg，安慰剂，服用右旋安非拉明者显示剂量相关刺激和欣快感，28%(20mg)，45%(30mg)志愿者嗜好右旋安非拉明；嗜好西布曲明、安慰剂的比例占0(20mg)，7%(30mg)，14%(安慰剂)。
, http://www.100md.com
在评价药物滥用的大鼠药物辩别试验中，西布曲明及M1、M2在3.0mg·kg-1及以下不具有右旋安非拉明一样的兴奋特点，而甲基安非拉明、Fencamfamine(中枢兴奋药)、利他林(中枢兴奋药)在此剂量水平表现有兴奋。
但在六只猴进行的药物滥用评价试验中，西布曲明在2只猴表现有增强剂的作用，表明西布曲明可能具有潜在滥用可能。
由于评价药物滥用方法学的局限性，试验设计的不足以及动物和人个体反应性等因素，判断西布曲明肯定有或没有成瘾性还需要进一步的研究。
6. 讨论
西布曲明是一个新的作用机制的中枢减肥药，通过降低食欲和增进产热使体重降低，到目前为止在人和大鼠未发现有成瘾性。与其他已上市减肥药一样，停止服药后体重有回升可能，现有的临床研究资料表明耐受性良好，但对心血管系统有一定影响，似乎不影响心脏瓣膜功能[15]。由于西布曲明在美国上市仅一年多，目前尚缺乏一年以上的安全性资料。
, http://www.100md.com
参考文献：
1. 中国医学论坛报，1999。
2. Garratt CJ，Hind ID， Haddock RE.。Single/repeat dose kinetics of sibutramine metabolites in obeses subjects(abstract)Jclin Pharmacol 1995, 35:928.
3. Garratt CJ，Hind ID， Haddock RE.。Single/repeat dose kinetics of sibutramine metabolites in obeses subjects (abstract) J Clin Pharmacol 1995 , 35:927
4. Silverstone T. Appetitie suppressants:a review. Drugs 1992 , 43: 820 ～ 36.
, http://www.100md.com
5. Luscombe GP, Hopcroft RH ,Thomas PC,et.al .The contribution of metabolites to the rapid and potent down-regulation of rat cortical beta-adrenoceptors by the putative antidepressant sibutramine hydrochloride . Neuropharmacology 1989 , 28:129～34.
6. Weintraub M. Rubio A,Golik A ,et.al .Sibutramine in weight control: a dose-ranging,efficacy study.Clin pharmacol Ther 1991,50:330
7. Drouin P, Hanotin C,Courciers,et.al.. A dose-ranging study efficacy and tolerability of sibutramine in weight loss. Int J Obes 1994,18suppl.2:60.
, 百拇医药
8. Jones SP, Newman BM, Romanec FM. Sibutramine hydrochloride weight loss in overweigh subjects .Int J Obes 1994,18Suppl 2:61
9. Bray GA, Ryan DH ,Gordon D et.al. Double –blind randomized placebo-controlled trial of sibutramine. Obes Res 1996,4:263～70.
10. Study number SB1049,Federal Drug Administration New Drug Approval packge [on-line].Federal Drug Administration;1998 Available ad Adobe Acrobat (PDF)files from. URL :http ://w .w.w.fda gov cder /foi /ida /index 97 htm .
, 百拇医药
11. Meridia (sibutramine hydrolride monohydrate)Product informatiou knoll pharmaceutical conpany,1997.
12. Holliday SM, Benfield P, Venlafaxine .a Review of its pharmacology and therapeutic potential in depression .Drugs1995,49(2):280～94
13. Cole Jo, Friedman L,kaiser PE et.al .Sibutramine hydrochloride evaluation of abuse potential .Psychopharma col Bull 1995,31(3):557
14. Barry H .Classification of drug according to their discriminable effects in rats .Fed Proc 1974, 33(7):1814～24
15.Bach DS ,Rissanen AM,Mendel CM et.al .Absence of cardiac valve dysfunction in obese patients treated with sibutramine .lnt J obes 1998,S76.
1999-08-20
1999-12-25, 百拇医药
单位：国家药品监督管理局药品审评中心 北京 100050
关键词：肥胖；西布曲明
中国临床药理学杂志000220 摘要 肥胖作为一种慢性疾病发病率正逐年增加，西布曲明为一新的作用机制的减肥药，本文介绍了它的药代动力学、作用机制及国外临床应用等。
A Novel Anti-obesity Agent——Sibutramine
ZUO Xiao-CHun DA Hong-Yuan
(Centre for Drug Evaluation ,SDA. Beijing 100050)
Abstract Obesity is a chronic disease .Sibutramine is an anti-obesity agent with novel mechanisms. This paper introduces its pharmcokinetic properties、 mechanisms and clinic usages etc.
