经典古方剂型研究的进展
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前卫药学杂志
经典古方剂型研究的进展
贡瑞生 孙军
(军区总医院 济南250031)
中医经典古方是我国医药界几千年来临床经验积累的结晶，是中医药的宝贵财富。现代药物新剂型层出不穷，应用现代药剂成果改制和研究经典古方是我们的重要任务，也是研究中药新药的重要途径。本文概述近年经典古方制剂研究的进展情况。
小青龙汤出自《伤寒论》，主要用于外感咳喘或痰饮咳喘。马云淑等将其改为小青龙滴丸〔1〕。采用正交试验研究了小青龙滴丸成型的最佳工艺条件，选取其提取物：PEG6000：水按1∶8∶05的比例混合，保温于90±2°C滴制装置内，用滴口径/外径为25/35的滴管，以12±2滴/min的滴速滴入温度为4±2°C的液体石蜡中而制得。具有药效发挥迅速的优点。孙向红将其制为小青龙胶囊〔2〕，将细辛、桂枝分别蒸馏提取挥发油后，白芍、麻黄、甘草用水提取；清半夏，干姜、五味子乙醇提取；合并后浓缩，喷雾干燥，加入挥发油制成。该方法其有效成分提取的含量比较高。也有改制为小青龙冲剂，用于治疗咳嗽喘息，总有效率98%〔3〕。
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桂枝合剂为《伤寒论》桂枝汤的浓缩剂型。由桂枝、白芍、炙甘草等药组成。制剂工艺中最大程度的提取其有效成分桂皮醛、芍药甙、姜醇、姜烯、甘草次酸等，并充分保留了药物的有效挥发成分。药代动力学试验表明，桂枝合剂在大鼠口服后的一级吸收速度常数(Ka)为1.01h-1，达峰时间(tpk)为1.37，中室的消除速度常数(K10)为0.64-1，消除半衰期为1h，室间转运速度常数(K12，K21)分别为0.03h-1和0.6h-1。表明其吸收快，达峰时间短，奏效也快。而体内消除速度较快，则不易在体内积蓄。
四物合剂是在中医经典方---四物汤的基础上研制而成的，为生血活血之要剂。其制剂新工艺中保留了原方的水溶性成分，同时增加了挥发油和脂溶性有效成分。化学研究表明，本制剂除含有阿魏酸、当归酸、芍药甙、川芎内酯等，还含有8种微量元素，17种游离氨基酸、水溶性多糖等成分。其中阿魏酸含量每10mk不低于50μg，水溶性多糖及其他还原性糖含量每10mk为2000mg左右。保证了制剂的质量和临床疗效。
, 百拇医药
四君子汤源于宋代《太平惠民和剂方》，由人参(党参)、白术、茯苓、甘草四药组成，为调补正气的基础方。改剂的四君子合剂其药理试验证实除有抗疲劳作用，修复肝脏的作用和免疫调节作用外，还对内分泌腺功能有促进作用，用于治疗脾胃气虚等症。
小柴胡汤源于《伤寒论》，为和解表里的良方。改为颗粒剂，广泛用于病毒肝炎。临床证明可抑制肝炎的发展和抗肝纤维化，预防癌变及对酒精性肝损伤有防护作用〔4〕。林连生等通过正交试验法，确立了小柴胡薄膜衣片的制粒，包衣最佳工艺条件，解决了易裂片，易吸潮等质量问题，提高了片剂的外观质量〔5〕。
正柴胡饮颗粒是根据张景岳正柴胡饮方研究而成的中药复方制剂〔6〕。由柴胡、陈皮、芍药、防风、甘草、生姜提取浸膏后制成。用于外感风寒初起。颗粒剂服用方便，疗效肯定。
柴胡桂枝汤出自张仲景《伤寒杂病论》，临床疗效确切，使用广泛。刘文兴将其研制为半生药性袋泡剂，具有服用方便，疗效快捷的优点〔7〕。将处方中部分中药煎汁，部分中药粉碎吸汁制备而成。方中柴胡、桂枝作粉碎处理，生姜提取挥发油后与余6味中药作提取、浓缩成膏，与柴胡、桂枝细粉混合制粒，混入挥发油，分剂量包装。
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当归芍药散为汉代张仲景(金匮要略)内记载的方剂，广泛用于痛经等多种妇科疾病。但由于药物剂型为散剂，一些有效成分易挥发，且使用不便。将方内当归、白芍、川芎等药物用现代科学方法提取有效成分制成软胶囊剂型，以期达到质量可控、疗效稳定、使用方便的目的。药理实验表明，当归芍药软胶囊具有明显的抗炎和镇痛作用，尚可显著抑制离体大鼠子宫平滑肌的自主性收缩活性，并抑制其正常子宫平滑肌的活动力〔8〕。
