低分子肝素在血液透析临床中的应用
作者：孙延兵 陈秉良 王君梅 盛红芳 闫双燕 闫红霞
单位：(首都医科大学宣武医院肾内科)
关键词：
首都医科大学学报000318 普通肝素(SH)是目前血液透析(HD)临床中常用的抗凝剂，然而SH的抗凝作用有增加出血的危险性，长期应用可导致骨质疏松和高脂血症[1] 。低分子肝素(LMWH)是从肝素中分离或降解而来的，与SH相比，具有半衰期长，抗凝作用强，对部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)影响小的特点[2]。目前国外LMWH在HD中应用较普遍，国内近几年也逐步在一些大中型医院中使用。现将我院1997～1998年在HD过程中应用LMWH的观察结果报告如下。
1 临床资料和方法
病例选择：30例患者均为我院维持性HD的晚期尿毒症患者，男16例，女14例，年龄30～78岁，平均52.4岁。维持性HD时间1～68月，平均23月，体质量46～72 kg，平均52.2 kg。原发病：慢性肾小球肾炎17例，慢性肾盂肾炎4例，糖尿病肾病2例，多囊肾4例，高血压肾动脉硬化3例。所有患者病情均相对稳定，无明显高凝及严重出血倾向。
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HD疗法：使用日本日机装DBB-22B型血液透析机，1.1～1.3 m2醋酸纤维膜、PMMA膜及聚砜膜空心纤维透析器，碳酸盐透析液。透析液流量500 mL/min, 透析血流量200～250 mL/min，每周透析3次，每次4 h。透析器重复使用。3种不同透析膜透析器2组患者随机分别使用。
肝素使用方法：SH(肝素钠，相对分子质量1.5万，江苏常州生物制药有限公司)首剂5～10 mg/kg，以后每小时追加10～15 mg，HD结束前1 h停用。LMWH(Clexane,克赛，相对分子质量4 500，法国罗纳普朗克.乐安公司)每次0.75～1 mg/kg， HD前经透析管路静脉端一次性注入，整个透析期间不再追加。
研究方法及观察指标：30例患者用数字表法随机分为2组，每组各15人，分别采用SH或LMWH抗凝进行常规HD。观察透析器复用次数，每次透析中静脉压，透析后透析管路及透析器内凝血情况，穿刺点压迫止血时间和出血情况。测定抗凝治疗前及治疗后1、3、6月血液透析前的血红蛋白(Hb)、红细胞比容(HCT)、血小板计数(BPC)，血清丙氨酸转氨酶(ALT)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)等指标(均用全自动生化分析仪测定)。
, 百拇医药
统计学分析：测定结果以均数±标准差表示，采用SYSTAT统计软件运算。组间资料分析分别采用t检验、方差分析与卡方检验，P<0.05为差异显著。
2 结果
30例患者分别以SH及LMWH抗凝，各行常规HD 960例次，均顺利完成4 h透析，透析过程中静脉压无明显上升，未出现药物过敏等情况。观察过程中，SH组有2例患者出现月经量增多及经期延长现象，1例多囊肾患者出现肉眼血尿，后改成LMWH作为HD抗凝剂，近1周后以上症状逐渐消失。
穿刺点压迫止血时间：LMWH组为(5.8±1.1)min，SH组为(8.9±1.2)min，2组相比有显著性差异(P<0.05)。
体外循环凝血情况：HD过程中2组均未出现循环血路中广泛凝血现象，HD结束后，SH组及LMWH组透析器中3条以上血丝形成数分别为9/960(0.94%)、5/960(0.52%)，1～3条血丝形成数分别为23/960(2.39%)、12/960(1.25%)，其中SH组透析器内血丝形成率高于LMWH组，但无明显统计学差异(P>0.05)。
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透析器复用次数：LMWH组为(5.42±0.69)次，SH组为(4.34±0.66)次,2组有显著差异(P<0.05)。
2种抗凝剂对血常规及血生化指标的影响：SH及LMWH抗凝后对各组化验指标的影响见表1、2、3。从表1～3中可以看出，2种抗凝剂治疗6个月后血透前的血小板计数及肝肾功能指标较治疗前均无明显差异(P值均>0.05)，2组患者Hb、HCT治疗后较治疗前均有明显上升，考虑均与同时使用促红细胞生成素有关。LMWH治疗6月后TG及TC较治疗前及SH组均有明显下降(P<0.05)。
表1 2组抗凝治疗前后血透前血常规的变化 组别
治疗前
治疗24周后
ρ(Hb)/(g.L-1)
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HCT
BPC/(109.L-1)
ρ(Hb)/(g.L-1)
HCT
BPC/(109.L-1)
LMWH
75.52±12.71
0.263±0.032
146.72±33.01
86.37±13.2
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0.293±0.042
152.32±30.37
SH
76.32±11.84
0.271±0.028
151.83±31.75
84.61±10.84
0.283±0.038
147.10±29.26
2组均n=15；与治疗前比较P<0.05表2 2组抗凝治疗前后血透前ALT、SCr、BUN变化 组别
