血管紧张素-(1-7)作用的新概念
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国外医学心血管疾病分册 1999年1月第26卷第1期
北京解放军总医院心内科(100853) 冯全洲综述 李天德审校
摘 要 近年来的研究发现，血管紧张素(Ang)-(1-7)有着与Ang-Ⅱ不同的作用，在一定程度上与Ang-Ⅱ相对抗。本文论述Ang-(1-7)的生成、作用以及与疾病的关系。
关键词：血管紧张素 高血压病 血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素-(1-7)是由Ang-Ⅰ和Ang-Ⅱ转化成的7肽生物活性产物。起初的研究认为Ang-(1-7)具有Ang-Ⅱ作用[1]。然而，近年来的研究表明：Ang-(1-7)是一种与前列腺素、缓激肽、一氧化氮作用有关的对抗Ang-Ⅱ升压和细胞增生作用的活性物质[2～4]。在一些非肾素依赖性高血压模型和临床高血压治疗中，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的降压作用，在很大程度上与Ang-(1-7)的作用有关[5,6]。Ang-(1-7)的对抗Ang-Ⅱ作用，使人们对肾素-血管紧张素系统在体内的作用有了一个新的认识。
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1 血管紧张素-(1-7)生成途径和调节
体内形成Ang-(1-7)的途径有两条：(1)10肽的Ang-Ⅰ在中性肽链内切酶(NEP)或脯氨酰肽链内切酶(PE)的作用下，去掉三个氨基酸残基，形成7肽的Ang-(1-7)(Asp-Arg-Val-Tyr-Lie-His-Pro)[7]；(2)8肽的Ang-Ⅱ在脯氨酰肽链内切酶或脯氨酰羧肽酶(PCP)的作用下，去掉一个氨基酸残基，也可生成Ang-(1-7)[8]。Ang-(1-7)的生成以第1条途径为主，但第2条途径在生成Ang-(1-7)的过程中失活了Ang-Ⅱ，因此此途径的研究也具有重要意义。
Ang-Ⅰ在体内既可以形成具有缩血管升压作用的Ang-Ⅱ，又可以形成具有扩血管降压作用的Ang-(1-7)。Ang-(1-7)的生成增多使Ang-Ⅱ生成减少。在人和动物的实验中也发现：用血管紧张素转换酶抑制剂能减少Ang-Ⅰ转化为Ang-Ⅱ，使Ang-Ⅰ转化为Ang-(1-7)的量增多[5,6]。但是在体内生理状态下，什么因素决定Ang-Ⅰ转化为Ang-Ⅱ还是Ang-(1-7)目前尚不清楚。
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2 Ang-(1-7)的生理作用
最初的研究表明，Ang-(1-7)能刺激大鼠下丘脑神经元，调节血管加压素的释放，产生和效力相同的升压作用[1]；随后，又发现Ang-(1-7)可以使星状细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞释放前列腺素。近来，人们发现Ang-(1-7)经特殊的、非血管紧张素Ⅱ型的Ⅰ型(AT1)和Ⅱ型(AT2)受体，通过一氧化氮(NO)、缓激肽和前列腺素而产生扩血管、抗平滑肌增生的作用。
2.1 Ang-(1-7) 的扩血管作用
Ang-(1-7)的血管扩张作用依赖于NO和缓激肽β2受体。Ang-(1-7)可以扩张猪和狗的冠状动脉，去除内皮或用NO合成酶抑制剂预处理后此作用则被阻断，同时其血管扩张作用可被缓激肽β2受体拮抗剂Hoe140显著减弱，而又与前列腺素的合成和释放无关[2]。故Ang-(1-7)可能有强化缓激肽诱导的血管扩张作用。Paula等[3]发现：低浓度的Ang-(1-7)静脉输入可以2-10倍的增加大鼠缓激肽引起的血管扩张反应。这种反应是特异的，乙酰胆碱、硝普钠和前列腺素均不能增加缓激肽诱导的扩血管反应[4]。
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2.2 Ang-(1-7)的抗血管平滑肌细胞增生作用
前列腺素具有抑制血管生长的作用，Ang-(1-7)可以释放前列腺素。因此，人们对Ang-(1-7)的抑制平滑肌细胞的生长作用进行了研究。Freeman等[9]以测定[3H]thymidine掺入大鼠主动脉平滑肌细胞的方法研究Ang-(1-7)对细胞生长的影响，发现Ang-(1-7)对牛胎儿血清、血小板衍生的生长因子、Ang-Ⅱ的促平滑肌细胞生长作用具有显著的剂量依赖性抑制作用。
2.3 Ang-(1-7)对钠水平衡的影响
Ang-(1-7)具有排钠利尿的作用。Benter等[10]在高血压大鼠中，Ang-(1-7)发现具有排钠利尿、降压作用，抑制血浆中血管加压素的水平，而在血压正常大鼠中这种作用很小。Handa等[11]在体外和体内的研究中也发现，Ang-(1-7)对肾脏具有排钠利尿的作用。然而，在一些水负荷正常血压大鼠和离体的集合小管标本的研究中，发现Ang-(1-7)具有抗利尿的作用[12,13]。这些研究结果说明整个机体的钠水平衡状态影响着Ang-(1-7)对肾脏的作用。
