CADASIL研究进展
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国外医学脑血管疾病分册 1999年6月第7卷第3期
高唱 王景周
摘要 伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)，其临床特点为中年发病、具有家系遗传性，以反复皮质下缺血性卒中、假性球麻痹、进行性血管性痴呆、先兆症状的偏头痛发作和精神症状为主要表现。病因为19号染色体Notch3基因突变。目前尚无治疗方法，预后较差。
关键词：CADASIL；进展
伴皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)，于1977年由Sourander首先报告，90年代初报道日益增多，受到人们关注。1993年在法国马黎召开首届国际CADASIL专题讨论会，得到广泛承认[1]。国外文献先后报道20余个家系数百个病例[1-6]。其中多为西方国家，日本和北非也有报道。说明该病有可能在世界范围内分布，中国尚未见报道。
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1 临床表现
CADASIL多在中年发病，具有家系遗传性，以反复皮质下缺血性卒中、假性球麻痹、进行性血管性痴呆，有先兆症状的偏头痛发作和精神症状。自然进程为30余岁开始出现先兆症状的偏头痛，40余岁出现缺血性卒中，50余岁出现进行性痴呆，平均死亡年龄为60～70岁。病程持续时间通常为20～30年[2-7]。
1.1偏头痛
偏头痛，首次发作时间早于卒中发作约10年，与性别无关。大约20%～30%的患者有先兆症状[3]，少数无先兆症状。先兆症状为偏头痛，发作前可有5～15min单侧或双侧视觉模糊或感觉异常等，一般不超过1h。典型偏头痛发作常呈单侧剧烈头痛伴血管搏动感、恶心、呕吐、畏光、惧怕响等。多数患者反复发作，每次持续时间为数小时(2～48h)，发作间期可无症状。在MRI可发现明显T1加权像低信号，T2加权像高信号的白质异常，部位主要在基底节和皮质下白质，无症状时即已存在。虽然与家族偏瘫性偏头痛(familial hemiplegic migraine,FHM)病变均定位于19号染色体，但FHM发病，通常在青少年时期，预后良好且MRI无异常发现[4]。
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1.2多发性皮质下梗死
大约80%的患者有多发性皮质下梗死表现[3，6]，发作时间通常在40～50岁。部分表现为短暂性脑缺血发作(TIA)，更常见的为反复皮质下梗死，部位主要在颞叶、顶叶、额叶白质，内囊、外囊、基底节和丘脑等。CADASIL的重要特点之一是约84%患者无高血压、糖尿病、高血脂等血管危险因素。部分病人可表现为4种腔隙性脑梗死症状，如纯运动性卒中，共济失调性偏瘫、纯感觉性卒中、感觉动物性卒中。此外，也可有小梗死的病理表现，如构音困难、共济失调、表达性言语困难、视野障碍等。
1.3进行性血管性痴呆和精神障碍
约31%患者表现为进行性痴呆，此为该病发展的一个阶段，例如注意力下降、执着、冷漠、认知功能障碍、记忆力下降伴假性球麻痹、步态困难、锥体束征阳性等。约20%患者精神异常，如严重抑郁、躁狂、自杀行为或自杀倾向。
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1.4癫痫
Chabriat等[8]报道一个法国家系45名患者中有3例为癫痫大发作。Malandrini等[9]报道一个意大利家庭并无CADASIL典型表现，仅以癫痫发作为主要表现。
2神经影像学检查
2.1头颅MRI
在白质和基底节区MRI可见T1多个低信号，T2高信号。主要分布在室周、颞叶、顶叶、额叶白质，内囊、外囊，基底节(尾状核、豆状核、苍白球和丘脑)，且多呈对称性分布[10]。幕下、小脑异常少见，皮质多无异常信号[1，3，10]。年龄70岁以下且无临床症状者，一般MRI可无异常发现。影像学表现与年龄有一定关系，即在30～40岁年龄段，50%有MRI或CT异常，25%有临床症状；超过60岁，66%有MRI异常且伴有临床症状。
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2.2 DSA检查
CADASIL患者不适宜行脑血管造影。有人报道，16例患者作脑血管造影，11例发生并发症。主要为语言困难、视觉异常或皮质性黑蒙、精神错乱、运动或感觉异常、癫痫发作、头痛、呕吐、眩晕等。其中38%患者为一过性副反应，可逆性反应占19%，永久性反应占13%。其发生机制可能是Notch 3基因突变导致血管超微结构功能改变，加之造影剂的毒性反应诱发[11]。
2.3 SPECT检查
新近Mellies等[10]报道，用SPECT观察11例患者，发现颞叶和额叶血流量减少。认知功能下降的患者，基底节灌注不足最明显。也有人报道，无症状CADASIL患者脑代谢率可正常，但亦存在明显脑血流灌注不足，在痴呆患者可见氧消耗率降低[12]。
3 病理检查
