β-内酰胺类抗生素的作用特点与研究方向
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前卫药学杂志
袁 成 (军区总医院 济南250031)
β-内酰胺类抗生素包括青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素和非典型的青霉稀类、单环内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂。与其他抗菌药物一样，β-内酰胺类抗生素的研究开发、更新换代非常快，尤其是目前在我国这类抗生素的上市速度也很快，如1980年代进入临床的19种、1990~1996年间的24种β-内酰胺类抗生素目前在我国几乎均已上市，与美国几乎同步[1,2]。由于品种繁多，新品种占的比重很大，虽然为临床医生广泛的选择药物提供了条件，但同时这种选择的难度也增加了许多。本文对β-内酰胺类抗生素的作用特点以及研究方向进行了归纳，以便于临床医生在应用这类药物时的选择。
1 青霉素类抗生素[1-3]
由苄青霉素发展而来的一类抗生素，具有共同的β-内酰胺结构，作用于繁殖期细菌的细胞壁，属杀菌性抗菌素。具有高效低毒、选择性强、抗菌谱广、体内分布好的特点，故临床应用仍比较广泛。常用青霉素类抗生素的分类及作用特点见表1。
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表1 青霉素类抗生素分类及其作用特点[3]
分类 作用特点 代表药物
天然 抗G+球菌 青霉素G(Penicillin G)、青霉素V(Penicillin G)、Phenethicillin
耐酶 抗葡萄球菌 甲氧西林(Mathinillin)、苯唑西林(Oxacillin)、奈夫西林(Nafcillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、
双氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)
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氨基类 抗一般G-杆菌 氨苄西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxacillin)、巴氨西林(Bacampicillin)、Cyclacillin、
Hetacillin
羧基 抗绿脓杆菌 阿唑西林(Azlocillin)、羧苄西林(Carbenicillin)、替卡西林(Ticarcillin)、美洛西林
(Mezlocillin)、哌拉西林(Piperacillin)
青霉素类药物临床使用逐渐一是由注射剂型向口服剂型发展，如口服青霉素V、氨苄西林和阿莫西林的片剂、胶囊剂等；二是向药物+β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂发展，如舒氨新、安灭菌等，1990年代唯一进入临床的青霉素类新制剂品种他唑新(Tazocillin)，是由新的β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦(Tazobactam)与哌拉西林以1：8组成的制剂。
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当前该类药物的主要研究方向是：(1)增加对青霉素结合蛋白的亲合力，可提高抗菌活性和扩展抗菌谱；(2)筛选对β-内酰胺酶稳定和抗β-内酰胺酶的药物；(3)上述两种趋向结合的药物；(4)寻找具有特色的强力β-内酰胺酶抑制剂，重点仍在青霉砜类。
2 头孢菌素类抗生素[3-5]
分子结构中含有头孢烯结构的合成半合成抗生素，分为头孢烯类(Cephalosporins)和头霉烯类(Cephamycins)。与青霉素类结构的不同在于母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)取代了6氨基青霉烷酸(6-APA)，这种差异使头孢类抗生素可以耐青霉素酶。作用机理与青霉素类相似。表2为1～4代头孢类抗生素。
第一代对除肠球菌属、MRSA和表皮葡萄球菌属以外的多数G+球菌有抗菌活性，对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌和奇异变形杆菌也有抗菌活性。氨氯头孢是第一个临床应用的碳头孢烯，是用碳原子取代头孢克罗母核中硫原子，所以有人[2]将其归入第二代，其抗菌谱和活性与头孢克罗基本相似。头孢丙烯是用丙烯基取代头孢羟氨苄3位和尾链的甲基，抗G+球菌活性提高。
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第二代头孢烯类的抗G+球菌活性比第一代低，但对多数G-杆菌具有较强活性，尤其对流感嗜血杆菌、肠杆菌属和吲哚阳性变形杆菌的抗菌活性更强；第二代头孢霉类对某些G-杆菌尤其是对厌氧菌包括脆弱拟杆菌具有显著的抗菌活性。
表2 1～4代头孢类抗生素
第一代：
注射用：头孢噻吩(Cephalothin)、头孢噻啶(Cephloridine)、头孢唑林(Cefazolin)、头孢拉定(Cefradine)、头孢已氰(Cefacetrile)、头孢匹林(Cefapirin)、头孢硫呋(Cefathiamidine)、头孢西酮(Cefazedone)、头孢霉素C(Cephamycin C)n；