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治疗前
治疗24周后
ALT/(IU.L-1)
c(SCr)/
(μmol.L-1)
c(BUN)/
(mmol.L-1)
ALT/(IU.L-1)
c(SCr)/
(μmol.L-1)
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c(BUN)/
(mmol.L-1)
LMWH
19.22±10.50
601.1±174.3
26.2±6.6
20.24±13.19
588.8±186.2
25.3±7.1
SH
17.24±14.37
, 百拇医药
583.8±195.1
24.2±6.1
18.63±12.60
612.7±196.4
25.1±6.2
2组均n=15表3 2组抗凝治疗前后血透前血脂变化 血脂分类
LMWH(n=15)
SH(n=15)
治疗前
治疗后24周
治疗前
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治疗后24周
c(TG)/(mmol.L-1)
1.63±0.41
1.33±0.55 △
1.57±0.63
1.68±0.40
c(TC)/(mmol.L-1)
5.48±1.55
4.42±0.91 △
5.34±1.26
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5.43±1.25
c(HDL)/(mmol.L-1)
1.28±0.48
1.21±0.51
1.30±0.42
1.28±0.45
c(LDL)/(mmol.L-1)
3.23±0.84
3.02±0.74
3.21±0.72
, 百拇医药
3.26±0.66
. 与治疗前比较P<0.05； △ 与SH组比较P<0.05
3 讨论
80年代LMWH的临床应用使血液抗凝、血栓性疾病的预防和治疗有了较大改观。据国内外文献报道，LMWH与目前临床应用的SH相比，具有许多优点，如抗凝作用强，出血危险性小，生物利用度高，药代动力学长，使用方便及更加安全等等，是一种比较理想的抗凝剂[3，4]。我们的观察结果显示，于HD开始时单次剂量给予LMWH抗凝效果满意，透析结束后无循环血路广泛凝血；透析器内血丝形成率较SH组偏低，透析器复用次数较SH组有所增加；1次性给药后不用再追加；应用过程中未发现出血倾向及过敏反应；不同透析膜的透析器对其抗凝效果无明显影响。提示LMWH用于HD抗凝是安全、方便和有效的。
据研究报道，LMWH对凝血及血小板功能影响小，因而对有出血危险的患者，能在不加重或诱发出血的同时，起到较好的体外抗凝效果[5，6] 。我们的观察结果也显示，SH抗凝组观察过程中有2例出现月经量增多及经期延长现象，1例出现肉眼血尿，改用LMWH后以上症状逐渐消失。此外，透析结束后穿刺点压迫止血时间LMWH组也较SH组明显缩短。提示LMWH对机体影响小，是一种更加安全可靠的抗凝剂。
, 百拇医药
众所周知，维持性HD的尿毒症患者往往合并高脂血症，由于SH可以抑制脂蛋白酯酶(LPL)及肝脏酯酶的活性，增加脂蛋白的合成，抑制其分解，因此，长期用SH行HD可加重尿毒症患者的高脂血症，增加动脉硬化的危险性[3，7]。而相对分子质量在2 000～6 000的低分子肝素则对LPL的作用极弱[8] 。Akiba[9]、Schmitt[10]等报道, 应用SH透析的患者改用LMWH后, 患者TG明显下降；Ⅱb型高脂血症患者总胆固醇(大部分为LDL, 较少量为HDL)、TG也有明显降低。我们的观察结果也提示, 用LMWH抗凝HD治疗6月后, 患者的TG、TC较治疗前及SH组均有明显下降(P<0.05), 提示LMWH更适合用于合并高脂血症及冠心病的尿毒症患者, 作为维持性HD的抗凝剂长期使用。
参考文献
1，Hafner G, Klingel R, Wandel E, et al. Laboratory control of minimal heparinization during hemodialysis in patients with a risk of hemorrhage. Blood Coagul Fibrilysis,1994,5:221
, 百拇医药
2，Holmer E, Mattsonc N S. Anticoagulant and antithrombotic effect of heparin and low molecular weight heparin fragment in rabbits. Thromb Res, 1982, 25:475
3，Schrader J, Stibble W, Armstrong V W, et al. Comparison of low molecular weight heparin to standard heparin in hemodialysis / hemofiltration. Kidney Int,1988, 33:890
4，Hirsh T,Levine M N.Low molecular weight heparin. Blood,1992,79:1
