ras癌基因与肺癌
作者：高金莉
单位：(昆明医学院病理学教研室，昆明 650031)
关键词：ras癌基因；突变；肺癌
昆明医学院学报000320 高金莉 综述 金克炜 审校
摘要：就目前ras癌基因突变与肺癌的关系方面的国内外研究进展作一简要综述.
中图分类号：R 730.2 文献标识码：A 文章编号：1003-4706(2000)03-0073-05
A Review of the Relationship
of Ras Oncogene and Lung Cancer
, 百拇医药
GAO Jin-li，JIN Ke-wei
(Department of Pathology, Kunming Medical College, Kunming 650031)
Abstract：Mutated ras genes have been detected in lung cancer. Recent prog ress of the relationship of ras oncogenes mutation and lung cancer have been rev iewed.
Key words：Ras oncogene； Mutation； Lung cancer
肺癌是人类癌症死亡的主要原因之一.我国人群肺癌死亡率正以每年4.5%的速度递增，其 中农村上升速度达10%.世界银行估算，到2030年我国将有170万中年人死于肺癌.肿瘤的分子 生物学研究表明肺癌的发生发展是一多因子多步骤的复杂生物学过程，肺癌涉及的基因变化 包括染色体重排和缺失、点突变、基因扩增和表达异常、癌基因激活和抑癌基因表达失活以 及编码调节细胞生长的相关因子(如生长因子、生长因子受体、蛋白激酶、核内转录因子)的 基因表达失控.这些基因异常最终导致肺癌的发生.ras癌基因在人类肿瘤中被证实后，已成 为致癌研究的热点之一.
, 百拇医药
1 ras癌基因家族
ras癌基因家族包括3个成员：H-ras,K-ras,N-ras.分别位于11号染色体(11p15.1 -p15.5)，12号染色体(12p12.1-pter)和1号染色体(1p21 -p32)上[1].它们都包括4个编码外显子(编码分子量为21KD的同源蛋白质) 和一个5’端非编码的外显子[2].此外，两个假基因(H-ras-2和K-ras-1)在小鼠和 人类都已被识别并特征化；它们分别位于X染色体和6号染色体(6p12-p23)上. H-ras和K-ras分别首先在Harvey和Kirsten小鼠肉瘤病毒株中发现，N-ras则在神经母细胞瘤 株中发现.在人类癌症中，N-ras和K-ras主要与血源性恶性肿瘤和腺癌有关(与肺腺癌有关 的主要是K-ras[3]).
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ras癌基因编码的蛋白质与三磷酸鸟苷(GTP)和二磷酸鸟苷(GDP)具有高度的亲和力并具有GTP 酶活性[2].这样，ras蛋白就同“G蛋白”拥有了共同的生物化学特性，后者在从膜 结合受体到腺苷酸环化酶的信号传导途径中起着很重要的作用.实际上，ras蛋白的某一区域 与G蛋白的α-亚单位(如Gs)表现出显著的序列同源性，它能激活腺苷酸环化酶直接对β-肾 上腺素能 的刺激物做出反应，使ras蛋白参与信号传导过程.ras蛋白在细胞内以活性和无活性的两种 形式存在，且二者大致平衡.无活性的形式与GDP结合.当ras蛋白接受到来自另一种蛋白或 受体上游的一个公认的信号传导途径的刺激，导致GDP变为GTP，使ras蛋白的构象发生改变 ，无活性的ras蛋白变成有活性的ras蛋白.一旦活化的ras蛋白同效应子之间发生作用，它 将马上失活，这是由GTP酶的内在活性即催化GTP的水解引起的.这样ras蛋白就恢复到无活性 的GDP结合状态.ras基因突变使正常的平衡状态转变为一直处于活性状态.这种稳定现象将导 致连续的信号传导并最终引起恶性转化[4].
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ras基因可能通过以下途径激活：(1)编码区域的突变；(2)增强表达.3个ras癌基因(H-ras ,K-ras,和N-ras)突变已知发生在12，13和67密码子.此外，当H-ras暴露于二硫化物时， 特殊的突变会发生在12，13，59和63密码子，这表明密码子59和63也是激活突变的潜在靶子 [2].除这两个位点以外，密码子116和119的突变也能激活ras基因.
在ras基因的附近插入一个强的启动子或增强子可使表达增强[2]，此外，原癌基因 的扩增，或者第一(非编码)外显子的缺失也能使其表达增强.密码子12，13和61的突变很可 能导致GTP酶活性的丧失而使ras癌基因持续激活.