口 服：头孢氨苄(Cepalexin)、头孢曲嗪(Cefatriziae)、头孢沙定(Cefroxadine)、头孢羟氨苄(Cefadroxil)、头孢拉定(Cefradine)、头孢丙烯(Cefprozil)*、氯碳头孢(Loracarbef)*
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第二代：
注射用：头孢孟多(Cefamandole)、头孢呋辛(Cefuroxime)、头孢替安(Cefotiam)、头孢西丁(Cefoxtin)、头孢雷特(Ceforanide)、头孢替坦(Cefotetan)、头孢美唑(Cefametazole) *、头孢尼西(Cefonicid) *、头孢拉尼(Ceforanide)；
口 服：头孢克罗(Cefaclor)、头孢呋辛酯(Cefuroxime axetil)、头孢替安酯(Cefotiam hexetil)
第三代：
注射用：头孢噻肟(Cefotaxime)、头孢甲肟(Cefmenoxime)、头孢哌酮(Cefperazone)、头孢唑肟(Ceftizoxime)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢曲松(Ceftriaxone)、头孢磺啶(Cefsulodin)、头孢地嗪(Cefodizime) *、头孢拉宗(Cefbuperazone) n 、头孢米诺(Cefminox) n、氟氧头孢(Flomoxef)、拉氧头孢(Latamoxef) n 、头孢米唑(Cefpimizole) n、头孢匹胺(Cefpiramide) n
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口 服：头孢克肟(Cefixime)、头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil) *、头孢特仑酯(Cefteram pivoxil) *、头孢美他酯(Cefetamet pivoxil) *、头孢地从(Cefditoren piroxil) *、头孢地尼(Cefdinir) *、头孢布坦(Ceftibuten) *
第四代：注射用：头孢匹罗(Cefpirome) *、头孢吡肟(Cefepime) *
n为非典型头孢菌素，*为1990年代进入市场的药物
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第三代的主要特点是对G-杆菌的活性很强，对G+球菌活性比第一代低。但头孢噻肟、头孢唑肟和头孢曲松对脆弱拟杆菌活性差；头孢哌酮和头孢他啶对绿脓杆菌有显著活性，这是其他第三代所没有的特征；头孢克肟对金黄色葡萄球菌活性非常差；但头孢泊肟酯对金黄色葡萄球菌具有较强的作用。
第四代头孢类抗生素的特点是增强了对G+球菌的活性，其特性与第三代的头孢地嗪相似。
下列药物有明显使用特性，头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑肟、头孢他啶和头孢吡肟能够穿透血脑屏障，也可由于脊髓腔内给药；注射用头孢噻吩和头孢匹林仅供静脉注射；其他则可以静脉注射也可以肌肉注射。
针对第三、四代抗G+菌、绿脓杆菌和厌氧菌活性差的特点，今年的主要研究方向为：(1)提高抗G+菌、绿脓杆菌和厌氧菌的活性；(2)口服药物的开发研制；(3)探索与抗菌机理不同的药物如喹诺酮类进行嫁接的可行性，以期扩展抗菌谱、增强活性以及改善药代动力学特征。
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3 青霉稀类抗生素[6-9]
这类药物属于新型的但是非典型β-内酰胺类抗生素，包括青霉烯类(Penems)和碳青霉烯类(Carbapenems)，特点是对β-内酰胺酶稳定，并且抗菌谱广，对G+菌和G-菌、需氧菌和厌氧菌均有较强活性。目前上市的亚胺培南(Imipenem)、培尼培南(Panipenem)和美罗培南(Meropenem)均属于碳青霉烯类，青霉烯类尚无上市品种。
亚胺培南1980年代上市，临床评价颇高，但其易被肾脱氢肽酶(DHP-1)降解，半衰期只有1h，为此现在主要用其与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁(Cilastatin)的复方制剂泰能(Tienem)；培尼培南1990年代上市，与亚胺培南性能相似，但肾毒性较强，现在临床应用的为与有机离子转运抑制剂倍他米隆(Bactamipron)的复方制剂Carbenin，倍他米隆可以阻碍β-内酰胺类药物在肾毒性部位的吸收；美罗培南，属于A1-碳头孢烯类(Carbacephem)，4位有甲基，对DHP-1稳定为该药特点，可单独使用，抗菌谱和抗菌活性与亚胺培南相似。
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目前该类抗生素的研究方向为对DHP-1稳定的药物和半衰期长的药物。
4 单环内酰胺类抗生素[7,8,9]
单环内酰胺类抗生素也称为单环菌类抗生素，特点是对β-内酰胺酶稳定，是一类抗G-杆菌的窄谱、非典型β-内酰胺类抗生素，对绿脓杆菌的活性与头孢他啶相近。