生脉口服液源于金代李杲《内外伤辩惑论》的生脉饮。临床广泛用于气阴两虚的征候，对冠心病患者的稳定期，急性心肌梗塞，心源性休克，心率失常等急性期以及其他多种危重病症均有很好疗效。生脉饮方有多种制备工艺。苏彦珍等比较不同工艺路线对制备生脉口服液的影响，从中选出较佳的工艺路线〔9〕。对低温离心、超滤、水煎醇沉3种工艺路线制备的生脉口服液进行含量测定，外观性状检查和稳定性考察，加以比较。结果发现，低温离心工艺产品中的人参总皂甙和总多糖含量高于超滤工艺和水煎醇沉工艺产品，其外观性状符合药典规定，稳定性比较好。常津研究了天然絮凝剂甲壳胺对生脉饮提取液的精制效果[10]。发现絮凝剂加入量最佳值为0.8g/L，最佳絮凝温度为60°C，最佳pH4.0，絮凝时搅拌速度以100rpm为佳；对蛋白和鞣质等无效成分去除比较彻底。同时有效成分保留率在75%～80%之间。其方法优于高速离心，不亚于醇沉工艺。同时发现，天然絮凝剂甲壳胺对体系中带电胶体粒子(蛋白和鞣质等)的去除效果要好于醇沉工艺〔11〕。
, 百拇医药
卞益民研究了IV型ZTC+1天然澄清剂在八珍口服液制备中的应用〔12〕，并从指标成分，工艺，稳定性和药理学等方面与水沉法进行比较，结果表明，该天然澄清剂为一种新型精制中草药液的澄清剂，可较好的保留中草药有效指标成分，可代替水醇法。
黄连解毒汤出自《外台秘要》，方由黄连、黄柏、黄芩、山桅子组成，应用广泛。目前有采用滴注法制备黄连解毒(汤)肠溶微囊[13]。新制剂使用方便，疗效有所提高。吴洪元就黄连解毒胶囊提取工艺进行研究〔14〕，认为采用黄连、黄柏共煎及黄芩、栀子共煎的分煎法较好。最佳条件为，黄连、黄柏共煎时，加水各20倍，煎煮3次，煎煮时间90min；黄芩、栀子共煎时，加水各20倍，煎煮3次，煎煮时间150min。
四逆汤是《伤寒论》记载的具有回阳救逆功效，主治少阴病心肾虚寒证的名方。多年的实验和临床研究证实，四逆汤具有较好的改善冠脉循环，清除氧自由基，保护缺血心肌的作用。在此基础上，经提取加工，制成治疗冠心病心绞痛的新制剂--保心胶囊〔15〕。
, 百拇医药
牛珀至宝微丸是由古方犀珀至宝丸化裁而成〔16〕。原方为大蜜丸，改进剂型为微丸，使用方便，奏效迅速，更适合休克病人急症用药。根据实验结果，该微丸含量测定限度可控制为每克微丸中大黄素含量不得低于0.13mg。
慈禧春宝冲剂是源于清宫秘方，对预防感冒、解除疲劳、提高记忆力、改善睡眠、缓解精神紧张疗效较好。但原工艺慈禧春宝含糖量高，不适宜糖尿病、肥胖病人长期服用。通过喷雾干燥制粒，制备的低糖型冲剂，不仅具有颗粒均匀，成品率高，生产周期短，受热时间短等优点，而且含糖量明显降低，可降低制剂成本。传统工艺的浸膏与糖的比例为1∶6，含糖量为86%，而喷雾干燥法制粒的浸膏与糖的比例为1∶0.25，含糖量为20%，糖含量降低了60%〔17〕。
由上述例举可以看出，经典古方与现代制剂技术相结合，辅以药理实验和化学成分分析等手段，可以使经典古方的研究水平提高到一个新的水平，从而通过对经典古方的研究，产生更多的新药，以造福于人类。
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参 考 文 献
1马云淑，等云南中医学院学报1999；22(3)：14
2孙向红，等中国药事1999；13(1)：55
3李春花，等中国医院药学杂志1999；19(4)：247
4王玉芝，等中成药2000；22(4)：296
5连林生，等中成药1999；21(7)：335
6何美珊，等中草药2000；31(4)：284
7刘文兴，等中成药1999；21(11)：610
8杨继凡，等中成药1999；21(1)：30
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9苏彦珍，等中成药1999；24(2)：93
10常津，等中国医药学报1998；13(2)：22
11常津，等中国医药学报1998；13(3)：26
12卞益民，等中草药1998；29(8)：523
13韩云龙，等黑龙江医药科学1999；23(3)：30
14吴洪元，等中成药1998；20(11)：1
15黄河清，等中成药2000；22(4)：285
16张文惠，等中成药1999；21(3)：112
17刘雪芬，等中成药1999；21(3)：114), 百拇医药
贡瑞生 孙军
(军区总医院 济南250031)