5，Schrader J, Stibble W, Kandt M, et al. Low molecular weight heparin versus standard heparin: a long-term study in hemodialysis and hemofiltration patients.ASAIO Trans,1990,36(1): 28
, 百拇医药
6，Steinbach G,Bosc C,Caraman P L ,et al.Use in hemodialysis and hemofiltration of CY216 administered via intravenous bolus in patients with acute and chronic renal insufficiency with and without hemorragic risk.Nephrologie, 1990, 11(1):17
7，Schrader J, Andersson L D, Armstrong V W，et al. Lipolytic effects of heparins and low molecular weight heparin and their importance in hemodialysis. Semin Thromb Hemost, 1990,16:S41
8，Deuber H J, Schulz W. Reduced lipid concentrations during four years of dialysis with low molecular weight heparin.Kidney Int,1991,40(3):496
, 百拇医药
9，Akiba T, Tachibana K, Ozawa K, et al.Long-term use of low molecular weight heparin ameliorates hyperlipidemia in patients on hemodialysis. ASAIO Trans, 1992，8(3) M326
10，Schmitt Y, Schneider H.Low molecular weight heparin:Influence on blood lipids in patients on chronic haemodialysis. Nephrol Dial Transplant,1993,8(5):438
收稿日期：1999-08-19, http://www.100md.com
单位：(首都医科大学宣武医院肾内科)
关键词：
首都医科大学学报000318 普通肝素(SH)是目前血液透析(HD)临床中常用的抗凝剂，然而SH的抗凝作用有增加出血的危险性，长期应用可导致骨质疏松和高脂血症[1] 。低分子肝素(LMWH)是从肝素中分离或降解而来的，与SH相比，具有半衰期长，抗凝作用强，对部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)影响小的特点[2]。目前国外LMWH在HD中应用较普遍，国内近几年也逐步在一些大中型医院中使用。现将我院1997～1998年在HD过程中应用LMWH的观察结果报告如下。
1 临床资料和方法
病例选择：30例患者均为我院维持性HD的晚期尿毒症患者，男16例，女14例，年龄30～78岁，平均52.4岁。维持性HD时间1～68月，平均23月，体质量46～72 kg，平均52.2 kg。原发病：慢性肾小球肾炎17例，慢性肾盂肾炎4例，糖尿病肾病2例，多囊肾4例，高血压肾动脉硬化3例。所有患者病情均相对稳定，无明显高凝及严重出血倾向。
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HD疗法：使用日本日机装DBB-22B型血液透析机，1.1～1.3 m2醋酸纤维膜、PMMA膜及聚砜膜空心纤维透析器，碳酸盐透析液。透析液流量500 mL/min, 透析血流量200～250 mL/min，每周透析3次，每次4 h。透析器重复使用。3种不同透析膜透析器2组患者随机分别使用。
肝素使用方法：SH(肝素钠，相对分子质量1.5万，江苏常州生物制药有限公司)首剂5～10 mg/kg，以后每小时追加10～15 mg，HD结束前1 h停用。LMWH(Clexane,克赛，相对分子质量4 500，法国罗纳普朗克.乐安公司)每次0.75～1 mg/kg， HD前经透析管路静脉端一次性注入，整个透析期间不再追加。
研究方法及观察指标：30例患者用数字表法随机分为2组，每组各15人，分别采用SH或LMWH抗凝进行常规HD。观察透析器复用次数，每次透析中静脉压，透析后透析管路及透析器内凝血情况，穿刺点压迫止血时间和出血情况。测定抗凝治疗前及治疗后1、3、6月血液透析前的血红蛋白(Hb)、红细胞比容(HCT)、血小板计数(BPC)，血清丙氨酸转氨酶(ALT)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)等指标(均用全自动生化分析仪测定)。
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统计学分析：测定结果以均数±标准差表示，采用SYSTAT统计软件运算。组间资料分析分别采用t检验、方差分析与卡方检验，P<0.05为差异显著。
2 结果