氨曲南(Aztrenam)和卡卢莫南(Carumonam)是1980年代后期推向市场的此类药物。其共同特点为对G-需氧菌有很强的活性，对绿脓杆菌活性优于头孢噻肟和头孢哌酮，略低于头孢他啶；对G+需氧菌和厌氧菌几无作用；对β-内酰胺酶稳定，对某些耐头孢菌素的G-杆菌仍有效。
当前该类药物正在加强对G+和厌氧菌有较强活性的衍生物的筛选，已进入临床试验的品种有Glaximonam、Oximonam、Pirazomonam和Tigmonam等。
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5 β-内酰胺酶抑制剂[10-14]
许多因素可导致细菌对抗菌药物产生耐药，但其中最危险的因素为细菌反复与亚致死量抗菌药物接触，而用药方法不当是造成这一现象的最主要原因。据统计，约有50%以上的病人住院期间接受抗菌药物治疗，所有这些病人中又有超过50%因药物种类、剂量、治疗时间等造成不合理用药。有资料显示我国广州地区不合理应用抗菌药物的比率达90%。不合理应用抗菌药物的最终结果选择性保留耐药能力强的致病菌，及产生所谓选择压力，G+菌的产酶株已达100%，G-杆菌的产酶株已达85%以上。
按Richmond-Sykes的分类，G-杆菌产生的β-内酰胺酶分别由质粒介导和染色体介导，前者包括TEM(classⅢ)、OXA和PSE(classⅤ)；后者包括头孢菌素酶(classⅠ)、青霉素酶(classⅡ)和广谱酶(classⅣ)。上述每一种酶可以有达数百种亚型。常见β-内酰胺酶检查结果见表3。
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表3 医院感染常见致病菌的β-内酰胺酶检查结果
致病菌 株数 产酶率(%) 致病菌 株数 产酶率(%)
大肠杆菌 451 85 金黄色葡萄球菌
克雷伯菌属 418 93 MSSA 75 90
铜绿假单胞菌 345 98 MRSA 184 100
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不动杆菌属 285 95 凝固酶阴性葡萄球菌
肠杆菌属 268 88 MSCoN 71 85
其他假单胞菌 53 98 MRCoN 153 100
沙雷菌属 47 89 肠球菌属 165 0
β-内酰胺酶抑制剂可以抑制β-内酰胺酶活性，使β-内酰胺类抗生素不被或少被其分解。目前临床常用的β-内酰胺酶抑制剂均为青霉烷类，克拉维酸(Clavulanic acid)属氧青霉烷类，舒巴坦(Sulbactam)和他唑巴坦(Tazobactam)属青霉烷砜类，未上市的包括溴巴坦(Brobactam)和BRL-42715等。这些药物的直接抗菌活性很微弱，但酶抑制作用满意。
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目前临床应用β-内酰胺酶抑制剂有两种方式，即β-内酰胺酶抑制剂的药物与β-内酰胺类抗生素联合应用，由医生处方，根据不同情况和微生物学检查结果灵活处置；两者制成的复方制剂。
舒巴坦对质粒介导的β-内酰胺酶有明显的抑制作用，但较克拉维酸和他唑巴坦弱，对染色体介导的ClassⅠ酶有微弱的抑制作用。和氨苄西林组成的制剂舒氨新(优利新)可使氨苄西林对肠道G-杆菌的50%抑制率提高到60%～80%，且对耐药菌株作用尤其明显。但舒巴坦与头孢哌酮组成的复方制剂舒普深(Suloerazon)，因为并不比舒氨新的作用更明显，尤其是舒巴坦对ClassⅠ酶作用微弱，因此有专家建议应用另一种新型β-内酰胺酶抑制剂BRL-42715进行组方。
克拉维酸对金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶、G-杆菌产生的由质粒介导的TEM和SHV等以及克雷伯杆菌、普通变形杆菌和脆弱杆菌产生的由染色体介导的β-内酰胺酶有明显抑制作用，但对染色体介导的ClassⅠ酶没有抑制作用，因而不宜与头孢菌素类抗生素合用或组成复方制剂。克拉维酸与阿莫西林组成的复方制剂安灭菌(安美汀，Augmentin)可大大提高阿莫西林对肠道产酶的G-杆菌、克雷伯杆菌、普通变形杆菌、脆弱杆菌、布拉汗菌、流感嗜血杆菌的活性，但对MRSA感染的治疗时提高不明显。克拉维酸与替卡西林组成的复方制剂泰门汀(特美汀，Timentin)可明显提高替卡西林对大肠杆菌和克雷伯杆菌的活性，但不能提高对绿脓杆菌的活性。
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他唑新(特治星，Tazocillin)是哌拉西林与他唑巴坦组成的复方制剂，能增强对一般G-杆菌的活性，但不能提高对绿脓杆菌的活性。他唑新用于临床治疗下呼吸道感染的有效率可达到87.5%～96%，泌尿道感染有效率95.7%，皮肤软组织感染的有效率75%～93%，腹腔感染的有效率92.7%，细菌清除率76%～95%。比较克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦与哌拉西林联合制剂的作用，他唑巴坦明显好于前两者。这是因为他唑巴坦的抑酶作用与舒巴坦和克拉维酸相似较强，并对染色体介导的ClassⅠ酶有一定作用。
β-内酰胺酶抑制剂虽然提高了抗生素对耐药菌株的作用，但只是解决了致病菌耐药机制中的一个方面而非全部，或讲有作用但有限。有些细菌可以产生大量的广谱酶，TEM酶和SHV酶的数量大的可以忽略酶抑制剂的存在，故进一步研究开发新的酶抑制剂仍是迫切的一个工作。
