胰岛素受体底物-1基因多态性与多囊卵巢综合征
作者：郑志群 李美芝 马炎辉
单位：郑志群(福建医科大学 附属协和医院妇产科,福州 350001)；李美芝(北京大学 第三临床医学院妇产科,北京 100083)；马炎辉(福建医科大学 附属第一医院妇产科,福州 350005)
关键词：多囊卵巢综合征；胰岛素抗药性；胰岛素受体底物-1基因
福建医科大学学报000308
摘要: 目的 通过检测多囊卵巢综合征(PCOS)病人的胰岛素敏感指数等指标,观察是否存在胰岛素抵抗,对PCOS病人胰岛素受体底物-1(IRS-1)基因多态性进行分析,探讨IRS-1基因与PCOS的关系,判断其可否作为PCOS胰岛素抵抗的致病基因。 方法 采用PCR技术检测正常人与PCOS病人IRS-1的等位基因与基因频率,据不同的基因型(GG、GA或AA)将病人分为3组,比较各组的体重指数、腰臀围比例、黄体生成素、游离睾酮、雄烯二酮、胰岛素敏感指数的水平。 结果 多囊卵巢综合征不同的基因型各生化指标差异无显著性,但确实存在胰岛素抵抗,胰岛素敏感指数可较好地反映其程度。 结论 PCOS的发病与胰岛素受体底物-1基因变异无明显关系。
, 百拇医药
中图分类号: R392.11; R458.5; R711.75; R737.31 文献标识码: A
文章编号:1000-2235(2000)03-0231-03
Association between the Polymorphism of the Insulin Receptor
Substrate-1 Gene and Polycystic Ovary Syndrome
ZHENG Zhi-qun
(Department of Obstetrics and Gynaecology, The Affiliated Union Hospital, Fujian Medical University, Fuzhou, 350001)
, 百拇医药
LI Mei-zhi
(Department of Obstetrics and Gynaecology, The Affiliated Third Clinical College, Beijing University, Beijing, 100083)
MA Yan-hui
(Department of Obstetrics and Gynaecology,The Affiliated First Hospital,Fujian Medical University,Fuzhou,350005 China)
ABSTRACT: Objective To analyse insulin sensitive index(IAI) as a marker indicating insulin resistance(IR) which is significant in polycystic ovary syndrome(PCOS). To investigate the polymorphism of the insulin receptor substrate-1 gene(IRS-1),and estimate whether IRS-1 gene is a pathogenic gene. Methods The polymorphism of IRS-1 was detected by PCR technique,patients were divided into three groups according to genotype. Body weight index(BMI),waist-hip ratio(WHR),luteinizing hormone(LH),free testosterone(FT),androstanedione(A2) and insulin active index(IAI) were detected and compared among them. Results IAI was better to mirror the degree of insulin resistance in polycystic ovary syndrome(PCOS). There were no difference with BMI,WHR,LH,FT,A2 and IAI among various genotype groups in the patients with PCOS. Conclusion IR in PCOS is not significantly associated with the variant of the IRS-1 gene.