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广泛基底节脱髓鞘和白质梗死是其病理特征[1]。病理解剖可见广泛白质和基底节以及软脑膜动脉血管病，白质散布多个小坏死灶，有不同程度的组织破坏，如组织呈海绵状疏松，髓鞘脱失和囊状梗死，反复豆状核囊性血肿[1]。皮质灰质和皮质动脉正常。组织学检查发现动脉平滑肌细胞之间间歇疏松，血管内皮细胞可正常或肿胀。血管壁增厚并含有一种嗜伊红样物质，并沉积在血管中层和血管内弹性膜，与动脉粥样硬化和淀粉样血管病不同。电镜发现在动脉中层和弹性膜间有电子密度颗粒状嗜锇档物质(granular electron dense osmiophilic material,GEM)沉积，环绕动脉平滑肌细胞，动脉平滑肌细胞膜增厚，线粒体肿胀。GEM不仅在脑血管中存在，外周组织如皮肤血管、肌肉、腓神经也有发现[2，13，14]。因此，进行简便的皮肤，肌肉或外周神经活检就可获得病理诊断。新近有人报道在受累动脉肌细胞中发现，热休克蛋白(HSP70)、α-B晶状体蛋白和泛素(ubiquitin)，GEM可能是α-B晶状体蛋白引起的一种免疫反应所致。
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4 分子生物学检查
1993年Tournier-lasserve等首次从两个法国的CADASIL家系中将CADASIL基因定位于19q12，即在D19S199到D19S226的2cM区域上。进一步用微小卫星标志物D19S885，D19S253，D19S923和D19S929分析发现CADASIL基因位于着丝点区域D19S253，端粒区域位于D19S929[15]。1996年确定CADASIL缺陷基因为Notch 3基因。Notch 3基因主要编码高度保守跨膜受体，并参与胚胎发育过程中特异性细胞死亡过程。它包含33个外显子，编码一个2321氨基酸的跨膜蛋白，其细胞外结构域包含有34个EGF重复片段。对果蝇的研究表明，Notch 3细胞内结构域参与了配体结合，与细胞内信号传递活动有关[15，16]。Joutel等[16]从14名CADASIL患者中发现10种不同错义突变。新近报道从50例患者中发现有45例(90%)发生错义突变，无突变占10%。所有45例突变包含在EGF重复片段增多了(37/45)或减少了(8/45)一个半胱氨酸碱基，导致半胱氨酸碱基数目发生变化。其中一个显著特点是大部分患者的突变发生于外显子3或4(见表1)。Notch 3基因突变的检测为CADASIL的诊断提供了新方法。但目前尚无对应于卒中、血管性痴呆或偏头痛的Notch 3突变发生频率的数据。进一步对人类Notch 3基因分子结构的深入研究将有助于CADASIL分子病理学的了解[17]。
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5 治疗
本病预后较差，病情呈进行性发展，尚无特殊治疗方法。
有关CADASIL的研究历史尚短，文献报道尚少。加强基础与临床研究，积极寻求有效治疗方法十分必要。
表1 CADASIL Notch 3基因突变
核苷酸序列改变
氨基酸变化
外显子
结构域
核苷酸序列改变
氨基酸变化
外显子
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结构域
TGT→TAT
Cys49→Tyr
N2
EGF1
TGC→AGC
Cys212→Ser
N4
EGF5
TGG→TGT
Trd71→Cys
, 百拇医药
N3
EGF1
TGT→CGT
Cys222→Cly
N4
EGF5
CGT→TGT
Arg90→Cys
N3
EGF2
TGT→TAT
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Cys224→Tyr
N4
EGF5
CGT→TGT
Arg110→Cys
N3
EGF2
TAT→TGT
Tyr258→Cys
N5
EGF6
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CGT→TGC
Arg133→Cys
N4
EGF3
TGT→TAT
Cys542→Tyr
N11
EGF13
CGC→TGT
Arg558→Cys
N11
, 百拇医药
EGF14
CGC→TGC
Arg141→Cys
N4
EGF3
GCG→TGC
Arg153→Cys
N4
EGF3
CGC→TGC
Arg728→Cys
, 百拇医药
N14
EGF18
CGC→TGC
Arg169→Cys
N4
EGF4
CGC→TGC
Arg985→Cys
N18
EGF25
CGT→TGT
, 百拇医药
Gly171→Cys
N4
CGC→TGC
Arg1006→Cys
N19
EGF26
CGC→TGC
Arg182→Cys
N4
CGC→TGC
Arg1031→Cys
, 百拇医药
N19
EGF26
CGC→TGC
Arg1231→Cys
N22
EGF31
TGT→CGT
Cys185→Arg
N4
EGF4
TGC→CGC
, 百拇医药
Cys1261→Arg
N23
EGF32
参考文献
1 Bousser MG,Tournier-Lasserve E.Summary of the proceedings of the first international workshop on CADASIL.Stroke,1994,25:704～707
2 Ebke M,Dichgans M,Bergmann M,et al.CADASIL:ski biopsy allows diagnosis in early stages.Acta Neurol Scand.1997,95:351～357