随着对药物的有关结构和抗菌活性、β-内酰胺酶稳定性和毒性之间关系的进一步了解，β-内酰胺类抗生素的研究开发将会继续深入，将会有更优异的品种上市。并且近年在研究开发过程中发现，有氧青霉烷类化合物如G-0069A、B、C以及O-苯基棒丝氨基酸等具有强力抗癌作用，单环β-内酰胺衍生物YM-14673具有很强的促甲状腺激素作用，预计β-内酰胺类化合物抗菌以外的新用途也会不断被发现。
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参考文献
1 张致平.合成、半合成抗生素研究的进展.中国抗生素杂志，1996，21(增刊)：47
2 Sanford JP, Gilbert DN, Sande MA. Guide to antimicrobial therapy, 26th edition. Dallas,Fexas,1996
3 Mandel GL, Duoglas RG, Bennett JE, et al. Principles and practice of infections. Antimicrobial Therapy. Churchill Livingstone, New Youk, 1995
4 The Medical Letter. Handbook of antimicrobial therapy. The medical Letter, Inc. New Rochelle. New Youk, 1994
, http://www.100md.com
5 Fass RJ, Gregort WW, Damato RF, et al. In vitro activities of cefoperazone—resistant members of the falily enterbac-teriaceae and nofermenters. Antimicrob Agents Clemother, 1990, 34:2256
6 Jauregni LE, Appelbaum PC, Fabian TC, et al. A randomized clinical study of cefoperazone and sulbactam versus gentamycin and clindamycin in the treatment of intra—abdominal infection. J Antimicrob Chemother, 1990, 25:423
7 Neu HC, Chin NX, Labthavikul P, et al. In vitro activity and beta—lactamase stability of two oral cephalorsporins, cefteram(No 19-5247) and cefetamet (No 15-8047). Antimicrob Agents Chemother, 1986,25:423
, http://www.100md.com
8 Winston DJ, Ho WG, Bruckner DA, et al. Beta-lactam antibiotec therapy in febrile granulocytopeic patients. A randomized trial comparing cefoperazone lpus piperacillin, ceftazidime plus piperacillin, and imipenem alone. Annals Internal Medicine, 1991,115:849-859
9 Massova I, Mobashery S. Kinship and diversification of bacterial penicillin—binding protens and β-lactamses. Amtimicrob Agents Chemother, 1998, 42(1): 1-17
, 百拇医药
10吕媛.β内酰胺酶抑制剂与β内酰胺类抗生素联合应用的抗菌作用评价.全国抗感染药物临床评价学术研讨会论文集.北京：中华医学会临床药物评价专家委员会，1996年7月，72-74
11 汪复，朱德妹，陈友娣，等.上海地区1994年细菌耐药性监测.全国抗感染药物临床评价学术研讨会论文集.北京：中华医学会临床药物评价专家委员会，1996年7月，134-137
12 Brogden RN, Heel RC. Aztrenam: a review of its antibacterial, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs, 1988,31:96
13 Quinn JP. Imipenem resistance amongst gram—negative bacilli. European J Clinical Microbiology & Infectious Disease, 1994, 13: 203-204
14 Busk K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for β-lactamases and itscorrelation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother, 1995, 39: 1211-1233, 百拇医药
