细胞因子与充血性心力衰竭的研究进展
http://www.100md.com
中国危重病急救医学
1999年第11卷第7期Vol.11No.7 1999
细胞因子与充血性心力衰竭的研究进展
童晓明 王继涛 王树春
关键词：充血性心力衰竭 白细胞介素(IL) 肿瘤坏死因子α(TNF-α) 干扰素γ(INF-γ)
心钠素(ANF)
中图分类号：R541.61 文献标识码：A
文章编号：1003-0603(1999)07-0443-03
充血性心力衰竭发病机制之一是肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)、 交感神经系统等神经体液因素的亢进〔1〕。目前研究明确了细胞因子参与 各种心脏疾病的发生和发展过程。 已发现在充血性心力衰竭过程起作用的细 胞因子主要包括：白细胞介素-1α(IL-1α)、IL-1β、IL-2、IL-6、 可溶性白细胞介素2受体(SIL-2R)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、 干扰素γ(INF-γ)及心钠素(ANF)等，它们 参与细胞的生长、分化及活性调控；并通过各种环 节影响心力衰竭的发生及发展〔2〕。本文侧重于探讨细胞因子和免疫系统在心力衰 竭，特别是在扩张型心肌病中的作用。
, 百拇医药
1 细胞因子的动物研究
动物实验研究表明，TNF-α、IL-6和IL-2具有负性肌力作用 ，但有血浆浓度的依赖性，而且是 可逆的；并认为细胞因子的负性肌力作用可被NG甲基左旋精氨酸(L-NMMA)所抑制，通过 活化的巨噬细胞等产生细胞因子，增加心肌诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，使一氧化氮(NO) 产生增多而影响心肌收缩力〔3〕。现已明确血浆TNF-α的浓度增加与 肺水肿、肺毛 细血管通透性增加及进行性的扩张型心肌病有关〔4〕。有学者发现IL-1或TNF-α能 促使具有遗传学抵抗力的B10A大鼠发生柯萨奇B3病毒性心肌炎〔5〕。在一个脑 心肌炎病毒所致的大鼠心肌炎实验模型中，经采用外源性人TNF-α重组处理则 可使其心肌内 的病毒浓度增加，并产生心肌坏死和细胞浸润，导致心肌炎的恶化；当给予TNF-α抗体后， 其心肌损伤程度和存活性显著改善。从这一实验模型中发现在心肌炎急性期大鼠随着循环 血中TNF-α浓度的增加，其血清中出现抗心肌抗体，提示自动免疫可能是心肌 功能不全的病 因。抗TNF-α抗体可能在肌浆球蛋白诱导自身免疫性心肌炎中发挥有益的作用 〔6〕。
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2 细胞因子的人类研究
Blum等〔7〕研究确定急性心肌梗死患者常伴有SI-L2R和IL-1升高，特别在充血性心 力衰竭和低射血分数时；其预后与磷酸肌酸激酶水平、低射血分数及高SIL-2 R水平呈正相 关。静脉血TNF-α浓度升高与心脏恶液质、贫血及肾素血管紧 张素系统被激活有关。Mu nger等〔8〕对78例心功能(NYHA)Ⅱ～Ⅳ级的充血性心力衰竭患者进行随访研 究， 发现轻度至中度心力衰竭患者的IL1 β或TNF-α浓度与正常对照 组比较 无统计学差异，但IL-6水 平显著升高；多种细胞因子浓度并不因心力衰竭程度而不同，且在动脉血和冠状窦血 的浓度亦无明显差异；而唯独SIL-2R浓度与NYHA分级显著性相关，并与运 动耐受时间呈 负相关。在一项研究中发现，细胞因子浓度升高者35%为扩张型心肌病患者，其中14%IL-2水平升高，20%TNF-α浓度升高〔8〕。Limas等〔9〕 用SIL-2R水平 作为评价扩张型心肌病患者T细胞活性的指标，发现其与疾病的血流动力学及心脏自身抗 体有相关性；结果显示SIL-2R水平升高者中，38%的扩张型心肌病患者仅有6%为缺血性心脏病 ；高SIL-2R水平的患者特点为年龄大、女性多及严重心脏病(低射血分 数、高左室充盈压和低心排出量)，其中高SIL-2R水平组以高效价自身抗体占 优势。
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2.1 TNF-α：严重充血性心力衰竭患者血浆TNF-α水平增加是由于巨噬细胞被激活。TNF-α的局部细胞免疫活 性和促凝固作用 ，使TNF-α 在调节白细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的NO代谢中起重要作用〔10 〕。TNF-α能使血管内皮细胞中参与构成NO合酶的mRNA降低，增 加巨噬细胞、 血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中NO合酶的表达，使血管平滑肌细胞产生过氧化阴离子增 加，从而使NO半衰期降低〔11〕。
2.2 IL-2：业已证明自身免疫是扩张型心肌病的 一个最重要的病因之一，而且在人类已观察到扩张型心肌病所涉及的细胞和体液免疫机制 〔12〕。 体液免疫的一个作用是增加免疫球蛋白在肥大心肌上的沉积，其过程有多种抗心肌细胞抗体 的产生。尽管细胞免疫和体液免疫功能障碍与肥厚性心肌损害的关系尚未确定，但在自身免 疫性心肌炎的实验中，已明确其心肌损害是由于自身反应性T淋巴细胞介质被激活所致 〔13〕。