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3 Chabriat H,Vahedi K,Lba-zizen MT,et al.Clinical spectrum of CADASIL:a study of 7 families.Lancet,1995,346:934～939
4 Hurtchinson M,Riordan JO,Javed M,et al.Familial hemiplegic migraine and autosomal dominant arteriopathy with leukoencephalopathy(CADASIL).Ann Neurol,1995,38:817～824
5 Verin M,Rolland Y,Ladgraf F.et al.New phenotype of the cerebral autosomal dominant arteriopathy mapped to chromosome 19:migraine as the prominent clinical feature.J Neurol Neurosurg Psychiatry,1995,59:579～585
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6 Desmond DW,Moroney JT,Lynch T,et al.Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL):a meta-analysis of previously published eases.Neurology,1998,50:441-442
7 Gridley T.Notch,stroke and dementia.Nature,1996,383:673
8 Chabriat H,Teurmer-Lasserve E.Vahedi K,et al.Autosomal dominant migraine with MRI white-matter abnormalities mapping to the CADASIL Locus.Neurology,1995,45:1086～1091
, 百拇医药
9 Malandrini A,Carrera P,Ciacci G,et al.Unused clinical features and early brain MRI lesions in a family with cerebral autosomal dominant arteriopathy.Neurology,1997,48:1200～1203
10 Mellies JK,Baumer JA,et al.SPECT study of a Geman CADASIL family.Neurology,1998,50:1715～1721
11Dichgans M,Petersen D.Angiographic complications in CADASIL.Lancet,1997,349:776～777
12 Chabriat H,Bousser MG,Pappata S.Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subortical infarcts and leukoencephalopathy:a positron emission tomography study in two affected family members.Stroke,1995,26:1729～1730
, 百拇医药
13 Ruchoux MM,Chabriat H,Bousser MG,et al.Presence of ultrastructural arterial lesions in muscle and skin vessels of patients with CADASIL.Stroke,1994,25:2291～2292
14 Lechner-scott J,Engelter S,Steck AJ,et al.patient with cerebral autosomal dominat arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy(CADASIL) confirmed by sural nerve biopsy.J Neurol Neurosurg Psychiatry,1996,60:235～236
15 Jortel A,Corpcchot C.Ducros A,et al.Notch s mutations in CADASIL,a hereditary adult-onset condition causing stroke and demetia.Nature,1996,383:707～710
, 百拇医药
16 Joutel A,Vahedi K,Corpechot C,et al.Strong clustering and stereotyped nature of Notch 3 mutations in CADASIL patients.Lancet,1997,350:1511～1515
17 Goate AM,Morris JC,Notch 3 mutations and the potential for diagnostic testing for CADASIL.Lancet,1997,350:1490