β-内酰胺类抗生素包括青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素和非典型的青霉稀类、单环内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂。与其他抗菌药物一样，β-内酰胺类抗生素的研究开发、更新换代非常快，尤其是目前在我国这类抗生素的上市速度也很快，如1980年代进入临床的19种、1990~1996年间的24种β-内酰胺类抗生素目前在我国几乎均已上市，与美国几乎同步[1,2]。由于品种繁多，新品种占的比重很大，虽然为临床医生广泛的选择药物提供了条件，但同时这种选择的难度也增加了许多。本文对β-内酰胺类抗生素的作用特点以及研究方向进行了归纳，以便于临床医生在应用这类药物时的选择。
1 青霉素类抗生素[1-3]
由苄青霉素发展而来的一类抗生素，具有共同的β-内酰胺结构，作用于繁殖期细菌的细胞壁，属杀菌性抗菌素。具有高效低毒、选择性强、抗菌谱广、体内分布好的特点，故临床应用仍比较广泛。常用青霉素类抗生素的分类及作用特点见表1。
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表1 青霉素类抗生素分类及其作用特点[3]
分类 作用特点 代表药物
天然 抗G+球菌 青霉素G(Penicillin G)、青霉素V(Penicillin G)、Phenethicillin
耐酶 抗葡萄球菌 甲氧西林(Mathinillin)、苯唑西林(Oxacillin)、奈夫西林(Nafcillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、
双氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)
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氨基类 抗一般G-杆菌 氨苄西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxacillin)、巴氨西林(Bacampicillin)、Cyclacillin、
Hetacillin
羧基 抗绿脓杆菌 阿唑西林(Azlocillin)、羧苄西林(Carbenicillin)、替卡西林(Ticarcillin)、美洛西林
(Mezlocillin)、哌拉西林(Piperacillin)
青霉素类药物临床使用逐渐一是由注射剂型向口服剂型发展，如口服青霉素V、氨苄西林和阿莫西林的片剂、胶囊剂等；二是向药物+β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂发展，如舒氨新、安灭菌等，1990年代唯一进入临床的青霉素类新制剂品种他唑新(Tazocillin)，是由新的β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦(Tazobactam)与哌拉西林以1：8组成的制剂。
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当前该类药物的主要研究方向是：(1)增加对青霉素结合蛋白的亲合力，可提高抗菌活性和扩展抗菌谱；(2)筛选对β-内酰胺酶稳定和抗β-内酰胺酶的药物；(3)上述两种趋向结合的药物；(4)寻找具有特色的强力β-内酰胺酶抑制剂，重点仍在青霉砜类。
2 头孢菌素类抗生素[3-5]
分子结构中含有头孢烯结构的合成半合成抗生素，分为头孢烯类(Cephalosporins)和头霉烯类(Cephamycins)。与青霉素类结构的不同在于母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)取代了6氨基青霉烷酸(6-APA)，这种差异使头孢类抗生素可以耐青霉素酶。作用机理与青霉素类相似。表2为1～4代头孢类抗生素。
第一代对除肠球菌属、MRSA和表皮葡萄球菌属以外的多数G+球菌有抗菌活性，对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌和奇异变形杆菌也有抗菌活性。氨氯头孢是第一个临床应用的碳头孢烯，是用碳原子取代头孢克罗母核中硫原子，所以有人[2]将其归入第二代，其抗菌谱和活性与头孢克罗基本相似。头孢丙烯是用丙烯基取代头孢羟氨苄3位和尾链的甲基，抗G+球菌活性提高。
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第二代头孢烯类的抗G+球菌活性比第一代低，但对多数G-杆菌具有较强活性，尤其对流感嗜血杆菌、肠杆菌属和吲哚阳性变形杆菌的抗菌活性更强；第二代头孢霉类对某些G-杆菌尤其是对厌氧菌包括脆弱拟杆菌具有显著的抗菌活性。
表2 1～4代头孢类抗生素
第一代：
注射用：头孢噻吩(Cephalothin)、头孢噻啶(Cephloridine)、头孢唑林(Cefazolin)、头孢拉定(Cefradine)、头孢已氰(Cefacetrile)、头孢匹林(Cefapirin)、头孢硫呋(Cefathiamidine)、头孢西酮(Cefazedone)、头孢霉素C(Cephamycin C)n；