, 百拇医药
KEY WORDS: polycystic ovary syndrome; insulin resistance; insulin receptor substrate-1 gene
近年来,多囊卵巢综合征(PCOS)存在的胰岛素抵抗一直是人们关注的焦点,它不但影响到排卵与生育,而且还与糖尿病、冠心病和高血压等严重疾病密切相关,所以研究其病因具有重要意义[1,2]。研究表明,PCOS的胰岛素抵抗不是胰岛素受体数目、亲和力的异常,而是受体结合后的信号传导系统的障碍[3]。对2型糖尿病的研究证实,除了酪氨酸激酶活性降低之外,还存在胰岛素受体底物-1(IRS-1)基因的异常,如第3939位上的G被T所取代,使得第972位甘氨酸(Gly)被精氨酸(Arg)替代而导致胰岛素抵抗[4]。PCOS是否也存在类似异常？笔者通过对PCOS病人的IRS-1基因多态性的分析,探讨IRS-1基因与PCOS的关系,判断其可否作为PCOS胰岛素抵抗的病原基因。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 对象 选择1998年1月～1999年4月在北京医科大学第三临床医学院妇产科及福建医科大学附属协和医院妇产科就诊的163例PCOS患者,诊断标准及分型见文献[5]。患者年龄26.3±5.7岁(20～38岁);以月经周期正常、排除内分泌疾病、抽血前一个月未接受激素治疗的100例妇女作为对照组。在月经周期的第3～7天或B超未见主卵泡时抽静脉血,测定卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、游离睾酮(FT)、泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)、雄烯二酮(A2)。在葡萄糖耐量试验前3天正常饮食,试验前一天晚8时后禁食,当日早8时口服葡萄糖75 g,即刻和1,2 h分别抽血测定葡萄糖(G)及胰岛素(INS),计算胰岛素敏感指数(IAI)[6]。葡萄糖以氧化酶法测定,其余均采用放射免疫法测定。药盒购自天津德普公司。
询问患者多毛、肥胖、闭经、不孕等病史,糖尿病、冠心病及高血压家族史,测量身高、体重、血压、腰围和臀围,计算体重指数(BMI)和腰臀围比例(WHR)。B超查子宫及双侧附件。
, 百拇医药
1.2 IRS-1基因多态性的检测 基因组DNA提取及PCR扩增[6]采取外周静脉血5 ml,置含有EDTANa2 100 μl的无菌聚丙烯离心管中,摇匀,酚/氯仿/异戊醇抽提,冰乙醇沉淀法提取DNA,PCR扩增反应。上游引物[7]:5'-GCA GCC TGG CAG GAG AG -3';下游引物:5'-CTC ACC TCC TCT GCA GC-3'(引物由中科院微生物研究所合成,Taq酶和dNTP购自华美生物工程公司)。
反应条件:预变性94℃ 5 min,变性94℃ 40 s,退火55℃ 40 s,延伸72℃ 40 s,共35个循环。取PCR扩增产物5 μl,1.5%琼脂糖电泳7 V/cm,10～15 min,检测包括IRS-1基因第3932位在内的220 bp DNA扩增片段,为保证结果清晰,每份标本扩增两份,混合后纯化,加内切酶BstNI(Sigma公司)10 U,60℃消化3～5 h,8%聚丙烯酰胺电泳2 h,溴化乙啶染色,紫外灯下观察。
, 百拇医药
1.3 统计方法 计算PCOS和对照组的基因型频率和基因频率,两组间的比较采用χ2检验,GG、GA、AA组间的差别采用方差分析,以Arg等位基因作为因变量,与WHR、FT、IAI之间采用Logistic 回归分析。 SPSS 6.0 for Window统计软件处理,基因型分布符合Hardy-Weinbery平衡。
2 结 果
2.1 IRS-1基因型3种情况 正常情况下,第3932位上为G,编码的是甘氨酸,当G→T时,甘氨酸(GGG)被精氨酸(TGG)所取代,结构和功能发生致命性的改变,第3932位上的酶切位点,由原来的不被BstNI切断,变成可切断。DNA扩增产物220 bp片断经BstNI消化后,由原来的一条带(220 bp)变成两条带(164,56 bp)。一条带为正常纯合子(GG),二条带为异常纯合子(AA),3条带(220,164,56 bp)为异常杂合子(GA),DNA分子量Marker作为参照物,进行多态性分析(附图)。
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2.2 对照组及PCOS组IRS-1基因型及等位基因频率分布见表1。χ2检验,两组基因型及等位基因分布差异无显著性。
附图 IRS三种基因型的不同DNA片断
表1 对照组及PCOS组IRS-1基因型及等位基因频率分布(n,%) 组别
n
基因型
等位基因
GG
GA
AA
, 百拇医药
G
A
对照组
100
83(83)
11(11)
6(6)
88.5
11.5
PCOS组