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3 Ang-(1-7)作用的受体
Ang-(1-7)通过非AT1和非AT2受体的机制介导着其扩张血管和抗平滑肌细胞增生的作用。Brosnihan等[2]在测定Ang-(1-7)扩血管作用中所参与的血管紧张素受体亚型时，发现Ang-(1-7)的扩血管作用不被选择性AT1和AT2受体拮抗剂所抑制，然而可被竞争性非选择性Ang-Ⅱ拮抗剂显著抑制，说明Ang-(1-7)作用的受体与AT1和AT2受体在药理学上的显著不同。Tallant等[14]用小牛主动脉内皮细胞进行研究，发现125Ⅰ-Ang-(1-7)能和小牛主动脉内皮细胞结合，其亲和力为19nmol/L，密度为1351fmol/mg protein，并且125Ⅰ-Ang-(1-7)和细胞的特异性结合，可被非选择性Ang-Ⅱ受体拮抗剂[Sar1,Ⅰle8]-Ang-Ⅱ和选择性Ang-(1-7)受体拮抗剂[d-Ala7]-Ang-(1-7)阻断，而不被选择性AT1和AT2受体拮抗剂所阻断。这些研究均说明，Ang-(1-7)的作用是通过一种特殊的受体来完成，但目前这种受体的结构还不清楚。
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4 Ang-(1-7) 的作用与临床
在具有高度脑Ang活性的遗传性高血压实验动物模型中，纯合子mRen2(27)肾素转基因[Tg(+)]大鼠清醒状态下，经脑室内输入亲和性纯化Ang-(1-7)的抗体，可以引起显著的血压升高、心率加快；而应用Ang-Ⅱ抗体则引起血压下降、心动过缓；在正常血压大鼠应用这两种抗体不产生这些反应。说明Ang-(1-7)具有控制这种高血压模型中血压进一步升高的作用[15]。在一些高血压研究中，发现Ang-(1-7)单独应用可以降低自发性高血压大鼠的血压[10]；ACEI可以使循环中Ang-(1-7)水平升高25倍，说明Ang-(1-7)也参与了ACEI的降压作用[6]。
Ang-(1-7)可以从尿中排出，正常人和原发性高血压患者尿中Ang-(1-7)的含量不同。Ferrario等[16]对31名健康自愿者和18名未治疗的原发性高血压患者进行了研究，发现Ang-(1-7)在健康人的尿中浓度为(62.6±22.6)pmol/L，相应的排出率为(98.9±44.7)pmol/d，显著高于未治疗的高血压患者[分别为(39.4±18.0)pmol/L和(60.2±14.6)pmol/d；P<0.001尿中Ang-(1-7)浓度和动脉血压呈反比(r=-4.8,P<0.001)。
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综上所述，Ang-(1-7)是肾素-血管紧张素系统中近年来发现的一种具有对抗Ang-Ⅱ作用的生物活性物质，其作用由特殊的血管紧张素受体介导，Ang-(1-7)的扩血管降压、利尿、抗平滑肌细胞生长作用与NO、缓激肽、前列腺素作用有关。目前发现Ang-(1-7)参与临床高血压病的发生，由于Ang-Ⅱ不仅与高血压病，而且与冠心病、左室肥厚、冠脉球囊成形术后再狭窄等疾病有关，Ang-(1-7)是否也参与这些疾病的发生有待于进一步大研究。随着Ang-Ⅰ向Ang-(1-7)转化机理的进一步研究以及通过药物控制Ang-Ⅰ向Ang-(1-7)而不向Ang-Ⅱ转化，可能会给心血管疾病的治疗提供新的有效方法。
参考文献
1. Schiavone MT et al. Proe Natl Acad Sci USA,1988;85:4095～4098
2. Brosnihan KB et al.Hypertension,1996;27:523～528
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3. Paula RD et al.Hypertension,1995;26:1154～1159
4. Li P et al. Hypertension,1997;29:394～400
5. Luque M et al.J Hypertens,1996;14:799～805
6. Campbell DJ et al.Hypertension,1994;23:439～449
7. Ferrario CM et al.Curr Opin Cardiol,1994;9:520～526
8. Welches WR et al. J Hypertens,1991;9:631-638
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9. Freeman EJ et al.Hypertension,1996;28:104～108
10.Benter IF et al.Am J Physiol,1995;269:H313～H319
11.Handa RK et al.Am J Physiol,1996;270:F141～F147
12.Santos RAS et al.Braz J Med Biol Res,1992;25:651～654
13.Santos RAS et al.Hypertension,1996;27:875～884