2 肺癌与ras基因突变
2.1 概述
肺癌是当今世界最常见的癌症之一.尽管吸烟人群在世界的一部分地区已逐步减少，但在不 发达国家肺癌继续以加速度增长[5].肺癌的流行直接归因于吸烟，近年的研究表明 吸烟导致呼吸上皮的持续性遗传损害.肺癌的5 a生存率为10%～15%，平均生存期为6个月. 因此迫切需要寻找新的肺癌早期诊断方法及治疗方法并采取积极的预防措施.ras基因突变 与肺癌的发生、发展及预后有明显相关性，预示ras基因可为肺癌的基因治疗提供一个很好 的靶子.
, 百拇医药
ras基因家族被密码子12，13或者61点突变所激活，在肺腺癌中大约占20%～30%，在所有非 小细胞肺癌(NSCLC)占15%～20%，但在小细胞肺癌(SCLC)很少见[6].在肺腺癌中K-r as突变大约占ras突变的90%，且85%的K-ras突变涉及到密码子12.
大多数(70%)的K-ras是GT颠换，由正常的甘氨酸(GGT)变为半胱氨酸(TGT)或者缬氨酸(GTT ).在肺癌中相似的GT颠换也见于P53基因.K-ras突变无论在NSCLC的早期还是晚期都预示较 差的预后，它们的存在可为临床上有用的预后指标[7].
2.2 吸烟相关肺癌中K-ras基因突变
不少研究表明吸烟相关肺癌中K-ras癌基因突变明显高于非吸烟相关肺癌.方清明[8] 报告采用聚合酶链反应(PCR)-单链构象多肽性(SSCP)-DNA双链直接序列分析法，对27例肺 腺癌样品进行了突变检测，发现肺腺癌中K-ras基因突变检出率为44%(12/27)，吸烟组为56% (9/16)，非吸烟组为27%(3/11)，统计分析表明吸烟组与非吸烟组间存在显著性差异(P <0.05)，OR＝3.4.用序列分析法对SSCP阳性样品的第一外显子进行分析发现，吸烟组突 变谱为12密码子GGTTGT 3例，GGTGAT 2例，GGTAGT 2例，13密码子GGCGCC1例，另 有1例未被序列分析证实.该实验在国内首次初步监测了吸烟相关肺癌中K-ras基因突变谱， 为化学致癌机理的探讨积累了我国人群研究资料.张雷[9]的研究表明吸烟组K-ras 基因突变率36.2%(21/58)，明显高于不吸烟组10.3%(3/29)，其差异有显著性(P <0.05)，有试验证明烟草中含有作为突变原的化学物质，说明K-ras基因突变可能是吸烟 致癌的机制之一.
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2.3 室内煤烟污染及职业相关肺癌与ras基因突变
多年病因学研究表明，室内煤烟污染是云南宣威肺癌的主要病因.李学明[10]等分 析了60例肺癌组织，40例为接触煤烟的宣威肺癌病人.20例为不接触煤烟的非宣威病人做对 照，结果表明在40例宣威肺癌中发现10例K-ras基因突变，突变率为25%(10/40)，其中吸烟 者突变率为30%(4/13)，接触煤烟不吸烟者突变率为22%(6/27)，对照组突变率为10%(2/20) ，并发现接触煤烟不吸烟的宣威肺癌病人K-ras基因Coden 12GGTGAT 优势突变，不同于吸烟肺癌GGTTGT突变特征.该研究进一步表明K-ras突变率增加和特殊的 突变类型与煤烟污染有关，环境因素和宿主基因因素在宣威肺癌病因学和发病学上起重要作 用.在职业人群监测中，肿瘤的发生同ras基因过度表达的关系密切，常常能在肺癌诊断前半 年检测到异常的或过多的ras癌蛋白.但也有一些职业相关肺癌(如接触石棉和放射性元素镭) 样品中ras基因突变率并不高，这些致癌物可通过其他途径而致癌.