163
130(80)
20(12)
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13(8)
85.8
14.2
2.3 不同基因型LH、FT、IAI、BMI、WHR差异且与A等位基因的关系见表2。表2 不同基因型年龄及各指标测定
基因型
GG
GA
AA
对照组
PCOS
对照组
PCOS
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对照组
PCOS
年龄(岁)
21.36±3.14
26.29±4.01
20.17±3.57
23.82±5.01
24.11±4.43
27.42±3.91
黄体生成素(IU/L)
9.74±3.03
15.66±5.33*
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10.76±4.20
14.81±5.98*
8.64±3.52
16.72±4.06*
游离睾酮(pmol/L)
7.99±3.12
13.47±2.38*
9.21±4.53
14.89±5.13*
8.94±3.65
, 百拇医药
16.41±2.37*
雄烯二酮(nmol/L)
5.65±3.32
9.02±2.35*
6.33±2.22
10.02±3.31*
7.01±2.75
11.70±3.42*
空腹血糖(mmol/L)
4.32±1.79
, 百拇医药
5.93±1.41*
4.67±1.85
6.01±1.22*
4.78±1.93
6.13±1.11*
空腹胰岛素(U/ml)
6.31±3.06
14.53±4.33*
6.47±2.98
15.34±3.78*
, 百拇医药
5.96±2.75
15.21±3.74*
胰岛素敏感指数
-4.21±0.06
-4.82±0.08*
-4.21±0.07
-4.81±0.07*
-4.22±0.07
-4.83±0.08*
体重指数(kg/m2)
, 百拇医药
21.84±2.44
24.11±2.96*
21.04±3.22
26.09±2.41*
22.06±3.73
25.77±4.31*
腰臀围比例
0.79±0.17
0.87±0.13*
0.80±0.11
, 百拇医药 0.88±0.09*
0.81±0.16
0.89±0.15*
与对照组比较,*:P<0.05.3 讨 论
3.1 PCOS与遗传有密切关系[7,8] 这方面的研究已涉及到许多基因,如胆固醇侧链裂解酶基因、芳香化酶基因、肥胖基因(ob/ob)等。单就胰岛素抵抗(IR)方面,就有不少的基因值得研究,例如糖原合成酶基因、葡萄糖激酶基因、胰岛素受体基因、载脂蛋白C-Ⅲ基因、线粒体mtRNA基因等,所以,寻找相关基因相当重要。胰岛素受体底物,在整个胰岛素信号传导系统中起中心调节的作用,这个基因的异常,将影响信号传导通路的瀑布步骤[9]。胰岛素与其受体的α-亚单位结合,β-亚单位近膜区Tyr-960自身磷酸化,再与IRS-1的第45～516位氨基酸之间的结构区结合,使得IRS-1与β-亚单位的酪氨酸激酶接触,使IRS-1的YMXM基元酪氨酸磷酸化,为含有SH2结构的效应蛋白提供了接合部位,并使这些蛋白活化,对细胞代谢及生长起着不同的作用。其中一含有SH2的蛋白质为磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)被激活,可促进细胞内库的葡萄糖转运子(Glut4)由胞浆向细胞膜转移,推动Glut4的重新分布和维持跨膜转运活性,从而发挥胰岛素调节糖代谢的作用[10]。若IRS-1分子结构发生异常,如第972位甘氨酸被精氨酸所替代,或第513位丙氨酸被脯氨酸替代,这两个紧邻酪氨酸磷酸化位点变异后,就可影响胰岛素发挥其调控作用,即产生胰岛素抵抗,故认为IRS-1的基因变异可能是2型糖尿病的一个发病因素,但随后的研究未能证实上述观点[11～13]。
, 百拇医药
笔者的结果未能证实PCOS的IRS-1基因与正常人有差异,且不同基因型的IAI、FT、LH等无明显差异,与PCOS的病理变化关系不大,似乎IRS-1基因突变在PCOS的IR中不起作用,究竟是病例数不足,还是PCOS早期IR较轻,IRS-1基因可能是2型糖尿病的晚发致病因素,或PCOS的IR仅是酪氨酸激酶异常的结果,尚待进一步的研究。
3.2 胰岛素敏感指数在评价PCOS IR时的意义 PCOS的高胰岛素血症(HI)和IR已得到公认,但是,以空腹血糖、胰岛素、糖耐量试验(OGTT)、C-肽、OGTT曲线下面积等,任何一个指标均难以客观表示IR,血糖钳夹技术较为昂贵繁琐,目前尚不能在临床广泛应用,而IAI不但反映了PCOS胰岛素早期的升高,也能反映病程中β-细胞功能衰竭的过程,胰岛素从升高→减少→缺乏[14]。笔者认为,IAI可作为PCOS IR的定量指标,有待推广应用。
基金项目:福建省教委科研基金资助项目
