氯氮平缓释片的制备及释药特性的研究
作者：张娜 徐彦先 黄桂华 赵焰 邓树海
单位：济南 250012 山东医科大学 药剂教研室
关键词：氯氮平；羟丙基甲基纤维素；缓释片
中国现代应用药学000313 摘要 目的：制备氯氮平(Clozapine)缓释片剂 。方法：以羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropylmethylcellose,HPMC)为骨 架材料，制成氯氮平亲水凝胶缓释骨架片。筛选该缓释片的最佳处方并进行稳定性研究。结果：处方7具有很好的缓释效果，稳定性研究表明该缓释片的稳定性良好 。结论：处方7为优良缓释片。
Preparation and releasing properties of
clozapine extended matrix tablets
, 百拇医药
Zhang Na
(Department of Pharmaceutical,Shandong Medical University,Jinan 250012)
Xu Yanxian
(Department of Pharmaceutical,Shandong Medical University,Jinan 250012)
Huang Guihua
(Department of Pharmaceutical,Shandong Medical University,Jinan 250012)
ABSTRACT OBJECTIVE：To make clozapi ne extended matric tablet.METHODS:The clozapine hydrophilic extended matrix tablets were prepared using hydroxypropylmethylcellose(HPMC) as the matr ix material.Every formulation was evaluated and its stability properties were st udied.RESULTS:Formulation 7 had good slow releasing rate.The stabili ty test results showed that the matrix tablets were stable under the test condit ions.CONCLUSION:Formulation 7 was a good extended matric tablet form ulation.
, 百拇医药
KEY WORDS clozapine,HPMC,extended matric tablets
羟丙基甲基纤维素(HPMC)是亲水性凝胶骨架制剂的常用骨架材料，由于处方 组成比较简单，易应用于生产，在多种药物的缓释制剂中已经得以应用[1,2]。氯 氮平(Clozapine)为常用非典型性抗精神病药，临床上主要用于重型或难治性精神分裂症， 目前只有普通片应用。鉴于精神病患者服药的特殊困难和药物长期服用的特点，我们采用HP MC为骨架材料制备氯氮平缓释片，减少日服药次数和片数，无疑有良好的应用前景。
1 药品与仪器
1.1 药品
氯氮平标准品(浙江星明化 工厂)；HPMC(山东肥城市油脂化工厂)；乳糖(天津市化学试剂六厂)；氯氮平片(济南金泰制 药厂)；硅胶GF254(青岛海洋化工厂)；其他试剂均为国产分析纯。
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1.2 仪器
RC-3B药物溶出仪(天津大学无线电厂)；T-A手电两用单冲 压片机(山东医疗器械厂)；PU-8800紫外分光光度计(荷兰Philips公司)；2537A紫外分析仪 (上海科艺光学仪器厂)；501型超级恒温器(上海市上海县实验仪器厂)。
2 方 法
2.1 标准曲线的绘制
精密称取干燥至恒 重的氯氮平标准品5mg,用0.05mol/L HCl溶解后再稀释至50ml,摇匀，得到浓度为100μg /ml的氯氮平标准品溶液。精密吸取该溶液1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5和4.0ml,分别用0. 05mol/L HCl稀释至50ml,于239nm处测定吸收度，以浓度对吸收度回归得回归方程。
2.2 处方设计
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以HPMC和乳糖作为控制释放的辅料，使用U7(62)表 进行处方设计[3]，各处方组成见表1。