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3 ras基因研究在肺癌诊治中的应用
3.1 ras基因突变与肺癌诊断
近些年研究发现Rb,ras,neu,P53基因在人类肿瘤中可能作为早期激发事件，这就为早期诊断 肿瘤包括肺癌提供了理论依据.MAO等对15例过去未明确诊断、痰细胞学阴性后发展为肺癌患 者的痰标本行PCR产物序列分析，其中10例检测出K-ras基因突变.在阳性痰标本中，其中8例 含有痰细胞克隆，早于临床诊断1～13个月.Mills等应用高敏感度测定法对86例病人的87份 支气 管肺泡冲洗液标本和相关的肿瘤活检标本进行检验.结果在20例病人21份冲洗液中发现K-ra s者，25例肺腺癌中14例(56%)，3例支气管肺泡癌中1例(33%)，5例大细胞癌中1例(20%)，以 及放射学和临床高度可疑但无组织学证实的所有4例病人.52例组织学证明肺癌者中16例冲 洗液突变阳性.14例肺鳞癌患者和30例诊断不是NSLCL者冲洗液中均未发现K-ras突变.如果 就有组织标本的那些病例而言，诊断ras突变阳性肺癌，支气管肺泡冲洗液内ras突变检出的 敏感性、特异性均为100%.陈机薇等[11]应用PCR-SSCP检测出了16例肺癌手术标本 和同一患者鼻咽部分泌物中K-ras基因第12密码子突变情况.两种标本检测结果经配对计数 资料χ2检验分析χ2＝0.5，P>0.05，符合率为87.5%.表明鼻咽部分泌物检测K -ras基因突变可替代肺癌组织标本，简化了取材手段.从肺癌患者痰标本或支气管肺泡冲洗 液及鼻咽部分泌物中检测出ras突变这一事实，可认为这些方法在肺癌的诊断中可作为细胞 学的一种辅助手段.这些方法的临床应用对某些肺癌病人无疑具有早期诊断价值，并能避免 应用某些创伤性诊断技术.
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3.2 ras基因突变与肺癌的预后及治疗
Mitsudomi等分析了K-ras突变与患者预后的相关资料，表明带有K-ras突变的患者预后明显 差于没有K-ras突变的患者.用激活的ras基因转染NIH3T3细胞后，细胞对顺铂及放疗的敏感 性下降，提示激活的ras可能参与抗药性的形成.Tsai C M等[12]研究发现虽然ras 突变诱导对化疗的对抗性，但在体外一组NSCLC细胞株中ras基因突变与对一系列化疗药物 的对抗性没有关系.此外，一份最近的前瞻性研究表明不管是化疗敏感性还是病人的生存都 与进展期(不能手术的Ⅲ或Ⅳ期)肺腺癌病人的K-ras基因突变无关[13].Nemunaitis J等[14]发现在肺腺癌中K-ras基因突变与P21和P185的联合表达是不良预后的征 兆.K-ras基因突变与P21或P185的增强表达与病人的生存期呈负相关.Cho J Y等[15] 研究表明K-ras基因突变是NSCLC的一种负性预后因素，并与肺癌的进展有关，对于肺癌 的临床诊断和判断预后具有一定的价值.
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根据ras基因在信息传导通路中的作用机制，抗ras基因激活的新的治疗方法正在进行研究. 已有证据表明ras法尼酯化的阻断能够导致显著的实验性的抗肿瘤效应[16].因为r as法尼酯化对恶性转化是必需的，法尼酯蛋白转移酶(FTase)已成为抗癌药物作用的一个很 重要的靶子.Sun J等[17]研究结果表明FTase和?牛基转移酶(GGTase)I阻断剂对 K-ras过程的阻断是必需的，但是其中任何一种对抑制人肿瘤细胞在裸鼠体内的生长已经足 够了.曾有报道中和的抗-ras单克隆抗体Y13-259的微注射在体外能诱导ras转化的啮齿动物 成纤维细胞短暂的表型逆转.Cochet O等[18]用来源于Y13-239的一条单链Fv片段( scFv)显示了scFv的胞内表达导致有爪蟾蜍卵母细胞和NIH3T3成纤维细胞中ras信号传导途径 的特异阻断.而且，具有scFv的中和性ras特异地促进体外人肿瘤细胞的凋亡.作为朝着癌症 基因治疗迈出的一步，他们最终显示了用腺病毒载体把具有抗ras scFv的HCT116结肠癌细胞 转导入细胞内在裸鼠可引起持续的肿瘤消退.
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4 展望
随着人们对肺癌发病机制的了解，肺癌的早期诊断已成为可能.对一些与预后相关基因(P53 ,K-ras,HER-2/neu,myc)的检测除可用于肺癌的预后估计外，还可用于检测某一治疗方法的 疗效.肺癌的基因治疗已初步应用于动物研究，有望成为肺癌治疗的新方法.
作者简介：高金莉(1974～ )，女，河南濮阳人，硕士，主要从事肿瘤病理学方面的研究.
