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编号:10373845
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     金属类抗癌药物及研究进展

    高荔 李孝明*

    (106医院 济南 250022)

    “癌症”两字几乎成了死亡的代名词,攻克“癌症”成为世界注目的一大热点,截至现在全世界已耗资300 多亿美元投入到癌症的预防、药物的研制、临床治疗中。其中,在六十年代末,科学家发现顺铂有抗癌活性,并通过临床验证,其对多种肿瘤均有良好的治疗效果,从而开辟了金属配合物抗癌作用研究的新领域,经过近三十年的努力,化学家发现一些过渡金属配合物,如Ⅷ族的Fe、Co、Ni、Rh、Ru、Pd、Ir,ⅥB的Mo、W,ⅤB族的V、Nb、Ta;IB族的Cu Ag Au和一些主族金属配合物,如ⅣA族的Sn、Ge等,都表现出不同程度的抗癌活性,其中某些配合物具有活性高、毒性低的特点,下面就其综述如下:

    1 金属抗癌物抗癌理论
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    关于化学物质抗癌理论有多种,但对于金属抗癌理论影响最大的就是:抗癌双配位键合理论和“两极互补”理论。

    1.1 抗癌双配位键合理论[1,2]

    对于过渡金属离子来说,由于外层电子失去,存在着d、f空穴轨道或成单电子,根据泡林不相容原理,每个轨道需要自旋反平行的电子去填充,满足它的饱和性,这种不饱和性的成单电子或空轨道正是我们要用的,而DNA分子中的氨基(-NH2)上N 原子,磷酸根中的O原子,都有孤对电子, 这些孤对电子正好与过渡金属离子的空穴轨道配位,形成稳定的配合物。如:铂原子→铂离子(Ⅱ),外层电子结构由5d96s1→5d8有6s空穴和5d成单电子,顺铂在体外可与DNA同股链内相邻鸟嘌呤及腺嘌呤的同股二个G N7,N1配位键合或者链间相邻鸟嘌呤的二个G N7,N7配位键合,形成双齿螯合物,主要形成GG,AG,GNG三种螯合物[3]。螯合物的形成抑制了DNA聚合酶ε的合成活性, 使聚合酶停留在结合顺铂的鸟嘌呤的3'-OH末端,而不能越过顺铂结合区,继续催化DNA的复制反应,这就干扰了聚合酶ε在体内同股鸟嘌呤 GG或GA的N7螯合,造成DNA损伤,从而抑制其模板功能,使DNA 复制不能进行,这是抗癌的主要原因。
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    1.2 两极互补理论(TPCT)[4]

    我国的科研工作者杨频教授等通过对有代表性的Pt,Ru,Ti,Sn,Pd,V等6类180余种金属配合物的结构、活性及抗癌作用机理的基础上,创立了“两极互补理论”,此理论分为三个层次:(1)分子结构的两极互补:即有活性的药物分子结构和性质上总是存在着亲水性和疏水性,正电性和负电性的两极,这样两极互补的分子既可以使药物溶于水,快速输送到细胞膜表面,又能穿透脂质核心胯膜,到达靶分子附近。(2)受体-底物作用方程式的两极互补:即药物分子与靶分子的相互作用总是经由“活性中间体”通过电荷控制和轨道控制这种电价分性和共价性两极互补的作用方式与DNA骨价上的磷酸氧位点(电价性)和嘌呤,嘧啶的氮位点(共价性)键合。(3)受体、底物在对称性上的两极互补:即对于手性药物分子与DNA的作用, 表现出药物分子的右手性对映体与左手DNA的键合, 形成左手和右手两极互补的复合体。根据互补理论,DNA 分子为两极分子表面为带电L荷的骨架磷酸-糖链,双螺旋内部为疏水性碱基的层层堆叠,药物分子首先与DNA的磷酸基作用结合,然后,才能借助于DNA分子本身的动态构象变化,DNA的疏水区对药物亲脂基团的牵曳, 使碱基电位点裸露,从而使金属与碱基发生配位作用,磷酸基团氧位点具有较高的负电荷,是高的轨道电负性给予体,它与金属的作用主要是由静电性和吸引作用引起的属于电荷控制反应,形成电价键,碱基氮为低的轨道电负性给予体,与金属的配位属于轨道控制反应,形成共价键,两者共同存在、相辅作用,才能有效地使药物分子与DNA形成稳定的键合,从而导致DNA损伤,发挥其抗癌作用。
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    2 主要金属抗癌类型