, 百拇医药
作者简介:郑志群(1963～),女,副主任医师,副教授,博士研究生.
参考文献:
[1] Conway GS,Agrawal R,Betteridge DJ,et al. Risk factors for coronary artery disease in lean and obese women with the polycystic ovary syndrome[J]. Clin Endocrinol(Oxf), 1992,37:119～123.
[2] Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syn-drome:mechanism and implication for pathogenesis[J]. Endocr Rev, 1997,18:1～5.
, 百拇医药
[3] Dunaif A. Hyperandrogenic anovulation(PCOS):A unique disorder of insulin action associated with an increased of non-insulin dependent diabetes mellitus[J]. Am J Med, 1995,98(Suppl 1A):33.
[4] Almind K,Bjorbaek C,Vestergaard H,et al. Aminoacid polymorphisms of insulin receptor substrate-1 in non-insulin-dependent diabetes mellitus[J]. Lancet, 1993,342:828～831.
[5] Dunaif A,Givens JR,Haseltine FP,et al. Polycystic ovary syndrome:current issues in endocrinology and metabolism[M]. Boston:Blackwell Scientific Pub.,1992.214～217.
, 百拇医药
[6] 萨姆布鲁克J,弗里奇EF,曼尼阿蒂斯T,等. 分子克隆实验指南[M]. 第2版. 北京:科学出版社, 1998.672～691.
[7] Sigal RJ,Doria A,Warram JH,et al. Codon 972 polymorphism in the insulin receptor substrate-1 gene,obesity,and risk of noninsulin-dependent diabetes mellitus[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1996,81:1657～1659.
[8] Carey AH,Chan KL,Short F,et al. Evidence for a single gene effect causing polycystic ovaries and male pattern baldness[J]. Clin Endocrinol(Oxf), 1993,38(6):653～658.
, http://www.100md.com
[9] 刘景生. 细胞信息与调控[M]. 北京:北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社, 1998.
[10] Sun XJ,Rothenberg P,Kahn CR,et al. Structure of the insulin receptor substrate IRS-1 defines a unique signal transduction protein[J]. Nature, 1991,352:73～77.
[11] Araki E,Sun XJ,Burritt LH,et al. Human skeletal muscle insulin receptor substrate-1[J]. Diabetes, 1993,42:1041～1054.
[12] Hager J,Zouali H,Velho G,et al. Insulin receptor substrate-1 gene polymorphisms in French NIDDM families[J]. Lancet, 1993,342:1430～1432.
, 百拇医药
[13] Hitman G,Hawrami K,McCarthy M,et al. Insulin receptor substrate-1 gene mutations in NIDDM; implications for the study of polygenic disease[J]. Diabetologia, 1995,38:481～486.