口 服：头孢氨苄(Cepalexin)、头孢曲嗪(Cefatriziae)、头孢沙定(Cefroxadine)、头孢羟氨苄(Cefadroxil)、头孢拉定(Cefradine)、头孢丙烯(Cefprozil)*、氯碳头孢(Loracarbef)*
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第二代：
注射用：头孢孟多(Cefamandole)、头孢呋辛(Cefuroxime)、头孢替安(Cefotiam)、头孢西丁(Cefoxtin)、头孢雷特(Ceforanide)、头孢替坦(Cefotetan)、头孢美唑(Cefametazole) *、头孢尼西(Cefonicid) *、头孢拉尼(Ceforanide)；
口 服：头孢克罗(Cefaclor)、头孢呋辛酯(Cefuroxime axetil)、头孢替安酯(Cefotiam hexetil)
第三代：
注射用：头孢噻肟(Cefotaxime)、头孢甲肟(Cefmenoxime)、头孢哌酮(Cefperazone)、头孢唑肟(Ceftizoxime)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢曲松(Ceftriaxone)、头孢磺啶(Cefsulodin)、头孢地嗪(Cefodizime) *、头孢拉宗(Cefbuperazone) n 、头孢米诺(Cefminox) n、氟氧头孢(Flomoxef)、拉氧头孢(Latamoxef) n 、头孢米唑(Cefpimizole) n、头孢匹胺(Cefpiramide) n
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口 服：头孢克肟(Cefixime)、头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil) *、头孢特仑酯(Cefteram pivoxil) *、头孢美他酯(Cefetamet pivoxil) *、头孢地从(Cefditoren piroxil) *、头孢地尼(Cefdinir) *、头孢布坦(Ceftibuten) *
第四代：注射用：头孢匹罗(Cefpirome) *、头孢吡肟(Cefepime) *
n为非典型头孢菌素，*为1990年代进入市场的药物
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第三代的主要特点是对G-杆菌的活性很强，对G+球菌活性比第一代低。但头孢噻肟、头孢唑肟和头孢曲松对脆弱拟杆菌活性差；头孢哌酮和头孢他啶对绿脓杆菌有显著活性，这是其他第三代所没有的特征；头孢克肟对金黄色葡萄球菌活性非常差；但头孢泊肟酯对金黄色葡萄球菌具有较强的作用。
第四代头孢类抗生素的特点是增强了对G+球菌的活性，其特性与第三代的头孢地嗪相似。
下列药物有明显使用特性，头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑肟、头孢他啶和头孢吡肟能够穿透血脑屏障，也可由于脊髓腔内给药；注射用头孢噻吩和头孢匹林仅供静脉注射；其他则可以静脉注射也可以肌肉注射。
针对第三、四代抗G+菌、绿脓杆菌和厌氧菌活性差的特点，今年的主要研究方向为：(1)提高抗G+菌、绿脓杆菌和厌氧菌的活性；(2)口服药物的开发研制；(3)探索与抗菌机理不同的药物如喹诺酮类进行嫁接的可行性，以期扩展抗菌谱、增强活性以及改善药代动力学特征。
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3 青霉稀类抗生素[6-9]
这类药物属于新型的但是非典型β-内酰胺类抗生素，包括青霉烯类(Penems)和碳青霉烯类(Carbapenems)，特点是对β-内酰胺酶稳定，并且抗菌谱广，对G+菌和G-菌、需氧菌和厌氧菌均有较强活性。目前上市的亚胺培南(Imipenem)、培尼培南(Panipenem)和美罗培南(Meropenem)均属于碳青霉烯类，青霉烯类尚无上市品种。
亚胺培南1980年代上市，临床评价颇高，但其易被肾脱氢肽酶(DHP-1)降解，半衰期只有1h，为此现在主要用其与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁(Cilastatin)的复方制剂泰能(Tienem)；培尼培南1990年代上市，与亚胺培南性能相似，但肾毒性较强，现在临床应用的为与有机离子转运抑制剂倍他米隆(Bactamipron)的复方制剂Carbenin，倍他米隆可以阻碍β-内酰胺类药物在肾毒性部位的吸收；美罗培南，属于A1-碳头孢烯类(Carbacephem)，4位有甲基，对DHP-1稳定为该药特点，可单独使用，抗菌谱和抗菌活性与亚胺培南相似。
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目前该类抗生素的研究方向为对DHP-1稳定的药物和半衰期长的药物。
4 单环内酰胺类抗生素[7,8,9]
单环内酰胺类抗生素也称为单环菌类抗生素，特点是对β-内酰胺酶稳定，是一类抗G-杆菌的窄谱、非典型β-内酰胺类抗生素，对绿脓杆菌的活性与头孢他啶相近。
氨曲南(Aztrenam)和卡卢莫南(Carumonam)是1980年代后期推向市场的此类药物。其共同特点为对G-需氧菌有很强的活性，对绿脓杆菌活性优于头孢噻肟和头孢哌酮，略低于头孢他啶；对G+需氧菌和厌氧菌几无作用；对β-内酰胺酶稳定，对某些耐头孢菌素的G-杆菌仍有效。