参考文献
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(2000-05-20收稿), 百拇医药
单位：(昆明医学院病理学教研室，昆明 650031)
关键词：ras癌基因；突变；肺癌
昆明医学院学报000320 高金莉 综述 金克炜 审校
摘要：就目前ras癌基因突变与肺癌的关系方面的国内外研究进展作一简要综述.
中图分类号：R 730.2 文献标识码：A 文章编号：1003-4706(2000)03-0073-05
A Review of the Relationship
of Ras Oncogene and Lung Cancer
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GAO Jin-li，JIN Ke-wei
(Department of Pathology, Kunming Medical College, Kunming 650031)
Abstract：Mutated ras genes have been detected in lung cancer. Recent prog ress of the relationship of ras oncogenes mutation and lung cancer have been rev iewed.
Key words：Ras oncogene； Mutation； Lung cancer
肺癌是人类癌症死亡的主要原因之一.我国人群肺癌死亡率正以每年4.5%的速度递增，其 中农村上升速度达10%.世界银行估算，到2030年我国将有170万中年人死于肺癌.肿瘤的分子 生物学研究表明肺癌的发生发展是一多因子多步骤的复杂生物学过程，肺癌涉及的基因变化 包括染色体重排和缺失、点突变、基因扩增和表达异常、癌基因激活和抑癌基因表达失活以 及编码调节细胞生长的相关因子(如生长因子、生长因子受体、蛋白激酶、核内转录因子)的 基因表达失控.这些基因异常最终导致肺癌的发生.ras癌基因在人类肿瘤中被证实后，已成 为致癌研究的热点之一.
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1 ras癌基因家族
ras癌基因家族包括3个成员：H-ras,K-ras,N-ras.分别位于11号染色体(11p15.1 -p15.5)，12号染色体(12p12.1-pter)和1号染色体(1p21 -p32)上[1].它们都包括4个编码外显子(编码分子量为21KD的同源蛋白质) 和一个5’端非编码的外显子[2].此外，两个假基因(H-ras-2和K-ras-1)在小鼠和 人类都已被识别并特征化；它们分别位于X染色体和6号染色体(6p12-p23)上. H-ras和K-ras分别首先在Harvey和Kirsten小鼠肉瘤病毒株中发现，N-ras则在神经母细胞瘤 株中发现.在人类癌症中，N-ras和K-ras主要与血源性恶性肿瘤和腺癌有关(与肺腺癌有关 的主要是K-ras[3]).
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ras癌基因编码的蛋白质与三磷酸鸟苷(GTP)和二磷酸鸟苷(GDP)具有高度的亲和力并具有GTP 酶活性[2].这样，ras蛋白就同“G蛋白”拥有了共同的生物化学特性，后者在从膜 结合受体到腺苷酸环化酶的信号传导途径中起着很重要的作用.实际上，ras蛋白的某一区域 与G蛋白的α-亚单位(如Gs)表现出显著的序列同源性，它能激活腺苷酸环化酶直接对β-肾 上腺素能 的刺激物做出反应，使ras蛋白参与信号传导过程.ras蛋白在细胞内以活性和无活性的两种 形式存在，且二者大致平衡.无活性的形式与GDP结合.当ras蛋白接受到来自另一种蛋白或 受体上游的一个公认的信号传导途径的刺激，导致GDP变为GTP，使ras蛋白的构象发生改变 ，无活性的ras蛋白变成有活性的ras蛋白.一旦活化的ras蛋白同效应子之间发生作用，它 将马上失活，这是由GTP酶的内在活性即催化GTP的水解引起的.这样ras蛋白就恢复到无活性 的GDP结合状态.ras基因突变使正常的平衡状态转变为一直处于活性状态.这种稳定现象将导 致连续的信号传导并最终引起恶性转化[4].
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ras基因可能通过以下途径激活：(1)编码区域的突变；(2)增强表达.3个ras癌基因(H-ras ,K-ras,和N-ras)突变已知发生在12，13和67密码子.此外，当H-ras暴露于二硫化物时， 特殊的突变会发生在12，13，59和63密码子，这表明密码子59和63也是激活突变的潜在靶子 [2].除这两个位点以外，密码子116和119的突变也能激活ras基因.
在ras基因的附近插入一个强的启动子或增强子可使表达增强[2]，此外，原癌基因 的扩增，或者第一(非编码)外显子的缺失也能使其表达增强.密码子12，13和61的突变很可 能导致GTP酶活性的丧失而使ras癌基因持续激活.