中医经典古方是我国医药界几千年来临床经验积累的结晶，是中医药的宝贵财富。现代药物新剂型层出不穷，应用现代药剂成果改制和研究经典古方是我们的重要任务，也是研究中药新药的重要途径。本文概述近年经典古方制剂研究的进展情况。
小青龙汤出自《伤寒论》，主要用于外感咳喘或痰饮咳喘。马云淑等将其改为小青龙滴丸〔1〕。采用正交试验研究了小青龙滴丸成型的最佳工艺条件，选取其提取物：PEG6000：水按1∶8∶05的比例混合，保温于90±2°C滴制装置内，用滴口径/外径为25/35的滴管，以12±2滴/min的滴速滴入温度为4±2°C的液体石蜡中而制得。具有药效发挥迅速的优点。孙向红将其制为小青龙胶囊〔2〕，将细辛、桂枝分别蒸馏提取挥发油后，白芍、麻黄、甘草用水提取；清半夏，干姜、五味子乙醇提取；合并后浓缩，喷雾干燥，加入挥发油制成。该方法其有效成分提取的含量比较高。也有改制为小青龙冲剂，用于治疗咳嗽喘息，总有效率98%〔3〕。
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桂枝合剂为《伤寒论》桂枝汤的浓缩剂型。由桂枝、白芍、炙甘草等药组成。制剂工艺中最大程度的提取其有效成分桂皮醛、芍药甙、姜醇、姜烯、甘草次酸等，并充分保留了药物的有效挥发成分。药代动力学试验表明，桂枝合剂在大鼠口服后的一级吸收速度常数(Ka)为1.01h-1，达峰时间(tpk)为1.37，中室的消除速度常数(K10)为0.64-1，消除半衰期为1h，室间转运速度常数(K12，K21)分别为0.03h-1和0.6h-1。表明其吸收快，达峰时间短，奏效也快。而体内消除速度较快，则不易在体内积蓄。
四物合剂是在中医经典方---四物汤的基础上研制而成的，为生血活血之要剂。其制剂新工艺中保留了原方的水溶性成分，同时增加了挥发油和脂溶性有效成分。化学研究表明，本制剂除含有阿魏酸、当归酸、芍药甙、川芎内酯等，还含有8种微量元素，17种游离氨基酸、水溶性多糖等成分。其中阿魏酸含量每10mk不低于50μg，水溶性多糖及其他还原性糖含量每10mk为2000mg左右。保证了制剂的质量和临床疗效。
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四君子汤源于宋代《太平惠民和剂方》，由人参(党参)、白术、茯苓、甘草四药组成，为调补正气的基础方。改剂的四君子合剂其药理试验证实除有抗疲劳作用，修复肝脏的作用和免疫调节作用外，还对内分泌腺功能有促进作用，用于治疗脾胃气虚等症。
小柴胡汤源于《伤寒论》，为和解表里的良方。改为颗粒剂，广泛用于病毒肝炎。临床证明可抑制肝炎的发展和抗肝纤维化，预防癌变及对酒精性肝损伤有防护作用〔4〕。林连生等通过正交试验法，确立了小柴胡薄膜衣片的制粒，包衣最佳工艺条件，解决了易裂片，易吸潮等质量问题，提高了片剂的外观质量〔5〕。
正柴胡饮颗粒是根据张景岳正柴胡饮方研究而成的中药复方制剂〔6〕。由柴胡、陈皮、芍药、防风、甘草、生姜提取浸膏后制成。用于外感风寒初起。颗粒剂服用方便，疗效肯定。
柴胡桂枝汤出自张仲景《伤寒杂病论》，临床疗效确切，使用广泛。刘文兴将其研制为半生药性袋泡剂，具有服用方便，疗效快捷的优点〔7〕。将处方中部分中药煎汁，部分中药粉碎吸汁制备而成。方中柴胡、桂枝作粉碎处理，生姜提取挥发油后与余6味中药作提取、浓缩成膏，与柴胡、桂枝细粉混合制粒，混入挥发油，分剂量包装。
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当归芍药散为汉代张仲景(金匮要略)内记载的方剂，广泛用于痛经等多种妇科疾病。但由于药物剂型为散剂，一些有效成分易挥发，且使用不便。将方内当归、白芍、川芎等药物用现代科学方法提取有效成分制成软胶囊剂型，以期达到质量可控、疗效稳定、使用方便的目的。药理实验表明，当归芍药软胶囊具有明显的抗炎和镇痛作用，尚可显著抑制离体大鼠子宫平滑肌的自主性收缩活性，并抑制其正常子宫平滑肌的活动力〔8〕。