30例患者分别以SH及LMWH抗凝，各行常规HD 960例次，均顺利完成4 h透析，透析过程中静脉压无明显上升，未出现药物过敏等情况。观察过程中，SH组有2例患者出现月经量增多及经期延长现象，1例多囊肾患者出现肉眼血尿，后改成LMWH作为HD抗凝剂，近1周后以上症状逐渐消失。
穿刺点压迫止血时间：LMWH组为(5.8±1.1)min，SH组为(8.9±1.2)min，2组相比有显著性差异(P<0.05)。
体外循环凝血情况：HD过程中2组均未出现循环血路中广泛凝血现象，HD结束后，SH组及LMWH组透析器中3条以上血丝形成数分别为9/960(0.94%)、5/960(0.52%)，1～3条血丝形成数分别为23/960(2.39%)、12/960(1.25%)，其中SH组透析器内血丝形成率高于LMWH组，但无明显统计学差异(P>0.05)。
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透析器复用次数：LMWH组为(5.42±0.69)次，SH组为(4.34±0.66)次,2组有显著差异(P<0.05)。
2种抗凝剂对血常规及血生化指标的影响：SH及LMWH抗凝后对各组化验指标的影响见表1、2、3。从表1～3中可以看出，2种抗凝剂治疗6个月后血透前的血小板计数及肝肾功能指标较治疗前均无明显差异(P值均>0.05)，2组患者Hb、HCT治疗后较治疗前均有明显上升，考虑均与同时使用促红细胞生成素有关。LMWH治疗6月后TG及TC较治疗前及SH组均有明显下降(P<0.05)。
表1 2组抗凝治疗前后血透前血常规的变化 组别
治疗前
治疗24周后
ρ(Hb)/(g.L-1)
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HCT
BPC/(109.L-1)
ρ(Hb)/(g.L-1)
HCT
BPC/(109.L-1)
LMWH
75.52±12.71
0.263±0.032
146.72±33.01
86.37±13.2
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0.293±0.042
152.32±30.37
SH
76.32±11.84
0.271±0.028
151.83±31.75
84.61±10.84
0.283±0.038
147.10±29.26
2组均n=15；与治疗前比较P<0.05表2 2组抗凝治疗前后血透前ALT、SCr、BUN变化 组别
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治疗前
治疗24周后
ALT/(IU.L-1)
c(SCr)/
(μmol.L-1)
c(BUN)/
(mmol.L-1)
ALT/(IU.L-1)
c(SCr)/
(μmol.L-1)
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c(BUN)/
(mmol.L-1)
LMWH
19.22±10.50
601.1±174.3
26.2±6.6
20.24±13.19
588.8±186.2
25.3±7.1
SH
17.24±14.37
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583.8±195.1
24.2±6.1
18.63±12.60
612.7±196.4
25.1±6.2
2组均n=15表3 2组抗凝治疗前后血透前血脂变化 血脂分类
LMWH(n=15)
SH(n=15)
治疗前
治疗后24周
治疗前
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治疗后24周
c(TG)/(mmol.L-1)
1.63±0.41
1.33±0.55 △
1.57±0.63
1.68±0.40
c(TC)/(mmol.L-1)
5.48±1.55
4.42±0.91 △
5.34±1.26
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5.43±1.25
c(HDL)/(mmol.L-1)
1.28±0.48
1.21±0.51
1.30±0.42
1.28±0.45
c(LDL)/(mmol.L-1)
3.23±0.84
3.02±0.74
3.21±0.72
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3.26±0.66
. 与治疗前比较P<0.05； △ 与SH组比较P<0.05
3 讨论
80年代LMWH的临床应用使血液抗凝、血栓性疾病的预防和治疗有了较大改观。据国内外文献报道，LMWH与目前临床应用的SH相比，具有许多优点，如抗凝作用强，出血危险性小，生物利用度高，药代动力学长，使用方便及更加安全等等，是一种比较理想的抗凝剂[3，4]。我们的观察结果显示，于HD开始时单次剂量给予LMWH抗凝效果满意，透析结束后无循环血路广泛凝血；透析器内血丝形成率较SH组偏低，透析器复用次数较SH组有所增加；1次性给药后不用再追加；应用过程中未发现出血倾向及过敏反应；不同透析膜的透析器对其抗凝效果无明显影响。提示LMWH用于HD抗凝是安全、方便和有效的。