2 肺癌与ras基因突变
2.1 概述
肺癌是当今世界最常见的癌症之一.尽管吸烟人群在世界的一部分地区已逐步减少，但在不 发达国家肺癌继续以加速度增长[5].肺癌的流行直接归因于吸烟，近年的研究表明 吸烟导致呼吸上皮的持续性遗传损害.肺癌的5 a生存率为10%～15%，平均生存期为6个月. 因此迫切需要寻找新的肺癌早期诊断方法及治疗方法并采取积极的预防措施.ras基因突变 与肺癌的发生、发展及预后有明显相关性，预示ras基因可为肺癌的基因治疗提供一个很好 的靶子.
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ras基因家族被密码子12，13或者61点突变所激活，在肺腺癌中大约占20%～30%，在所有非 小细胞肺癌(NSCLC)占15%～20%，但在小细胞肺癌(SCLC)很少见[6].在肺腺癌中K-r as突变大约占ras突变的90%，且85%的K-ras突变涉及到密码子12.
大多数(70%)的K-ras是GT颠换，由正常的甘氨酸(GGT)变为半胱氨酸(TGT)或者缬氨酸(GTT ).在肺癌中相似的GT颠换也见于P53基因.K-ras突变无论在NSCLC的早期还是晚期都预示较 差的预后，它们的存在可为临床上有用的预后指标[7].
2.2 吸烟相关肺癌中K-ras基因突变
不少研究表明吸烟相关肺癌中K-ras癌基因突变明显高于非吸烟相关肺癌.方清明[8] 报告采用聚合酶链反应(PCR)-单链构象多肽性(SSCP)-DNA双链直接序列分析法，对27例肺 腺癌样品进行了突变检测，发现肺腺癌中K-ras基因突变检出率为44%(12/27)，吸烟组为56% (9/16)，非吸烟组为27%(3/11)，统计分析表明吸烟组与非吸烟组间存在显著性差异(P <0.05)，OR＝3.4.用序列分析法对SSCP阳性样品的第一外显子进行分析发现，吸烟组突 变谱为12密码子GGTTGT 3例，GGTGAT 2例，GGTAGT 2例，13密码子GGCGCC1例，另 有1例未被序列分析证实.该实验在国内首次初步监测了吸烟相关肺癌中K-ras基因突变谱， 为化学致癌机理的探讨积累了我国人群研究资料.张雷[9]的研究表明吸烟组K-ras 基因突变率36.2%(21/58)，明显高于不吸烟组10.3%(3/29)，其差异有显著性(P <0.05)，有试验证明烟草中含有作为突变原的化学物质，说明K-ras基因突变可能是吸烟 致癌的机制之一.
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2.3 室内煤烟污染及职业相关肺癌与ras基因突变
多年病因学研究表明，室内煤烟污染是云南宣威肺癌的主要病因.李学明[10]等分 析了60例肺癌组织，40例为接触煤烟的宣威肺癌病人.20例为不接触煤烟的非宣威病人做对 照，结果表明在40例宣威肺癌中发现10例K-ras基因突变，突变率为25%(10/40)，其中吸烟 者突变率为30%(4/13)，接触煤烟不吸烟者突变率为22%(6/27)，对照组突变率为10%(2/20) ，并发现接触煤烟不吸烟的宣威肺癌病人K-ras基因Coden 12GGTGAT 优势突变，不同于吸烟肺癌GGTTGT突变特征.该研究进一步表明K-ras突变率增加和特殊的 突变类型与煤烟污染有关，环境因素和宿主基因因素在宣威肺癌病因学和发病学上起重要作 用.在职业人群监测中，肿瘤的发生同ras基因过度表达的关系密切，常常能在肺癌诊断前半 年检测到异常的或过多的ras癌蛋白.但也有一些职业相关肺癌(如接触石棉和放射性元素镭) 样品中ras基因突变率并不高，这些致癌物可通过其他途径而致癌.