表1 缓释片处方组成(mg/片) 处 方
1
2
3
4
5
6
氯氮平
50
50
, 百拇医药
50
50
50
5 0
HPMC
5
15
20
25
35
50
乳糖
14
0
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0
14
14
0
硬脂酸镁
0.7
0.7
0.7
0.9
1
1
2.3 缓释片的制备
按处方称取分别过80目筛的氯氮平、HPMC、乳糖， 按等量递加法混匀，以10%PVP无水乙醇溶液为粘合剂制软材，挤压过筛制粒，加入1%硬脂酸 镁混匀后压片，即得外观光洁的淡黄色骨架片。
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2.4 含量测定
分别取不同处方的缓释片各20片，研细，称取约相当于 一片片重的粉末，用0.05mol/L HCl充分溶解并稀释至100ml,用0.8μm微孔滤膜过滤，取续 滤液1ml,用0.05mol/L HCl稀释至100ml,于239nm处测定吸收度，利用标准曲线求得药物含量 。
2.5 释放度的测定
2.5.1 普通片的测定 参照中国药典[4 ],实验条件：溶出介质为1000ml 0.05mol/L HCl;转速为:75r/min;温度:(37±0.5)℃。 在1,2,3,5和10min分别取样6ml,同时补充新鲜介质6ml,取样经0.8μm微孔滤膜过滤，取续滤 液2ml,用0.05mol/L HCl稀释至10ml,于239nm处测定吸收度，利用标准曲线求得含量，计算 药物的累积释放百分率。
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2.5.2 缓释片的测定 方法同普通片，取样 时间为0.5,1,2,4,6,8和10h。
2.6 稳定性试验
2.6.1 加速实验 将处方7缓释片各10片，分别熔封于12支干燥洁净的试管中 ，在40，60和80℃恒温水浴中放置，分别于0，1，3，5和10d取样，观察外观，测定含量并 进行薄层层析。
2.6.2 薄层层析[5] 溶剂：二氯甲烷，展开 剂：无水乙醇。将对照品和样品分别点样于硅胶GF254薄层板上，展开后晾干，于紫 外灯下观察斑点。
3 结果和讨论
3.1 回归方程为：c=13.1133A+0.04924(r=0.9999)。
, 百拇医药 3.2 各处方药物含量的百分标示量均在95%～105%之间，符合规定。 氯氮平在239nm处有最大吸收,HPMC及各辅料在239nm处无吸收，辅料对药物含量测定无影响 。
3.3 普通片在1，2，3，5和10min的累积释放百分率分别为(16. 43±1.87)%，(30.81±1.49)%，(47.58±2.05)%，(77.94±2.66)%和(98.73±1.83)%([ WTBX]n=6)。普通片在10min可释放90%以上，与文献资料一致[6]。
缓释片释放度测定结果见图1，处方1,2和3的片 子在1h时几乎全部崩解，处方4的片子在2h时释放已达80%以上，缓释效果不理想，处方5、6 的片子具有较好的缓释效果，曲线形状相似，片子遇水后，逐渐膨胀，主药释放缓慢。由于 辅料组成不同，因而表现出不同的释药速率，尤以处方6为好。为减少每次服药片数，以处 方6为基础，在保持处方各成份组成比例不变的情况下，压成片重为404mg的片子，即处方7 。制备方法同上，并进行药物含量和释放度的测定。药物含量的百分标示量为98.10%，符合 规定。由图1可以看出，其缓释效果更为理想，可以满足每天给药1次的要求，故确定处方7 为最佳处方。
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图1 不同处方缓 释片的溶出曲线
按处方7同法制备3批缓释片并进行含量和释放度测定，重现 性良好。
3.4 稳定性实验 缓释片在40,60和80℃放置10d,外观无变化，含量变化≤6.78%，薄层层析未见杂质斑点，表明缓释片稳定。
参考文献
1，董志超，蒋雪涛.羟丙基甲基纤维素在凝胶骨架片中的应 用.国外医药，1993，14∶41.
2，Aldermann DA.A review of cellulose ethers in hydr ophilic matrices for oral controlled-release dosage forms.Int J Technol Prod Ma nnf.1984,5∶1.
3，曾昭均.均匀设计及其应用.沈 阳：辽宁人民出版社，1994∶1.
4，中国药典.二部.1995∶464，附录ⅩD.
5，中国药典.二部.1995∶23，附录ⅤB.