, 百拇医药
Key Words:Obesity Sibutramine
肥胖是一种发病率逐年增加的常见慢性疾患。在过去的10～20年间，美国成年人肥胖发生率增加8%(26%上升至33.4%)，肥胖增加Ⅱ型糖尿病、高血压、高脂血症，冠心病等疾病的发病危险。[1]尽管有众多的肥胖者，从1972年以来，FDA只批准了2个减肥药上市，其中一个为1996年批准的芬氟拉明，由于药物不良反应已从市场撤消。另一个为西布曲明，1997年12月上市。
西布曲明为口服中枢作用的减肥药，作用机制为抑制中枢神经细胞对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素再摄取，降低食欲，同时还可通过机体产热促进脂肪组织的消耗，从而降低体重。
1. 药代动力学特点[2，3]
西布曲明口服吸收良好，生物利用度约为77%，吸收后在肝脏经细胞色素P450酶广泛代谢为去甲基和双去甲基两种主要的活性代谢产物M1和M2，M1和M2的Cmax是剂量相关的，M2浓度约为M1的2倍，达峰时间为2.5～3.6h, 消除半衰期14～19h。M1和M2与人血浆蛋白结合率高达94%以上，主要从尿中排泄，重复给药的药代动力学与单次给药的药代动力学特点相似，受试者口服盐酸西布曲明15mg/日，4天后M1和M2的血浆浓度达到稳态值，平均血浆浓度为单次给予同剂量药物的2倍左右，但达峰时间稍延迟。
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对中度肝功能受损患者，单次口服盐酸西布曲明15 mg后，M1和M2的Cmax和AUC值较健康志愿者略有降低。肾功能受损时，盐酸西布曲明及其代谢物的血药浓度不受影响。
2. 作用机制[4，5]
中枢神经系统递质调节动物和人食物摄取。动物研究表明西布曲明影响脑内单胺活性，西布曲明及M1、M2剂量依赖地抑制5-HT 和去甲肾上腺素的再摄取。大鼠皮质切片体外试验表明，西布曲明，M1、M2抑制5-HT再摄取抑制半数浓度IC50分别为477，3.9，5.1umol.L-1，对去甲肾上腺素再摄取IC50分别为2.17，0.14，0.66umol.L-1，M1、M2的作用较西布曲明强约100倍以上。西布曲明及其代谢产物对多巴胺再摄取抑制作用较弱，这可能解释西布曲明在大鼠和人无明显成瘾性倾向。
, http://www.100md.com 西布曲明及其代谢产物不影响多巴胺受体数目和受体亲和力，也不抑制单胺氧化酶活性。
西布曲明对单胺功能影响表明它为5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，作用机制不同于右旋安非他明和甲基安非他明等减肥药，后者为单胺释放剂。
3. 国外临床应用[6～9]
在一项双盲、随机、安慰剂对照的六个月临床研究中，在8～12周期间，病人口服西布曲明10～20mg·d-1，体重降低5～7.5kg，安慰剂对照组体重降低1.5～3.5kg。体重下降百分率(与服药前体重比较)分别为5～9.5%(西布曲明)、1.3～4%(安慰剂)，服药6个月内体重持续下降，六个月时西布曲明组体重降低4.3～12.3kg，对照组体重近乎无变化。
在另一项6个月摸索剂量临床试验中，西布曲明1，5，10，15，20，30mg·d-1，配合低热卡饮食和增加每天运动量，共入选1047例，824例完成12周试验，684例完成24周试验，结果表明西布曲明剂量依赖地降低体重，与安慰剂比较，5，10，15，20，30mg·d-1，降低体重百分率有显著差异，但15，20，30mg·d-1之间无统计差异，10和15mg·d-1妇女体重降低为6.91和7.77%，男性体重降低7.75%和7.31%，安慰剂组妇女降低0.77%，男性上升0.17%，24周时，体重降低10%的在10，15mg·d-1组分别达到16%和28%，对照组无病例体重降低达10%，有部分病人对西布曲明无反应。
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在美国一项为期一年的多中心、双盲、安慰剂对照试验中，西布曲明剂量为10和15mg·d-1，同时配合饮食和运动量调节，共入选485例患者，其中256例完成了12月的试验，最大体重降低出现在第5～6月期间，12月中体重持续下降，体重降低>5%的患者在10，15 mg·d-1和安慰剂组分别为28.6%，38%，13.8%，15mg与10mg·d-1之间有显著差异，二组治疗组与对照组之间也有统计学差异，对照10，15mg·d-1腰围分别减少3.12cm，7.12cm，8.40cm，治疗组较对照组腰围减少更多。
减肥药治疗停止后体重回升是目前药物控制体重尚未解决的问题，有资料表明停止服用西布曲明后体重会回升，体重降低多者回升更快。
4. 不良反应[10，11]
据报道，西布曲明在临床试验中的耐受性较好，最常见的副作用为头痛、口干、厌食、失眠、便秘等，随着剂量增加副作用增加。值得关注的是西布曲明对血压和心率的影响，2068例服用西布曲明的临床病例分析表明，高血压、心悸和心动过速发生率为2.0～2.6%，为安慰剂的2.4～4倍(安慰剂病例为884例)，西布曲明高血压、心悸、心动过速的发生率分别为2.1，2.0，2.6%，安慰剂高血压、心悸、心动过速的发生率分别为0.9，0.8，0.6%，但由于高血压和心动过速终止治疗的病人比例在对照组和西布曲明组相似。
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在176例血压正常的肥胖患者，口服西布曲明10mg·d-1连续12个月，平均舒张压升高1.6mmHg，安慰剂组降低0.9mmHg，心率治疗组增加3.5次/分，安慰剂心率增加0.1次/分。
但似乎西布曲明并不影响心脏瓣膜功能。
总之，对于血压正常或血压高的肥胖患者，研究表明西布曲明的心血管改变较安慰剂更常见，这与西布曲明的作用机制有关。
5. 药物依赖性[12～14]
由于西布曲明的药理作用与有一定成瘾性的减肥药安非他明有关联(西布曲明抑制5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取，安非他明增加去甲肾上腺素和多巴胺的释放)，因此，对西布曲明是否会造成药物依赖性较为关注。大鼠模型和有药物滥用史志愿者试验表明本品似乎不具有滥用倾向。