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3 ras基因研究在肺癌诊治中的应用
3.1 ras基因突变与肺癌诊断
近些年研究发现Rb,ras,neu,P53基因在人类肿瘤中可能作为早期激发事件，这就为早期诊断 肿瘤包括肺癌提供了理论依据.MAO等对15例过去未明确诊断、痰细胞学阴性后发展为肺癌患 者的痰标本行PCR产物序列分析，其中10例检测出K-ras基因突变.在阳性痰标本中，其中8例 含有痰细胞克隆，早于临床诊断1～13个月.Mills等应用高敏感度测定法对86例病人的87份 支气 管肺泡冲洗液标本和相关的肿瘤活检标本进行检验.结果在20例病人21份冲洗液中发现K-ra s者，25例肺腺癌中14例(56%)，3例支气管肺泡癌中1例(33%)，5例大细胞癌中1例(20%)，以 及放射学和临床高度可疑但无组织学证实的所有4例病人.52例组织学证明肺癌者中16例冲 洗液突变阳性.14例肺鳞癌患者和30例诊断不是NSLCL者冲洗液中均未发现K-ras突变.如果 就有组织标本的那些病例而言，诊断ras突变阳性肺癌，支气管肺泡冲洗液内ras突变检出的 敏感性、特异性均为100%.陈机薇等[11]应用PCR-SSCP检测出了16例肺癌手术标本 和同一患者鼻咽部分泌物中K-ras基因第12密码子突变情况.两种标本检测结果经配对计数 资料χ2检验分析χ2＝0.5，P>0.05，符合率为87.5%.表明鼻咽部分泌物检测K -ras基因突变可替代肺癌组织标本，简化了取材手段.从肺癌患者痰标本或支气管肺泡冲洗 液及鼻咽部分泌物中检测出ras突变这一事实，可认为这些方法在肺癌的诊断中可作为细胞 学的一种辅助手段.这些方法的临床应用对某些肺癌病人无疑具有早期诊断价值，并能避免 应用某些创伤性诊断技术.
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3.2 ras基因突变与肺癌的预后及治疗
Mitsudomi等分析了K-ras突变与患者预后的相关资料，表明带有K-ras突变的患者预后明显 差于没有K-ras突变的患者.用激活的ras基因转染NIH3T3细胞后，细胞对顺铂及放疗的敏感 性下降，提示激活的ras可能参与抗药性的形成.Tsai C M等[12]研究发现虽然ras 突变诱导对化疗的对抗性，但在体外一组NSCLC细胞株中ras基因突变与对一系列化疗药物 的对抗性没有关系.此外，一份最近的前瞻性研究表明不管是化疗敏感性还是病人的生存都 与进展期(不能手术的Ⅲ或Ⅳ期)肺腺癌病人的K-ras基因突变无关[13].Nemunaitis J等[14]发现在肺腺癌中K-ras基因突变与P21和P185的联合表达是不良预后的征 兆.K-ras基因突变与P21或P185的增强表达与病人的生存期呈负相关.Cho J Y等[15] 研究表明K-ras基因突变是NSCLC的一种负性预后因素，并与肺癌的进展有关，对于肺癌 的临床诊断和判断预后具有一定的价值.
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根据ras基因在信息传导通路中的作用机制，抗ras基因激活的新的治疗方法正在进行研究. 已有证据表明ras法尼酯化的阻断能够导致显著的实验性的抗肿瘤效应[16].因为r as法尼酯化对恶性转化是必需的，法尼酯蛋白转移酶(FTase)已成为抗癌药物作用的一个很 重要的靶子.Sun J等[17]研究结果表明FTase和?牛基转移酶(GGTase)I阻断剂对 K-ras过程的阻断是必需的，但是其中任何一种对抑制人肿瘤细胞在裸鼠体内的生长已经足 够了.曾有报道中和的抗-ras单克隆抗体Y13-259的微注射在体外能诱导ras转化的啮齿动物 成纤维细胞短暂的表型逆转.Cochet O等[18]用来源于Y13-239的一条单链Fv片段( scFv)显示了scFv的胞内表达导致有爪蟾蜍卵母细胞和NIH3T3成纤维细胞中ras信号传导途径 的特异阻断.而且，具有scFv的中和性ras特异地促进体外人肿瘤细胞的凋亡.作为朝着癌症 基因治疗迈出的一步，他们最终显示了用腺病毒载体把具有抗ras scFv的HCT116结肠癌细胞 转导入细胞内在裸鼠可引起持续的肿瘤消退.
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4 展望
随着人们对肺癌发病机制的了解，肺癌的早期诊断已成为可能.对一些与预后相关基因(P53 ,K-ras,HER-2/neu,myc)的检测除可用于肺癌的预后估计外，还可用于检测某一治疗方法的 疗效.肺癌的基因治疗已初步应用于动物研究，有望成为肺癌治疗的新方法.
作者简介：高金莉(1974～ )，女，河南濮阳人，硕士，主要从事肿瘤病理学方面的研究.
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(2000-05-20收稿), 百拇医药