据研究报道，LMWH对凝血及血小板功能影响小，因而对有出血危险的患者，能在不加重或诱发出血的同时，起到较好的体外抗凝效果[5，6] 。我们的观察结果也显示，SH抗凝组观察过程中有2例出现月经量增多及经期延长现象，1例出现肉眼血尿，改用LMWH后以上症状逐渐消失。此外，透析结束后穿刺点压迫止血时间LMWH组也较SH组明显缩短。提示LMWH对机体影响小，是一种更加安全可靠的抗凝剂。
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众所周知，维持性HD的尿毒症患者往往合并高脂血症，由于SH可以抑制脂蛋白酯酶(LPL)及肝脏酯酶的活性，增加脂蛋白的合成，抑制其分解，因此，长期用SH行HD可加重尿毒症患者的高脂血症，增加动脉硬化的危险性[3，7]。而相对分子质量在2 000～6 000的低分子肝素则对LPL的作用极弱[8] 。Akiba[9]、Schmitt[10]等报道, 应用SH透析的患者改用LMWH后, 患者TG明显下降；Ⅱb型高脂血症患者总胆固醇(大部分为LDL, 较少量为HDL)、TG也有明显降低。我们的观察结果也提示, 用LMWH抗凝HD治疗6月后, 患者的TG、TC较治疗前及SH组均有明显下降(P<0.05), 提示LMWH更适合用于合并高脂血症及冠心病的尿毒症患者, 作为维持性HD的抗凝剂长期使用。
参考文献
1，Hafner G, Klingel R, Wandel E, et al. Laboratory control of minimal heparinization during hemodialysis in patients with a risk of hemorrhage. Blood Coagul Fibrilysis,1994,5:221
, 百拇医药
2，Holmer E, Mattsonc N S. Anticoagulant and antithrombotic effect of heparin and low molecular weight heparin fragment in rabbits. Thromb Res, 1982, 25:475
3，Schrader J, Stibble W, Armstrong V W, et al. Comparison of low molecular weight heparin to standard heparin in hemodialysis / hemofiltration. Kidney Int,1988, 33:890
4，Hirsh T,Levine M N.Low molecular weight heparin. Blood,1992,79:1
5，Schrader J, Stibble W, Kandt M, et al. Low molecular weight heparin versus standard heparin: a long-term study in hemodialysis and hemofiltration patients.ASAIO Trans,1990,36(1): 28
, 百拇医药
6，Steinbach G,Bosc C,Caraman P L ,et al.Use in hemodialysis and hemofiltration of CY216 administered via intravenous bolus in patients with acute and chronic renal insufficiency with and without hemorragic risk.Nephrologie, 1990, 11(1):17
7，Schrader J, Andersson L D, Armstrong V W，et al. Lipolytic effects of heparins and low molecular weight heparin and their importance in hemodialysis. Semin Thromb Hemost, 1990,16:S41
8，Deuber H J, Schulz W. Reduced lipid concentrations during four years of dialysis with low molecular weight heparin.Kidney Int,1991,40(3):496
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9，Akiba T, Tachibana K, Ozawa K, et al.Long-term use of low molecular weight heparin ameliorates hyperlipidemia in patients on hemodialysis. ASAIO Trans, 1992，8(3) M326
10，Schmitt Y, Schneider H.Low molecular weight heparin:Influence on blood lipids in patients on chronic haemodialysis. Nephrol Dial Transplant,1993,8(5):438
收稿日期：1999-08-19, http://www.100md.com