[14] Dunaif A,Finegood DT. β-cell dysfunction independent of obesity and glucose intolerance in the polycystic ovary syndrome[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1996,81:942～947.
收稿日期:2000-03-24, http://www.100md.com
单位：郑志群(福建医科大学 附属协和医院妇产科,福州 350001)；李美芝(北京大学 第三临床医学院妇产科,北京 100083)；马炎辉(福建医科大学 附属第一医院妇产科,福州 350005)
关键词：多囊卵巢综合征；胰岛素抗药性；胰岛素受体底物-1基因
福建医科大学学报000308
摘要: 目的 通过检测多囊卵巢综合征(PCOS)病人的胰岛素敏感指数等指标,观察是否存在胰岛素抵抗,对PCOS病人胰岛素受体底物-1(IRS-1)基因多态性进行分析,探讨IRS-1基因与PCOS的关系,判断其可否作为PCOS胰岛素抵抗的致病基因。 方法 采用PCR技术检测正常人与PCOS病人IRS-1的等位基因与基因频率,据不同的基因型(GG、GA或AA)将病人分为3组,比较各组的体重指数、腰臀围比例、黄体生成素、游离睾酮、雄烯二酮、胰岛素敏感指数的水平。 结果 多囊卵巢综合征不同的基因型各生化指标差异无显著性,但确实存在胰岛素抵抗,胰岛素敏感指数可较好地反映其程度。 结论 PCOS的发病与胰岛素受体底物-1基因变异无明显关系。
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中图分类号: R392.11; R458.5; R711.75; R737.31 文献标识码: A
文章编号:1000-2235(2000)03-0231-03
Association between the Polymorphism of the Insulin Receptor
Substrate-1 Gene and Polycystic Ovary Syndrome
ZHENG Zhi-qun
(Department of Obstetrics and Gynaecology, The Affiliated Union Hospital, Fujian Medical University, Fuzhou, 350001)
, 百拇医药
LI Mei-zhi
(Department of Obstetrics and Gynaecology, The Affiliated Third Clinical College, Beijing University, Beijing, 100083)
MA Yan-hui
(Department of Obstetrics and Gynaecology,The Affiliated First Hospital,Fujian Medical University,Fuzhou,350005 China)
ABSTRACT: Objective To analyse insulin sensitive index(IAI) as a marker indicating insulin resistance(IR) which is significant in polycystic ovary syndrome(PCOS). To investigate the polymorphism of the insulin receptor substrate-1 gene(IRS-1),and estimate whether IRS-1 gene is a pathogenic gene. Methods The polymorphism of IRS-1 was detected by PCR technique,patients were divided into three groups according to genotype. Body weight index(BMI),waist-hip ratio(WHR),luteinizing hormone(LH),free testosterone(FT),androstanedione(A2) and insulin active index(IAI) were detected and compared among them. Results IAI was better to mirror the degree of insulin resistance in polycystic ovary syndrome(PCOS). There were no difference with BMI,WHR,LH,FT,A2 and IAI among various genotype groups in the patients with PCOS. Conclusion IR in PCOS is not significantly associated with the variant of the IRS-1 gene.