14.Tallant EA et al.Hypertension,1997;29:388-392
15.Moriguchi A et al.Hypertension,1995;25:1260～1265
16.Ferrario CM et al.Hypertension,1996;28:515
(收稿：1998-10-08)
录入：刘晓琴
校对时间：2000-02-23 李慧利, http://www.100md.com
摘 要 近年来的研究发现，血管紧张素(Ang)-(1-7)有着与Ang-Ⅱ不同的作用，在一定程度上与Ang-Ⅱ相对抗。本文论述Ang-(1-7)的生成、作用以及与疾病的关系。
关键词：血管紧张素 高血压病 血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素-(1-7)是由Ang-Ⅰ和Ang-Ⅱ转化成的7肽生物活性产物。起初的研究认为Ang-(1-7)具有Ang-Ⅱ作用[1]。然而，近年来的研究表明：Ang-(1-7)是一种与前列腺素、缓激肽、一氧化氮作用有关的对抗Ang-Ⅱ升压和细胞增生作用的活性物质[2～4]。在一些非肾素依赖性高血压模型和临床高血压治疗中，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的降压作用，在很大程度上与Ang-(1-7)的作用有关[5,6]。Ang-(1-7)的对抗Ang-Ⅱ作用，使人们对肾素-血管紧张素系统在体内的作用有了一个新的认识。
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1 血管紧张素-(1-7)生成途径和调节
体内形成Ang-(1-7)的途径有两条：(1)10肽的Ang-Ⅰ在中性肽链内切酶(NEP)或脯氨酰肽链内切酶(PE)的作用下，去掉三个氨基酸残基，形成7肽的Ang-(1-7)(Asp-Arg-Val-Tyr-Lie-His-Pro)[7]；(2)8肽的Ang-Ⅱ在脯氨酰肽链内切酶或脯氨酰羧肽酶(PCP)的作用下，去掉一个氨基酸残基，也可生成Ang-(1-7)[8]。Ang-(1-7)的生成以第1条途径为主，但第2条途径在生成Ang-(1-7)的过程中失活了Ang-Ⅱ，因此此途径的研究也具有重要意义。
Ang-Ⅰ在体内既可以形成具有缩血管升压作用的Ang-Ⅱ，又可以形成具有扩血管降压作用的Ang-(1-7)。Ang-(1-7)的生成增多使Ang-Ⅱ生成减少。在人和动物的实验中也发现：用血管紧张素转换酶抑制剂能减少Ang-Ⅰ转化为Ang-Ⅱ，使Ang-Ⅰ转化为Ang-(1-7)的量增多[5,6]。但是在体内生理状态下，什么因素决定Ang-Ⅰ转化为Ang-Ⅱ还是Ang-(1-7)目前尚不清楚。
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2 Ang-(1-7)的生理作用
最初的研究表明，Ang-(1-7)能刺激大鼠下丘脑神经元，调节血管加压素的释放，产生和效力相同的升压作用[1]；随后，又发现Ang-(1-7)可以使星状细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞释放前列腺素。近来，人们发现Ang-(1-7)经特殊的、非血管紧张素Ⅱ型的Ⅰ型(AT1)和Ⅱ型(AT2)受体，通过一氧化氮(NO)、缓激肽和前列腺素而产生扩血管、抗平滑肌增生的作用。
2.1 Ang-(1-7) 的扩血管作用
Ang-(1-7)的血管扩张作用依赖于NO和缓激肽β2受体。Ang-(1-7)可以扩张猪和狗的冠状动脉，去除内皮或用NO合成酶抑制剂预处理后此作用则被阻断，同时其血管扩张作用可被缓激肽β2受体拮抗剂Hoe140显著减弱，而又与前列腺素的合成和释放无关[2]。故Ang-(1-7)可能有强化缓激肽诱导的血管扩张作用。Paula等[3]发现：低浓度的Ang-(1-7)静脉输入可以2-10倍的增加大鼠缓激肽引起的血管扩张反应。这种反应是特异的，乙酰胆碱、硝普钠和前列腺素均不能增加缓激肽诱导的扩血管反应[4]。
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2.2 Ang-(1-7)的抗血管平滑肌细胞增生作用
前列腺素具有抑制血管生长的作用，Ang-(1-7)可以释放前列腺素。因此，人们对Ang-(1-7)的抑制平滑肌细胞的生长作用进行了研究。Freeman等[9]以测定[3H]thymidine掺入大鼠主动脉平滑肌细胞的方法研究Ang-(1-7)对细胞生长的影响，发现Ang-(1-7)对牛胎儿血清、血小板衍生的生长因子、Ang-Ⅱ的促平滑肌细胞生长作用具有显著的剂量依赖性抑制作用。
2.3 Ang-(1-7)对钠水平衡的影响
Ang-(1-7)具有排钠利尿的作用。Benter等[10]在高血压大鼠中，Ang-(1-7)发现具有排钠利尿、降压作用，抑制血浆中血管加压素的水平，而在血压正常大鼠中这种作用很小。Handa等[11]在体外和体内的研究中也发现，Ang-(1-7)对肾脏具有排钠利尿的作用。然而，在一些水负荷正常血压大鼠和离体的集合小管标本的研究中，发现Ang-(1-7)具有抗利尿的作用[12,13]。这些研究结果说明整个机体的钠水平衡状态影响着Ang-(1-7)对肾脏的作用。