    2.1 铂类抗癌药物

    顺铂[顺式二氯二氨合铂(Ⅱ) cisplatin], 是第一代铂类抗癌药物,具有明显的抗癌活性,并通过临床验证,其对多种肿瘤有良好的治疗效果,已成为目前世界各国临床上最为有效的抗癌药物之一,但使用过程中受到其对于肾功能损伤,胃肠道反应,耳毒性等毒副作用影响,使用受到限制,为了克服这些缺点, 已开发了大量新的铂类抗肿瘤化合物,其中卡铂[1,1- 环丁烷二羧酸二氨合铂(Ⅱ),Carboplatin]-第二代铂类抗癌剂[5],于1986年上市,并在临床上得到广泛的应用,与顺铂相比,卡铂水溶性较好,对神经和肾脏毒性较小,但在卵巢癌的体外试验和临床研究中,卡铂和顺铂几乎完全交叉耐药[6],为此, 第三代抗癌剂--草酸铂[反式-1-1,2-二胺基环已烷草酸合铂]诞生了, 草酸铂具有水溶性高、毒性低、抗癌谱广等特点,国外已进入Ⅱ期临床试验[7]。结果显示:草酸铂对多种肿瘤有效, 尤其是对化疗药物联合应用还有雷同协同和相加的作用,至于其治疗作用机理,已在前文中作了叙述,这里不再重述。
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    2.2 金属茂类络合物

    1979年,keepf[8]等首次发现二氯二茂钛[(C6H5)2TiCl2]的抗肿瘤活性,由于钛类的毒性低,很快受到人们的重视,开创了金属茂类抗癌络合物的研究新领域。金属茂类化合物有不同的抗癌结构类型,主要分三类:(1)二茂金属二酸根配合物,通式为[CP2MX2]。例如:二氯二取代茂化钛类化合物(CP2TiCl2)、离子性的茂钛化合物(CP2TiCl(NCH3))+[FeCl4]- ;(2)金属翁离子盐,如:二茂铁金翁离子盐;[CP2Fe]+[FeCl4]-;(3)主族金属茂化合物,如[(C6H5)C5]Ge。经过大量实验表明:金属茂类化合物有广泛的抗癌谱,动物实验以二氯二茂钛效果最好,其对多种实验瘤株有100%的治愈,并且二茂钛类化合物毒副作用低。金属茂类化合物在生物体内的主要靶分子可能是核酸。单茂金属离子或金属裸离子进入体内后,主要积累到细胞内富有核酸的区域,在异核染色质区域浓度最高,为了研究金属茂类化合物作用的分子原理,Marks[9]等利用CP2MoCl2在接近生理条件PH 的水溶液中通过NMR和ESR方法,证实了CP2Mo2+与DAMP的N-T及磷酸基上的氧原子履发生双齿配位。[10]
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    2.3 钌配合物

    早在70年代初,钌的配合物被合成,而其抗肿瘤性质的发现是在1984年,由意大利化学家Giovanni Mestroni 首次发现cis 和trans的RuⅡCl2(DMSO) 4对几种鼠类转移性肿瘤具有抑瘤生长的性质,从而揭开了对钌配合物抗肿瘤的研究序幕。80年代初,曾筛选出一些抗癌的cis-钌配合物,但由于活性比顺铂低而未受重视,至到1989年Keppler等人合成了一批反式的(Im)2RuCl 4型配合物(Im可为吲哚、咪唑等及其衍生物),通过反复研究发现:顺式的钌配合物的活性远没有反式钌配合物活性高。Alessio 在对小鼠Lewis Lung Carcinoma的研究表明, 反式异构体比顺式异构体的活性高大约20倍。并且其抗癌活性已远比顺铂高,而毒性远低于顺铂,故成为90年代以来研究的热点之一。对trans-RuⅡCl2(DMSO)4与5'-dGMP反应体系的NMR研究表明:trans-RuⅡCl2(DMSO)4水解后的活性中间体与5'-dGMP的N7和磷酸氧化鳌合配位。随后Cauci用反式异构体与2'-脱氧鸟嘌呤核苷的反应也得出同样的结论。
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    2.4 有机锗配合物[11]