(1998-10-19收稿 1998-11-27修回)
2000-03-02校对惠冬莉, http://www.100md.com
摘要 伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)，其临床特点为中年发病、具有家系遗传性，以反复皮质下缺血性卒中、假性球麻痹、进行性血管性痴呆、先兆症状的偏头痛发作和精神症状为主要表现。病因为19号染色体Notch3基因突变。目前尚无治疗方法，预后较差。
关键词：CADASIL；进展
伴皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)，于1977年由Sourander首先报告，90年代初报道日益增多，受到人们关注。1993年在法国马黎召开首届国际CADASIL专题讨论会，得到广泛承认[1]。国外文献先后报道20余个家系数百个病例[1-6]。其中多为西方国家，日本和北非也有报道。说明该病有可能在世界范围内分布，中国尚未见报道。
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1 临床表现
CADASIL多在中年发病，具有家系遗传性，以反复皮质下缺血性卒中、假性球麻痹、进行性血管性痴呆，有先兆症状的偏头痛发作和精神症状。自然进程为30余岁开始出现先兆症状的偏头痛，40余岁出现缺血性卒中，50余岁出现进行性痴呆，平均死亡年龄为60～70岁。病程持续时间通常为20～30年[2-7]。
1.1偏头痛
偏头痛，首次发作时间早于卒中发作约10年，与性别无关。大约20%～30%的患者有先兆症状[3]，少数无先兆症状。先兆症状为偏头痛，发作前可有5～15min单侧或双侧视觉模糊或感觉异常等，一般不超过1h。典型偏头痛发作常呈单侧剧烈头痛伴血管搏动感、恶心、呕吐、畏光、惧怕响等。多数患者反复发作，每次持续时间为数小时(2～48h)，发作间期可无症状。在MRI可发现明显T1加权像低信号，T2加权像高信号的白质异常，部位主要在基底节和皮质下白质，无症状时即已存在。虽然与家族偏瘫性偏头痛(familial hemiplegic migraine,FHM)病变均定位于19号染色体，但FHM发病，通常在青少年时期，预后良好且MRI无异常发现[4]。
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1.2多发性皮质下梗死
大约80%的患者有多发性皮质下梗死表现[3，6]，发作时间通常在40～50岁。部分表现为短暂性脑缺血发作(TIA)，更常见的为反复皮质下梗死，部位主要在颞叶、顶叶、额叶白质，内囊、外囊、基底节和丘脑等。CADASIL的重要特点之一是约84%患者无高血压、糖尿病、高血脂等血管危险因素。部分病人可表现为4种腔隙性脑梗死症状，如纯运动性卒中，共济失调性偏瘫、纯感觉性卒中、感觉动物性卒中。此外，也可有小梗死的病理表现，如构音困难、共济失调、表达性言语困难、视野障碍等。
1.3进行性血管性痴呆和精神障碍
约31%患者表现为进行性痴呆，此为该病发展的一个阶段，例如注意力下降、执着、冷漠、认知功能障碍、记忆力下降伴假性球麻痹、步态困难、锥体束征阳性等。约20%患者精神异常，如严重抑郁、躁狂、自杀行为或自杀倾向。
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1.4癫痫
Chabriat等[8]报道一个法国家系45名患者中有3例为癫痫大发作。Malandrini等[9]报道一个意大利家庭并无CADASIL典型表现，仅以癫痫发作为主要表现。
2神经影像学检查
2.1头颅MRI
在白质和基底节区MRI可见T1多个低信号，T2高信号。主要分布在室周、颞叶、顶叶、额叶白质，内囊、外囊，基底节(尾状核、豆状核、苍白球和丘脑)，且多呈对称性分布[10]。幕下、小脑异常少见，皮质多无异常信号[1，3，10]。年龄70岁以下且无临床症状者，一般MRI可无异常发现。影像学表现与年龄有一定关系，即在30～40岁年龄段，50%有MRI或CT异常，25%有临床症状；超过60岁，66%有MRI异常且伴有临床症状。
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2.2 DSA检查
CADASIL患者不适宜行脑血管造影。有人报道，16例患者作脑血管造影，11例发生并发症。主要为语言困难、视觉异常或皮质性黑蒙、精神错乱、运动或感觉异常、癫痫发作、头痛、呕吐、眩晕等。其中38%患者为一过性副反应，可逆性反应占19%，永久性反应占13%。其发生机制可能是Notch 3基因突变导致血管超微结构功能改变，加之造影剂的毒性反应诱发[11]。
2.3 SPECT检查
新近Mellies等[10]报道，用SPECT观察11例患者，发现颞叶和额叶血流量减少。认知功能下降的患者，基底节灌注不足最明显。也有人报道，无症状CADASIL患者脑代谢率可正常，但亦存在明显脑血流灌注不足，在痴呆患者可见氧消耗率降低[12]。
3 病理检查