当前该类药物正在加强对G+和厌氧菌有较强活性的衍生物的筛选，已进入临床试验的品种有Glaximonam、Oximonam、Pirazomonam和Tigmonam等。
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5 β-内酰胺酶抑制剂[10-14]
许多因素可导致细菌对抗菌药物产生耐药，但其中最危险的因素为细菌反复与亚致死量抗菌药物接触，而用药方法不当是造成这一现象的最主要原因。据统计，约有50%以上的病人住院期间接受抗菌药物治疗，所有这些病人中又有超过50%因药物种类、剂量、治疗时间等造成不合理用药。有资料显示我国广州地区不合理应用抗菌药物的比率达90%。不合理应用抗菌药物的最终结果选择性保留耐药能力强的致病菌，及产生所谓选择压力，G+菌的产酶株已达100%，G-杆菌的产酶株已达85%以上。
按Richmond-Sykes的分类，G-杆菌产生的β-内酰胺酶分别由质粒介导和染色体介导，前者包括TEM(classⅢ)、OXA和PSE(classⅤ)；后者包括头孢菌素酶(classⅠ)、青霉素酶(classⅡ)和广谱酶(classⅣ)。上述每一种酶可以有达数百种亚型。常见β-内酰胺酶检查结果见表3。
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表3 医院感染常见致病菌的β-内酰胺酶检查结果
致病菌 株数 产酶率(%) 致病菌 株数 产酶率(%)
大肠杆菌 451 85 金黄色葡萄球菌
克雷伯菌属 418 93 MSSA 75 90
铜绿假单胞菌 345 98 MRSA 184 100
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不动杆菌属 285 95 凝固酶阴性葡萄球菌
肠杆菌属 268 88 MSCoN 71 85
其他假单胞菌 53 98 MRCoN 153 100
沙雷菌属 47 89 肠球菌属 165 0
β-内酰胺酶抑制剂可以抑制β-内酰胺酶活性，使β-内酰胺类抗生素不被或少被其分解。目前临床常用的β-内酰胺酶抑制剂均为青霉烷类，克拉维酸(Clavulanic acid)属氧青霉烷类，舒巴坦(Sulbactam)和他唑巴坦(Tazobactam)属青霉烷砜类，未上市的包括溴巴坦(Brobactam)和BRL-42715等。这些药物的直接抗菌活性很微弱，但酶抑制作用满意。
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目前临床应用β-内酰胺酶抑制剂有两种方式，即β-内酰胺酶抑制剂的药物与β-内酰胺类抗生素联合应用，由医生处方，根据不同情况和微生物学检查结果灵活处置；两者制成的复方制剂。
舒巴坦对质粒介导的β-内酰胺酶有明显的抑制作用，但较克拉维酸和他唑巴坦弱，对染色体介导的ClassⅠ酶有微弱的抑制作用。和氨苄西林组成的制剂舒氨新(优利新)可使氨苄西林对肠道G-杆菌的50%抑制率提高到60%～80%，且对耐药菌株作用尤其明显。但舒巴坦与头孢哌酮组成的复方制剂舒普深(Suloerazon)，因为并不比舒氨新的作用更明显，尤其是舒巴坦对ClassⅠ酶作用微弱，因此有专家建议应用另一种新型β-内酰胺酶抑制剂BRL-42715进行组方。
克拉维酸对金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶、G-杆菌产生的由质粒介导的TEM和SHV等以及克雷伯杆菌、普通变形杆菌和脆弱杆菌产生的由染色体介导的β-内酰胺酶有明显抑制作用，但对染色体介导的ClassⅠ酶没有抑制作用，因而不宜与头孢菌素类抗生素合用或组成复方制剂。克拉维酸与阿莫西林组成的复方制剂安灭菌(安美汀，Augmentin)可大大提高阿莫西林对肠道产酶的G-杆菌、克雷伯杆菌、普通变形杆菌、脆弱杆菌、布拉汗菌、流感嗜血杆菌的活性，但对MRSA感染的治疗时提高不明显。克拉维酸与替卡西林组成的复方制剂泰门汀(特美汀，Timentin)可明显提高替卡西林对大肠杆菌和克雷伯杆菌的活性，但不能提高对绿脓杆菌的活性。
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他唑新(特治星，Tazocillin)是哌拉西林与他唑巴坦组成的复方制剂，能增强对一般G-杆菌的活性，但不能提高对绿脓杆菌的活性。他唑新用于临床治疗下呼吸道感染的有效率可达到87.5%～96%，泌尿道感染有效率95.7%，皮肤软组织感染的有效率75%～93%，腹腔感染的有效率92.7%，细菌清除率76%～95%。比较克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦与哌拉西林联合制剂的作用，他唑巴坦明显好于前两者。这是因为他唑巴坦的抑酶作用与舒巴坦和克拉维酸相似较强，并对染色体介导的ClassⅠ酶有一定作用。
β-内酰胺酶抑制剂虽然提高了抗生素对耐药菌株的作用，但只是解决了致病菌耐药机制中的一个方面而非全部，或讲有作用但有限。有些细菌可以产生大量的广谱酶，TEM酶和SHV酶的数量大的可以忽略酶抑制剂的存在，故进一步研究开发新的酶抑制剂仍是迫切的一个工作。