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KEY WORDS: polycystic ovary syndrome; insulin resistance; insulin receptor substrate-1 gene
近年来,多囊卵巢综合征(PCOS)存在的胰岛素抵抗一直是人们关注的焦点,它不但影响到排卵与生育,而且还与糖尿病、冠心病和高血压等严重疾病密切相关,所以研究其病因具有重要意义[1,2]。研究表明,PCOS的胰岛素抵抗不是胰岛素受体数目、亲和力的异常,而是受体结合后的信号传导系统的障碍[3]。对2型糖尿病的研究证实,除了酪氨酸激酶活性降低之外,还存在胰岛素受体底物-1(IRS-1)基因的异常,如第3939位上的G被T所取代,使得第972位甘氨酸(Gly)被精氨酸(Arg)替代而导致胰岛素抵抗[4]。PCOS是否也存在类似异常？笔者通过对PCOS病人的IRS-1基因多态性的分析,探讨IRS-1基因与PCOS的关系,判断其可否作为PCOS胰岛素抵抗的病原基因。
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1 材料与方法
1.1 对象 选择1998年1月～1999年4月在北京医科大学第三临床医学院妇产科及福建医科大学附属协和医院妇产科就诊的163例PCOS患者,诊断标准及分型见文献[5]。患者年龄26.3±5.7岁(20～38岁);以月经周期正常、排除内分泌疾病、抽血前一个月未接受激素治疗的100例妇女作为对照组。在月经周期的第3～7天或B超未见主卵泡时抽静脉血,测定卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、游离睾酮(FT)、泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)、雄烯二酮(A2)。在葡萄糖耐量试验前3天正常饮食,试验前一天晚8时后禁食,当日早8时口服葡萄糖75 g,即刻和1,2 h分别抽血测定葡萄糖(G)及胰岛素(INS),计算胰岛素敏感指数(IAI)[6]。葡萄糖以氧化酶法测定,其余均采用放射免疫法测定。药盒购自天津德普公司。
询问患者多毛、肥胖、闭经、不孕等病史,糖尿病、冠心病及高血压家族史,测量身高、体重、血压、腰围和臀围,计算体重指数(BMI)和腰臀围比例(WHR)。B超查子宫及双侧附件。
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1.2 IRS-1基因多态性的检测 基因组DNA提取及PCR扩增[6]采取外周静脉血5 ml,置含有EDTANa2 100 μl的无菌聚丙烯离心管中,摇匀,酚/氯仿/异戊醇抽提,冰乙醇沉淀法提取DNA,PCR扩增反应。上游引物[7]:5'-GCA GCC TGG CAG GAG AG -3';下游引物:5'-CTC ACC TCC TCT GCA GC-3'(引物由中科院微生物研究所合成,Taq酶和dNTP购自华美生物工程公司)。
反应条件:预变性94℃ 5 min,变性94℃ 40 s,退火55℃ 40 s,延伸72℃ 40 s,共35个循环。取PCR扩增产物5 μl,1.5%琼脂糖电泳7 V/cm,10～15 min,检测包括IRS-1基因第3932位在内的220 bp DNA扩增片段,为保证结果清晰,每份标本扩增两份,混合后纯化,加内切酶BstNI(Sigma公司)10 U,60℃消化3～5 h,8%聚丙烯酰胺电泳2 h,溴化乙啶染色,紫外灯下观察。
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1.3 统计方法 计算PCOS和对照组的基因型频率和基因频率,两组间的比较采用χ2检验,GG、GA、AA组间的差别采用方差分析,以Arg等位基因作为因变量,与WHR、FT、IAI之间采用Logistic 回归分析。 SPSS 6.0 for Window统计软件处理,基因型分布符合Hardy-Weinbery平衡。
2 结 果
2.1 IRS-1基因型3种情况 正常情况下,第3932位上为G,编码的是甘氨酸,当G→T时,甘氨酸(GGG)被精氨酸(TGG)所取代,结构和功能发生致命性的改变,第3932位上的酶切位点,由原来的不被BstNI切断,变成可切断。DNA扩增产物220 bp片断经BstNI消化后,由原来的一条带(220 bp)变成两条带(164,56 bp)。一条带为正常纯合子(GG),二条带为异常纯合子(AA),3条带(220,164,56 bp)为异常杂合子(GA),DNA分子量Marker作为参照物,进行多态性分析(附图)。
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2.2 对照组及PCOS组IRS-1基因型及等位基因频率分布见表1。χ2检验,两组基因型及等位基因分布差异无显著性。
附图 IRS三种基因型的不同DNA片断
表1 对照组及PCOS组IRS-1基因型及等位基因频率分布(n,%) 组别
n
基因型
等位基因
GG
GA
AA
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G
A
对照组
100
83(83)
11(11)
6(6)
88.5
11.5
PCOS组
163
130(80)
20(12)
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13(8)