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3 Ang-(1-7)作用的受体
Ang-(1-7)通过非AT1和非AT2受体的机制介导着其扩张血管和抗平滑肌细胞增生的作用。Brosnihan等[2]在测定Ang-(1-7)扩血管作用中所参与的血管紧张素受体亚型时，发现Ang-(1-7)的扩血管作用不被选择性AT1和AT2受体拮抗剂所抑制，然而可被竞争性非选择性Ang-Ⅱ拮抗剂显著抑制，说明Ang-(1-7)作用的受体与AT1和AT2受体在药理学上的显著不同。Tallant等[14]用小牛主动脉内皮细胞进行研究，发现125Ⅰ-Ang-(1-7)能和小牛主动脉内皮细胞结合，其亲和力为19nmol/L，密度为1351fmol/mg protein，并且125Ⅰ-Ang-(1-7)和细胞的特异性结合，可被非选择性Ang-Ⅱ受体拮抗剂[Sar1,Ⅰle8]-Ang-Ⅱ和选择性Ang-(1-7)受体拮抗剂[d-Ala7]-Ang-(1-7)阻断，而不被选择性AT1和AT2受体拮抗剂所阻断。这些研究均说明，Ang-(1-7)的作用是通过一种特殊的受体来完成，但目前这种受体的结构还不清楚。
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4 Ang-(1-7) 的作用与临床
在具有高度脑Ang活性的遗传性高血压实验动物模型中，纯合子mRen2(27)肾素转基因[Tg(+)]大鼠清醒状态下，经脑室内输入亲和性纯化Ang-(1-7)的抗体，可以引起显著的血压升高、心率加快；而应用Ang-Ⅱ抗体则引起血压下降、心动过缓；在正常血压大鼠应用这两种抗体不产生这些反应。说明Ang-(1-7)具有控制这种高血压模型中血压进一步升高的作用[15]。在一些高血压研究中，发现Ang-(1-7)单独应用可以降低自发性高血压大鼠的血压[10]；ACEI可以使循环中Ang-(1-7)水平升高25倍，说明Ang-(1-7)也参与了ACEI的降压作用[6]。
Ang-(1-7)可以从尿中排出，正常人和原发性高血压患者尿中Ang-(1-7)的含量不同。Ferrario等[16]对31名健康自愿者和18名未治疗的原发性高血压患者进行了研究，发现Ang-(1-7)在健康人的尿中浓度为(62.6±22.6)pmol/L，相应的排出率为(98.9±44.7)pmol/d，显著高于未治疗的高血压患者[分别为(39.4±18.0)pmol/L和(60.2±14.6)pmol/d；P<0.001尿中Ang-(1-7)浓度和动脉血压呈反比(r=-4.8,P<0.001)。
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参考文献
1. Schiavone MT et al. Proe Natl Acad Sci USA,1988;85:4095～4098
2. Brosnihan KB et al.Hypertension,1996;27:523～528
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3. Paula RD et al.Hypertension,1995;26:1154～1159
4. Li P et al. Hypertension,1997;29:394～400
5. Luque M et al.J Hypertens,1996;14:799～805
6. Campbell DJ et al.Hypertension,1994;23:439～449
7. Ferrario CM et al.Curr Opin Cardiol,1994;9:520～526
8. Welches WR et al. J Hypertens,1991;9:631-638
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9. Freeman EJ et al.Hypertension,1996;28:104～108
10.Benter IF et al.Am J Physiol,1995;269:H313～H319
11.Handa RK et al.Am J Physiol,1996;270:F141～F147
12.Santos RAS et al.Braz J Med Biol Res,1992;25:651～654
13.Santos RAS et al.Hypertension,1996;27:875～884
14.Tallant EA et al.Hypertension,1997;29:388-392
15.Moriguchi A et al.Hypertension,1995;25:1260～1265
16.Ferrario CM et al.Hypertension,1996;28:515
(收稿：1998-10-08)
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