随着对药物的有关结构和抗菌活性、β-内酰胺酶稳定性和毒性之间关系的进一步了解，β-内酰胺类抗生素的研究开发将会继续深入，将会有更优异的品种上市。并且近年在研究开发过程中发现，有氧青霉烷类化合物如G-0069A、B、C以及O-苯基棒丝氨基酸等具有强力抗癌作用，单环β-内酰胺衍生物YM-14673具有很强的促甲状腺激素作用，预计β-内酰胺类化合物抗菌以外的新用途也会不断被发现。
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参考文献
1 张致平.合成、半合成抗生素研究的进展.中国抗生素杂志，1996，21(增刊)：47
2 Sanford JP, Gilbert DN, Sande MA. Guide to antimicrobial therapy, 26th edition. Dallas,Fexas,1996
3 Mandel GL, Duoglas RG, Bennett JE, et al. Principles and practice of infections. Antimicrobial Therapy. Churchill Livingstone, New Youk, 1995
4 The Medical Letter. Handbook of antimicrobial therapy. The medical Letter, Inc. New Rochelle. New Youk, 1994
, http://www.100md.com
5 Fass RJ, Gregort WW, Damato RF, et al. In vitro activities of cefoperazone—resistant members of the falily enterbac-teriaceae and nofermenters. Antimicrob Agents Clemother, 1990, 34:2256
6 Jauregni LE, Appelbaum PC, Fabian TC, et al. A randomized clinical study of cefoperazone and sulbactam versus gentamycin and clindamycin in the treatment of intra—abdominal infection. J Antimicrob Chemother, 1990, 25:423
7 Neu HC, Chin NX, Labthavikul P, et al. In vitro activity and beta—lactamase stability of two oral cephalorsporins, cefteram(No 19-5247) and cefetamet (No 15-8047). Antimicrob Agents Chemother, 1986,25:423
, http://www.100md.com
8 Winston DJ, Ho WG, Bruckner DA, et al. Beta-lactam antibiotec therapy in febrile granulocytopeic patients. A randomized trial comparing cefoperazone lpus piperacillin, ceftazidime plus piperacillin, and imipenem alone. Annals Internal Medicine, 1991,115:849-859
9 Massova I, Mobashery S. Kinship and diversification of bacterial penicillin—binding protens and β-lactamses. Amtimicrob Agents Chemother, 1998, 42(1): 1-17
, 百拇医药
10吕媛.β内酰胺酶抑制剂与β内酰胺类抗生素联合应用的抗菌作用评价.全国抗感染药物临床评价学术研讨会论文集.北京：中华医学会临床药物评价专家委员会，1996年7月，72-74
11 汪复，朱德妹，陈友娣，等.上海地区1994年细菌耐药性监测.全国抗感染药物临床评价学术研讨会论文集.北京：中华医学会临床药物评价专家委员会，1996年7月，134-137
12 Brogden RN, Heel RC. Aztrenam: a review of its antibacterial, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs, 1988,31:96
13 Quinn JP. Imipenem resistance amongst gram—negative bacilli. European J Clinical Microbiology & Infectious Disease, 1994, 13: 203-204
14 Busk K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for β-lactamases and itscorrelation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother, 1995, 39: 1211-1233, 百拇医药