85.8
14.2
2.3 不同基因型LH、FT、IAI、BMI、WHR差异且与A等位基因的关系见表2。表2 不同基因型年龄及各指标测定
基因型
GG
GA
AA
对照组
PCOS
对照组
PCOS
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对照组
PCOS
年龄(岁)
21.36±3.14
26.29±4.01
20.17±3.57
23.82±5.01
24.11±4.43
27.42±3.91
黄体生成素(IU/L)
9.74±3.03
15.66±5.33*
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10.76±4.20
14.81±5.98*
8.64±3.52
16.72±4.06*
游离睾酮(pmol/L)
7.99±3.12
13.47±2.38*
9.21±4.53
14.89±5.13*
8.94±3.65
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16.41±2.37*
雄烯二酮(nmol/L)
5.65±3.32
9.02±2.35*
6.33±2.22
10.02±3.31*
7.01±2.75
11.70±3.42*
空腹血糖(mmol/L)
4.32±1.79
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5.93±1.41*
4.67±1.85
6.01±1.22*
4.78±1.93
6.13±1.11*
空腹胰岛素(U/ml)
6.31±3.06
14.53±4.33*
6.47±2.98
15.34±3.78*
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15.21±3.74*
胰岛素敏感指数
-4.21±0.06
-4.82±0.08*
-4.21±0.07
-4.81±0.07*
-4.22±0.07
-4.83±0.08*
体重指数(kg/m2)
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21.84±2.44
24.11±2.96*
21.04±3.22
26.09±2.41*
22.06±3.73
25.77±4.31*
腰臀围比例
0.79±0.17
0.87±0.13*
0.80±0.11
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0.81±0.16
0.89±0.15*
与对照组比较,*:P<0.05.3 讨 论
3.1 PCOS与遗传有密切关系[7,8] 这方面的研究已涉及到许多基因,如胆固醇侧链裂解酶基因、芳香化酶基因、肥胖基因(ob/ob)等。单就胰岛素抵抗(IR)方面,就有不少的基因值得研究,例如糖原合成酶基因、葡萄糖激酶基因、胰岛素受体基因、载脂蛋白C-Ⅲ基因、线粒体mtRNA基因等,所以,寻找相关基因相当重要。胰岛素受体底物,在整个胰岛素信号传导系统中起中心调节的作用,这个基因的异常,将影响信号传导通路的瀑布步骤[9]。胰岛素与其受体的α-亚单位结合,β-亚单位近膜区Tyr-960自身磷酸化,再与IRS-1的第45～516位氨基酸之间的结构区结合,使得IRS-1与β-亚单位的酪氨酸激酶接触,使IRS-1的YMXM基元酪氨酸磷酸化,为含有SH2结构的效应蛋白提供了接合部位,并使这些蛋白活化,对细胞代谢及生长起着不同的作用。其中一含有SH2的蛋白质为磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)被激活,可促进细胞内库的葡萄糖转运子(Glut4)由胞浆向细胞膜转移,推动Glut4的重新分布和维持跨膜转运活性,从而发挥胰岛素调节糖代谢的作用[10]。若IRS-1分子结构发生异常,如第972位甘氨酸被精氨酸所替代,或第513位丙氨酸被脯氨酸替代,这两个紧邻酪氨酸磷酸化位点变异后,就可影响胰岛素发挥其调控作用,即产生胰岛素抵抗,故认为IRS-1的基因变异可能是2型糖尿病的一个发病因素,但随后的研究未能证实上述观点[11～13]。
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笔者的结果未能证实PCOS的IRS-1基因与正常人有差异,且不同基因型的IAI、FT、LH等无明显差异,与PCOS的病理变化关系不大,似乎IRS-1基因突变在PCOS的IR中不起作用,究竟是病例数不足,还是PCOS早期IR较轻,IRS-1基因可能是2型糖尿病的晚发致病因素,或PCOS的IR仅是酪氨酸激酶异常的结果,尚待进一步的研究。
3.2 胰岛素敏感指数在评价PCOS IR时的意义 PCOS的高胰岛素血症(HI)和IR已得到公认,但是,以空腹血糖、胰岛素、糖耐量试验(OGTT)、C-肽、OGTT曲线下面积等,任何一个指标均难以客观表示IR,血糖钳夹技术较为昂贵繁琐,目前尚不能在临床广泛应用,而IAI不但反映了PCOS胰岛素早期的升高,也能反映病程中β-细胞功能衰竭的过程,胰岛素从升高→减少→缺乏[14]。笔者认为,IAI可作为PCOS IR的定量指标,有待推广应用。
基金项目:福建省教委科研基金资助项目
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作者简介:郑志群(1963～),女,副主任医师,副教授,博士研究生.