30例有安非拉明样药物滥用病史的健康志愿者，右旋安非拉明剂量为20或30mg，西布曲明20或30mg，安慰剂，服用右旋安非拉明者显示剂量相关刺激和欣快感，28%(20mg)，45%(30mg)志愿者嗜好右旋安非拉明；嗜好西布曲明、安慰剂的比例占0(20mg)，7%(30mg)，14%(安慰剂)。
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在评价药物滥用的大鼠药物辩别试验中，西布曲明及M1、M2在3.0mg·kg-1及以下不具有右旋安非拉明一样的兴奋特点，而甲基安非拉明、Fencamfamine(中枢兴奋药)、利他林(中枢兴奋药)在此剂量水平表现有兴奋。
但在六只猴进行的药物滥用评价试验中，西布曲明在2只猴表现有增强剂的作用，表明西布曲明可能具有潜在滥用可能。
由于评价药物滥用方法学的局限性，试验设计的不足以及动物和人个体反应性等因素，判断西布曲明肯定有或没有成瘾性还需要进一步的研究。
6. 讨论
西布曲明是一个新的作用机制的中枢减肥药，通过降低食欲和增进产热使体重降低，到目前为止在人和大鼠未发现有成瘾性。与其他已上市减肥药一样，停止服药后体重有回升可能，现有的临床研究资料表明耐受性良好，但对心血管系统有一定影响，似乎不影响心脏瓣膜功能[15]。由于西布曲明在美国上市仅一年多，目前尚缺乏一年以上的安全性资料。
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参考文献：
1. 中国医学论坛报，1999。
2. Garratt CJ，Hind ID， Haddock RE.。Single/repeat dose kinetics of sibutramine metabolites in obeses subjects(abstract)Jclin Pharmacol 1995, 35:928.
3. Garratt CJ，Hind ID， Haddock RE.。Single/repeat dose kinetics of sibutramine metabolites in obeses subjects (abstract) J Clin Pharmacol 1995 , 35:927
4. Silverstone T. Appetitie suppressants:a review. Drugs 1992 , 43: 820 ～ 36.
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5. Luscombe GP, Hopcroft RH ,Thomas PC,et.al .The contribution of metabolites to the rapid and potent down-regulation of rat cortical beta-adrenoceptors by the putative antidepressant sibutramine hydrochloride . Neuropharmacology 1989 , 28:129～34.
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7. Drouin P, Hanotin C,Courciers,et.al.. A dose-ranging study efficacy and tolerability of sibutramine in weight loss. Int J Obes 1994,18suppl.2:60.
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8. Jones SP, Newman BM, Romanec FM. Sibutramine hydrochloride weight loss in overweigh subjects .Int J Obes 1994,18Suppl 2:61
9. Bray GA, Ryan DH ,Gordon D et.al. Double –blind randomized placebo-controlled trial of sibutramine. Obes Res 1996,4:263～70.
10. Study number SB1049,Federal Drug Administration New Drug Approval packge [on-line].Federal Drug Administration;1998 Available ad Adobe Acrobat (PDF)files from. URL :http ://w .w.w.fda gov cder /foi /ida /index 97 htm .
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11. Meridia (sibutramine hydrolride monohydrate)Product informatiou knoll pharmaceutical conpany,1997.
12. Holliday SM, Benfield P, Venlafaxine .a Review of its pharmacology and therapeutic potential in depression .Drugs1995,49(2):280～94
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14. Barry H .Classification of drug according to their discriminable effects in rats .Fed Proc 1974, 33(7):1814～24
15.Bach DS ,Rissanen AM,Mendel CM et.al .Absence of cardiac valve dysfunction in obese patients treated with sibutramine .lnt J obes 1998,S76.
1999-08-20
1999-12-25, 百拇医药