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广泛基底节脱髓鞘和白质梗死是其病理特征[1]。病理解剖可见广泛白质和基底节以及软脑膜动脉血管病，白质散布多个小坏死灶，有不同程度的组织破坏，如组织呈海绵状疏松，髓鞘脱失和囊状梗死，反复豆状核囊性血肿[1]。皮质灰质和皮质动脉正常。组织学检查发现动脉平滑肌细胞之间间歇疏松，血管内皮细胞可正常或肿胀。血管壁增厚并含有一种嗜伊红样物质，并沉积在血管中层和血管内弹性膜，与动脉粥样硬化和淀粉样血管病不同。电镜发现在动脉中层和弹性膜间有电子密度颗粒状嗜锇档物质(granular electron dense osmiophilic material,GEM)沉积，环绕动脉平滑肌细胞，动脉平滑肌细胞膜增厚，线粒体肿胀。GEM不仅在脑血管中存在，外周组织如皮肤血管、肌肉、腓神经也有发现[2，13，14]。因此，进行简便的皮肤，肌肉或外周神经活检就可获得病理诊断。新近有人报道在受累动脉肌细胞中发现，热休克蛋白(HSP70)、α-B晶状体蛋白和泛素(ubiquitin)，GEM可能是α-B晶状体蛋白引起的一种免疫反应所致。
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4 分子生物学检查
1993年Tournier-lasserve等首次从两个法国的CADASIL家系中将CADASIL基因定位于19q12，即在D19S199到D19S226的2cM区域上。进一步用微小卫星标志物D19S885，D19S253，D19S923和D19S929分析发现CADASIL基因位于着丝点区域D19S253，端粒区域位于D19S929[15]。1996年确定CADASIL缺陷基因为Notch 3基因。Notch 3基因主要编码高度保守跨膜受体，并参与胚胎发育过程中特异性细胞死亡过程。它包含33个外显子，编码一个2321氨基酸的跨膜蛋白，其细胞外结构域包含有34个EGF重复片段。对果蝇的研究表明，Notch 3细胞内结构域参与了配体结合，与细胞内信号传递活动有关[15，16]。Joutel等[16]从14名CADASIL患者中发现10种不同错义突变。新近报道从50例患者中发现有45例(90%)发生错义突变，无突变占10%。所有45例突变包含在EGF重复片段增多了(37/45)或减少了(8/45)一个半胱氨酸碱基，导致半胱氨酸碱基数目发生变化。其中一个显著特点是大部分患者的突变发生于外显子3或4(见表1)。Notch 3基因突变的检测为CADASIL的诊断提供了新方法。但目前尚无对应于卒中、血管性痴呆或偏头痛的Notch 3突变发生频率的数据。进一步对人类Notch 3基因分子结构的深入研究将有助于CADASIL分子病理学的了解[17]。
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5 治疗
本病预后较差，病情呈进行性发展，尚无特殊治疗方法。
有关CADASIL的研究历史尚短，文献报道尚少。加强基础与临床研究，积极寻求有效治疗方法十分必要。
表1 CADASIL Notch 3基因突变
核苷酸序列改变
氨基酸变化
外显子
结构域
核苷酸序列改变
氨基酸变化
外显子
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结构域
TGT→TAT
Cys49→Tyr
N2
EGF1
TGC→AGC
Cys212→Ser
N4
EGF5
TGG→TGT
Trd71→Cys
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N3
EGF1
TGT→CGT
Cys222→Cly
N4
EGF5
CGT→TGT
Arg90→Cys
N3
EGF2
TGT→TAT
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Cys224→Tyr
N4
EGF5
CGT→TGT
Arg110→Cys
N3
EGF2
TAT→TGT
Tyr258→Cys
N5
EGF6
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CGT→TGC
Arg133→Cys
N4
EGF3
TGT→TAT
Cys542→Tyr
N11
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CGC→TGT
Arg558→Cys
N11
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EGF14
CGC→TGC
Arg141→Cys
N4
EGF3
GCG→TGC
Arg153→Cys
N4
EGF3
CGC→TGC
Arg728→Cys
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N14
EGF18
CGC→TGC
Arg169→Cys
N4
EGF4
CGC→TGC
Arg985→Cys
N18
EGF25
CGT→TGT
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Gly171→Cys
N4
CGC→TGC
Arg1006→Cys
N19
EGF26
CGC→TGC
Arg182→Cys
N4
CGC→TGC
Arg1031→Cys
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N19
EGF26
CGC→TGC
Arg1231→Cys
N22
EGF31
TGT→CGT
Cys185→Arg
N4
EGF4
TGC→CGC
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Cys1261→Arg
N23
EGF32