6，高剑峰，陆伟，刘贵银，等.氯氮平片溶出度测定.济宁 医学院学报，1994，17(1)∶46.
收稿日期：1998-11-13, http://www.100md.com
单位：济南 250012 山东医科大学 药剂教研室
关键词：氯氮平；羟丙基甲基纤维素；缓释片
中国现代应用药学000313 摘要 目的：制备氯氮平(Clozapine)缓释片剂 。方法：以羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropylmethylcellose,HPMC)为骨 架材料，制成氯氮平亲水凝胶缓释骨架片。筛选该缓释片的最佳处方并进行稳定性研究。结果：处方7具有很好的缓释效果，稳定性研究表明该缓释片的稳定性良好 。结论：处方7为优良缓释片。
Preparation and releasing properties of
clozapine extended matrix tablets
, 百拇医药
Zhang Na
(Department of Pharmaceutical,Shandong Medical University,Jinan 250012)
Xu Yanxian
(Department of Pharmaceutical,Shandong Medical University,Jinan 250012)
Huang Guihua
(Department of Pharmaceutical,Shandong Medical University,Jinan 250012)
ABSTRACT OBJECTIVE：To make clozapi ne extended matric tablet.METHODS:The clozapine hydrophilic extended matrix tablets were prepared using hydroxypropylmethylcellose(HPMC) as the matr ix material.Every formulation was evaluated and its stability properties were st udied.RESULTS:Formulation 7 had good slow releasing rate.The stabili ty test results showed that the matrix tablets were stable under the test condit ions.CONCLUSION:Formulation 7 was a good extended matric tablet form ulation.
, 百拇医药
KEY WORDS clozapine,HPMC,extended matric tablets
羟丙基甲基纤维素(HPMC)是亲水性凝胶骨架制剂的常用骨架材料，由于处方 组成比较简单，易应用于生产，在多种药物的缓释制剂中已经得以应用[1,2]。氯 氮平(Clozapine)为常用非典型性抗精神病药，临床上主要用于重型或难治性精神分裂症， 目前只有普通片应用。鉴于精神病患者服药的特殊困难和药物长期服用的特点，我们采用HP MC为骨架材料制备氯氮平缓释片，减少日服药次数和片数，无疑有良好的应用前景。
1 药品与仪器
1.1 药品
氯氮平标准品(浙江星明化 工厂)；HPMC(山东肥城市油脂化工厂)；乳糖(天津市化学试剂六厂)；氯氮平片(济南金泰制 药厂)；硅胶GF254(青岛海洋化工厂)；其他试剂均为国产分析纯。
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1.2 仪器
RC-3B药物溶出仪(天津大学无线电厂)；T-A手电两用单冲 压片机(山东医疗器械厂)；PU-8800紫外分光光度计(荷兰Philips公司)；2537A紫外分析仪 (上海科艺光学仪器厂)；501型超级恒温器(上海市上海县实验仪器厂)。
2 方 法
2.1 标准曲线的绘制
精密称取干燥至恒 重的氯氮平标准品5mg,用0.05mol/L HCl溶解后再稀释至50ml,摇匀，得到浓度为100μg /ml的氯氮平标准品溶液。精密吸取该溶液1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5和4.0ml,分别用0. 05mol/L HCl稀释至50ml,于239nm处测定吸收度，以浓度对吸收度回归得回归方程。
2.2 处方设计
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以HPMC和乳糖作为控制释放的辅料，使用U7(62)表 进行处方设计[3]，各处方组成见表1。
表1 缓释片处方组成(mg/片) 处 方
1
2
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氯氮平
50
50
, 百拇医药