参考文献:
[1] Conway GS,Agrawal R,Betteridge DJ,et al. Risk factors for coronary artery disease in lean and obese women with the polycystic ovary syndrome[J]. Clin Endocrinol(Oxf), 1992,37:119～123.
[2] Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syn-drome:mechanism and implication for pathogenesis[J]. Endocr Rev, 1997,18:1～5.
, 百拇医药
[3] Dunaif A. Hyperandrogenic anovulation(PCOS):A unique disorder of insulin action associated with an increased of non-insulin dependent diabetes mellitus[J]. Am J Med, 1995,98(Suppl 1A):33.
[4] Almind K,Bjorbaek C,Vestergaard H,et al. Aminoacid polymorphisms of insulin receptor substrate-1 in non-insulin-dependent diabetes mellitus[J]. Lancet, 1993,342:828～831.
[5] Dunaif A,Givens JR,Haseltine FP,et al. Polycystic ovary syndrome:current issues in endocrinology and metabolism[M]. Boston:Blackwell Scientific Pub.,1992.214～217.
, 百拇医药
[6] 萨姆布鲁克J,弗里奇EF,曼尼阿蒂斯T,等. 分子克隆实验指南[M]. 第2版. 北京:科学出版社, 1998.672～691.
[7] Sigal RJ,Doria A,Warram JH,et al. Codon 972 polymorphism in the insulin receptor substrate-1 gene,obesity,and risk of noninsulin-dependent diabetes mellitus[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1996,81:1657～1659.
[8] Carey AH,Chan KL,Short F,et al. Evidence for a single gene effect causing polycystic ovaries and male pattern baldness[J]. Clin Endocrinol(Oxf), 1993,38(6):653～658.
, http://www.100md.com
[9] 刘景生. 细胞信息与调控[M]. 北京:北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社, 1998.
[10] Sun XJ,Rothenberg P,Kahn CR,et al. Structure of the insulin receptor substrate IRS-1 defines a unique signal transduction protein[J]. Nature, 1991,352:73～77.
[11] Araki E,Sun XJ,Burritt LH,et al. Human skeletal muscle insulin receptor substrate-1[J]. Diabetes, 1993,42:1041～1054.
[12] Hager J,Zouali H,Velho G,et al. Insulin receptor substrate-1 gene polymorphisms in French NIDDM families[J]. Lancet, 1993,342:1430～1432.
, 百拇医药
[13] Hitman G,Hawrami K,McCarthy M,et al. Insulin receptor substrate-1 gene mutations in NIDDM; implications for the study of polygenic disease[J]. Diabetologia, 1995,38:481～486.
[14] Dunaif A,Finegood DT. β-cell dysfunction independent of obesity and glucose intolerance in the polycystic ovary syndrome[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1996,81:942～947.
收稿日期:2000-03-24, http://www.100md.com