    根据国内外资料报导[12],有机锗配合物:Ge-132 的酰胺衍生物、二甲基锗卟啉配合物、螺锗、锗酰胺倍半氧化物、有机酸锗铬合物,对于胃癌、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌等都具有一定的疗效,在临床研究过程中,没有观察到毒副作用。尽管目前对其抗癌机理不十分清楚,但有关研究表明,它可能与下列因素有关,首先,有机锗配合物能够降低癌细胞膜的生物电位,阻止高电位的癌细胞分裂增生;其次,有机锗配合物可以增强机体的免疫功能;第三,影响肿瘤细胞线粒体能量的合成;第四,抑制蛋白质DNA、RNA的合成。

    2.5 镓盐

    80年代以前,镓主要用于骨肿瘤及某些实体瘤的扫描定位诊断。近年来发现硝酸镓(GN)在治疗恶性肿瘤晚期骨转移引起的高血钙和某些骨疾患者有显著疗效。使得镓的生物学作用倍受人们关注。Hart和Adamson等研究了各种价态镓, 发现三价的镓抗癌活性最好。法国学者Collery用氯化镓(GC)口服进行动物实验和临床研究发现:肿块生长明显抑制,无骨髓、肾脏毒副作用[13]抗癌机制研究认为镓干扰细胞铁利用,抑制DNA合成的含铁酶,阻滞细胞于S期等,但抗癌机理是否与此有关还仍需进一步研究。
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    2.6 有机锡配合物

    80年代后,人们对锡的配合物进行研究和筛选,发现不仅二烃基类四配位(R2SnX2(NN))有机锡有抗肿瘤活性,其中有些锡化合物的抗癌活性比顺铂高一百倍之上,但其突出缺点是副作用大,抗瘤谱狭窄。目前对其抗肿瘤机理不甚明确,正在进一步研究。

    3 前景与展望

    虽然现在已经合成、筛选了一些金属抗癌配合物,并已经或正在应用于临床。但这些药物一方面抗肿瘤系窄,另一方面,有不同程度的毒副作用和持续时间短等缺点,因此,设计、筛选、合成新一代高效、广谱、低毒、持续时间长的抗癌药物,仍为当前努力的方向:一方面,金属抗癌剂根据作用机理,其属于直接作用于脱氧核糖核酸的药物,它可直接切断DNA链,针对这点,科学家正在研究有特异性断链DNA、RNA功能的金属配合物。另一方面,低氧选择性抗肿瘤药物的研究,给人们开辟了另一条合成金属类抗肿瘤药物的途径,其突出特点是它对肿瘤细胞有选择性的杀伤作用,而不杀伤正常细胞,这条思路代表了金属抗癌剂研究的新方向,现在在研究抗癌道路上最大的障碍是对抗癌剂的筛选和抗癌作用机理的认识。据粗略统计,全世界每年从13000种新药中进行筛选,初过关者仅为0.6种,再经过几年的临床考验,从0.6降至0.3,即大约每三年选出一种抗癌新药。此外,根据认识论,任何一种科学技术都是在实践的基础上形成理论,再在理论的基础上指导实践,现在对于癌症的研究正处在实践上升到理论这一阶段,对一些药物在体内的作用机理不明确,就阻碍了下一步研究的进展速度;但将来随着人们对癌症的逐渐认识和实践积累以及计算机在此领域的应用:一方面定会加速药物的大面积筛选[15],避免盲目投入。另一方面,通过计算机对分子结构的分析,有助于进一步深入讨论金属抗癌剂的作用机理和了解分子结构及对抗癌性能的预测。, 百拇医药