50
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HPMC
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乳糖
14
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硬脂酸镁
0.7
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2.3 缓释片的制备
按处方称取分别过80目筛的氯氮平、HPMC、乳糖， 按等量递加法混匀，以10%PVP无水乙醇溶液为粘合剂制软材，挤压过筛制粒，加入1%硬脂酸 镁混匀后压片，即得外观光洁的淡黄色骨架片。
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2.4 含量测定
分别取不同处方的缓释片各20片，研细，称取约相当于 一片片重的粉末，用0.05mol/L HCl充分溶解并稀释至100ml,用0.8μm微孔滤膜过滤，取续 滤液1ml,用0.05mol/L HCl稀释至100ml,于239nm处测定吸收度，利用标准曲线求得药物含量 。
2.5 释放度的测定
2.5.1 普通片的测定 参照中国药典[4 ],实验条件：溶出介质为1000ml 0.05mol/L HCl;转速为:75r/min;温度:(37±0.5)℃。 在1,2,3,5和10min分别取样6ml,同时补充新鲜介质6ml,取样经0.8μm微孔滤膜过滤，取续滤 液2ml,用0.05mol/L HCl稀释至10ml,于239nm处测定吸收度，利用标准曲线求得含量，计算 药物的累积释放百分率。
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2.5.2 缓释片的测定 方法同普通片，取样 时间为0.5,1,2,4,6,8和10h。
2.6 稳定性试验
2.6.1 加速实验 将处方7缓释片各10片，分别熔封于12支干燥洁净的试管中 ，在40，60和80℃恒温水浴中放置，分别于0，1，3，5和10d取样，观察外观，测定含量并 进行薄层层析。
2.6.2 薄层层析[5] 溶剂：二氯甲烷，展开 剂：无水乙醇。将对照品和样品分别点样于硅胶GF254薄层板上，展开后晾干，于紫 外灯下观察斑点。
3 结果和讨论
3.1 回归方程为：c=13.1133A+0.04924(r=0.9999)。
, 百拇医药 3.2 各处方药物含量的百分标示量均在95%～105%之间，符合规定。 氯氮平在239nm处有最大吸收,HPMC及各辅料在239nm处无吸收，辅料对药物含量测定无影响 。
3.3 普通片在1，2，3，5和10min的累积释放百分率分别为(16. 43±1.87)%，(30.81±1.49)%，(47.58±2.05)%，(77.94±2.66)%和(98.73±1.83)%([ WTBX]n=6)。普通片在10min可释放90%以上，与文献资料一致[6]。
缓释片释放度测定结果见图1，处方1,2和3的片 子在1h时几乎全部崩解，处方4的片子在2h时释放已达80%以上，缓释效果不理想，处方5、6 的片子具有较好的缓释效果，曲线形状相似，片子遇水后，逐渐膨胀，主药释放缓慢。由于 辅料组成不同，因而表现出不同的释药速率，尤以处方6为好。为减少每次服药片数，以处 方6为基础，在保持处方各成份组成比例不变的情况下，压成片重为404mg的片子，即处方7 。制备方法同上，并进行药物含量和释放度的测定。药物含量的百分标示量为98.10%，符合 规定。由图1可以看出，其缓释效果更为理想，可以满足每天给药1次的要求，故确定处方7 为最佳处方。
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图1 不同处方缓 释片的溶出曲线
按处方7同法制备3批缓释片并进行含量和释放度测定，重现 性良好。
3.4 稳定性实验 缓释片在40,60和80℃放置10d,外观无变化，含量变化≤6.78%，薄层层析未见杂质斑点，表明缓释片稳定。
参考文献
1，董志超，蒋雪涛.羟丙基甲基纤维素在凝胶骨架片中的应 用.国外医药，1993，14∶41.
2，Aldermann DA.A review of cellulose ethers in hydr ophilic matrices for oral controlled-release dosage forms.Int J Technol Prod Ma nnf.1984,5∶1.
3，曾昭均.均匀设计及其应用.沈 阳：辽宁人民出版社，1994∶1.
4，中国药典.二部.1995∶464，附录ⅩD.
5，中国药典.二部.1995∶23，附录ⅤB.
6，高剑峰，陆伟，刘贵银，等.氯氮平片溶出度测定.济宁 医学院学报，1994，17(1)∶46.
收稿日期：1998-11-13, http://www.100md.com