参考文献
1 Bousser MG,Tournier-Lasserve E.Summary of the proceedings of the first international workshop on CADASIL.Stroke,1994,25:704～707
2 Ebke M,Dichgans M,Bergmann M,et al.CADASIL:ski biopsy allows diagnosis in early stages.Acta Neurol Scand.1997,95:351～357
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3 Chabriat H,Vahedi K,Lba-zizen MT,et al.Clinical spectrum of CADASIL:a study of 7 families.Lancet,1995,346:934～939
4 Hurtchinson M,Riordan JO,Javed M,et al.Familial hemiplegic migraine and autosomal dominant arteriopathy with leukoencephalopathy(CADASIL).Ann Neurol,1995,38:817～824
5 Verin M,Rolland Y,Ladgraf F.et al.New phenotype of the cerebral autosomal dominant arteriopathy mapped to chromosome 19:migraine as the prominent clinical feature.J Neurol Neurosurg Psychiatry,1995,59:579～585
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6 Desmond DW,Moroney JT,Lynch T,et al.Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL):a meta-analysis of previously published eases.Neurology,1998,50:441-442
7 Gridley T.Notch,stroke and dementia.Nature,1996,383:673
8 Chabriat H,Teurmer-Lasserve E.Vahedi K,et al.Autosomal dominant migraine with MRI white-matter abnormalities mapping to the CADASIL Locus.Neurology,1995,45:1086～1091
, 百拇医药
9 Malandrini A,Carrera P,Ciacci G,et al.Unused clinical features and early brain MRI lesions in a family with cerebral autosomal dominant arteriopathy.Neurology,1997,48:1200～1203
10 Mellies JK,Baumer JA,et al.SPECT study of a Geman CADASIL family.Neurology,1998,50:1715～1721
11Dichgans M,Petersen D.Angiographic complications in CADASIL.Lancet,1997,349:776～777
12 Chabriat H,Bousser MG,Pappata S.Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subortical infarcts and leukoencephalopathy:a positron emission tomography study in two affected family members.Stroke,1995,26:1729～1730
, 百拇医药
13 Ruchoux MM,Chabriat H,Bousser MG,et al.Presence of ultrastructural arterial lesions in muscle and skin vessels of patients with CADASIL.Stroke,1994,25:2291～2292
14 Lechner-scott J,Engelter S,Steck AJ,et al.patient with cerebral autosomal dominat arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy(CADASIL) confirmed by sural nerve biopsy.J Neurol Neurosurg Psychiatry,1996,60:235～236
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(1998-10-19收稿 1998-11-27修回)
2000-03-02校对惠冬莉, http://www.100md.com