生脉口服液源于金代李杲《内外伤辩惑论》的生脉饮。临床广泛用于气阴两虚的征候，对冠心病患者的稳定期，急性心肌梗塞，心源性休克，心率失常等急性期以及其他多种危重病症均有很好疗效。生脉饮方有多种制备工艺。苏彦珍等比较不同工艺路线对制备生脉口服液的影响，从中选出较佳的工艺路线〔9〕。对低温离心、超滤、水煎醇沉3种工艺路线制备的生脉口服液进行含量测定，外观性状检查和稳定性考察，加以比较。结果发现，低温离心工艺产品中的人参总皂甙和总多糖含量高于超滤工艺和水煎醇沉工艺产品，其外观性状符合药典规定，稳定性比较好。常津研究了天然絮凝剂甲壳胺对生脉饮提取液的精制效果[10]。发现絮凝剂加入量最佳值为0.8g/L，最佳絮凝温度为60°C，最佳pH4.0，絮凝时搅拌速度以100rpm为佳；对蛋白和鞣质等无效成分去除比较彻底。同时有效成分保留率在75%～80%之间。其方法优于高速离心，不亚于醇沉工艺。同时发现，天然絮凝剂甲壳胺对体系中带电胶体粒子(蛋白和鞣质等)的去除效果要好于醇沉工艺〔11〕。
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卞益民研究了IV型ZTC+1天然澄清剂在八珍口服液制备中的应用〔12〕，并从指标成分，工艺，稳定性和药理学等方面与水沉法进行比较，结果表明，该天然澄清剂为一种新型精制中草药液的澄清剂，可较好的保留中草药有效指标成分，可代替水醇法。
黄连解毒汤出自《外台秘要》，方由黄连、黄柏、黄芩、山桅子组成，应用广泛。目前有采用滴注法制备黄连解毒(汤)肠溶微囊[13]。新制剂使用方便，疗效有所提高。吴洪元就黄连解毒胶囊提取工艺进行研究〔14〕，认为采用黄连、黄柏共煎及黄芩、栀子共煎的分煎法较好。最佳条件为，黄连、黄柏共煎时，加水各20倍，煎煮3次，煎煮时间90min；黄芩、栀子共煎时，加水各20倍，煎煮3次，煎煮时间150min。
四逆汤是《伤寒论》记载的具有回阳救逆功效，主治少阴病心肾虚寒证的名方。多年的实验和临床研究证实，四逆汤具有较好的改善冠脉循环，清除氧自由基，保护缺血心肌的作用。在此基础上，经提取加工，制成治疗冠心病心绞痛的新制剂--保心胶囊〔15〕。
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牛珀至宝微丸是由古方犀珀至宝丸化裁而成〔16〕。原方为大蜜丸，改进剂型为微丸，使用方便，奏效迅速，更适合休克病人急症用药。根据实验结果，该微丸含量测定限度可控制为每克微丸中大黄素含量不得低于0.13mg。
慈禧春宝冲剂是源于清宫秘方，对预防感冒、解除疲劳、提高记忆力、改善睡眠、缓解精神紧张疗效较好。但原工艺慈禧春宝含糖量高，不适宜糖尿病、肥胖病人长期服用。通过喷雾干燥制粒，制备的低糖型冲剂，不仅具有颗粒均匀，成品率高，生产周期短，受热时间短等优点，而且含糖量明显降低，可降低制剂成本。传统工艺的浸膏与糖的比例为1∶6，含糖量为86%，而喷雾干燥法制粒的浸膏与糖的比例为1∶0.25，含糖量为20%，糖含量降低了60%〔17〕。
由上述例举可以看出，经典古方与现代制剂技术相结合，辅以药理实验和化学成分分析等手段，可以使经典古方的研究水平提高到一个新的水平，从而通过对经典古方的研究，产生更多的新药，以造福于人类。
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参 考 文 献
1马云淑，等云南中医学院学报1999；22(3)：14
2孙向红，等中国药事1999；13(1)：55
3李春花，等中国医院药学杂志1999；19(4)：247
4王玉芝，等中成药2000；22(4)：296
5连林生，等中成药1999；21(7)：335
6何美珊，等中草药2000；31(4)：284
7刘文兴，等中成药1999；21(11)：610
8杨继凡，等中成药1999；21(1)：30
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9苏彦珍，等中成药1999；24(2)：93
10常津，等中国医药学报1998；13(2)：22
11常津，等中国医药学报1998；13(3)：26
12卞益民，等中草药1998；29(8)：523
13韩云龙，等黑龙江医药科学1999；23(3)：30
14吴洪元，等中成药1998；20(11)：1
15黄河清，等中成药2000；22(4)：285
16张文惠，等中成药1999；21(3)：112
17刘雪芬，等中成药1999；21(3)：114), 百拇医药