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2.3 ANF： Dichstein等 〔14〕评价了ANF的N末端——心钠素原(proANF)水平与心力衰竭患者NYHA分级的关系，结果显示射血分数<0 .40的患者血浆中proAN F水平显著高于射血分数>0.40的患者；左室功能不全、左室扩大、肺动脉高压或NYHAⅢ ～Ⅳ级都可造成血浆proANF水平增加；从而表明proANF的浓度与 临床心力衰竭的程度密切相关。
3 分子水平研究
TNF-α和TNFβ基因编码位于成人组织相容性复合物(MHC)位点 上。家族性肥厚型心肌病与人白细胞抗原DR4 (HLADR4)及其他单倍型MHC有关；而扩张型心肌病则与HLADR4及 人白细胞抗原DQw4(HLADQw4)有关。因此肥厚型和扩张型心肌病患者的TNF-α浓度升高与MHC有关〔15〕。分子遗传学研 究提示心脏 β肌浆球蛋白重链的变化可能是某些家族性肥厚型心肌病的病因〔16〕。现已确 定特发性扩张型心肌病有几种自身抗体在起作用，包括细胞内线粒体蛋白、腺嘌呤核苷酸翻 译(ANT)蛋白、酮酸脱氢酶支链(BCKD)蛋白、肌浆球蛋白和β肾上腺素能受体 蛋白〔17〕。业已证实体内存在的抗ANT抗体能损伤心脏功能，而兔 体外抗ANT自身抗体能导致 心肌细胞的能量代谢发生改变〔18〕。采用ANT给猪进行免疫接种可导致心功能严 重损伤，而其免疫学机制的产生和持续高水平抗体的存在机制还不清楚〔18〕。研 究发现有多种亲心脏性病毒如继小核糖核酸病毒，心脏毒性药物如蒽环类抗生素和各种其 他制剂可导致最初的心肌组织损害和单核细胞的炎性浸润；这些单核细胞识别自身蛋白，经 过 尚未明确的途径导致自动免疫抗体的生成，进一步加重心肌炎损害；另外潜伏在肠道的诸多 病毒的长期慢性作用或心脏毒性药物的慢性作用都可造成心肌组织的灶性损害，最终导致心 功能恶化和扩张型心肌病〔19〕。扩张型心肌病患者的心脏尸检组织学研究表明， 心肌并没有大面积的异常，多数为较小散在的灶性坏死，偶有单核细胞浸润、纤维组织修复 和 线粒体异常等为仅有的重要发现。这些散在的坏死病灶和细胞浸润恰恰能表明心脏自身免疫 组织损伤在一定时间内可导致心肌组织的功能衰竭〔15〕。扩张型心肌病的心肌组 织病变程度可用ANT和BCKD的水平进行定量评价。将扩张型心肌病患者的病灶心肌标本进行 基 因水平标记可表现为MHC Ⅰ级抗原和小范围的Ⅱ级抗原；由这些异常的MHC抗原表现可推测 自身抗原并不是心肌组织的特异性征象，而其非特异的征象包括污染和FC片段； 它仅在心肌炎和扩张型心肌病患者心肌标本中出现，而不在其他类型心脏病或正常心脏 组织标本中出现〔20〕。
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Ansari等〔21〕研究认为心肌肌球蛋白并不能直接激活同种(异体)T细胞，肌细胞 衰竭的原因并不是肌球蛋白的MHC表达的丧失或IL1及IL-2的缺乏 ，尽管多数MHC分子容纳有 多肽(MHC的固有表达需要这些多肽)，但很可能肌球蛋白的MHC分子不含有这类多肽，或许 此类 多肽的效能及稳定性有缺陷，这些改变是否发生在肌球蛋白感染后还未确定，仍有待于进一 步深入研究。上述这些研究提示心脏巨噬细胞的浸润可归因于树状细胞或内 皮细胞和存在的特异性或非特异性多肽的作用，或为MHC同种基因间的相互作用，它是激活T 细胞的间接途径。
4 细胞因子与治疗
扩张型心肌病患者存在有几种异常的体液免疫和细胞免疫，包括降低T抑制基因/细胞毒性功 能，降低自杀细胞功能以及高于预期的抗心肌抗体的异嗜白细胞数量。采用β 受体 阻滞剂治疗可改善T细胞功能和细胞介质免疫，通过改变细胞周围环境可抑制自身抗体的产 生。采用β受体阻滞剂可逆转交感神经引起的自杀细胞的改变以及IL-2受体的表 达，这些与改善左室功能以及用血管紧张素转换酶抑制剂治疗有关〔22〕。
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检查脑心肌炎病毒感染大鼠血浆TNF-α和抗TNF单克隆抗体(M cAb)的研究中发现，当接种 病毒前1日给予McAb，结果显示抗TNFβ McAb能显著改善心肌损害和大鼠的存 活性；而在接种病毒的同时给予McAb则没有治疗作用。而关于TNF对心肌细胞的负性肌力作 用亦与细胞 内钙离子有关，则提示其机制为对心肌收缩功能的抑制〔23〕。
5 结 论
心力衰竭受诸多动力学因素(如神经内分泌系统、自主神经系统和细胞因子等)的调控。在7 年前开始的第一阶段研究认为高细胞因子水平往往与心力衰竭共存，但没有确定这些现象的 原因和作用。晚近研究则提示急性心肌梗死时随着心力衰竭的加重，血浆中细胞因子SIL-2R 和IL1水平显著升高。动物实验亦表明细胞因子炎症原TNF-α、IL 2及IL1对心肌有抑制作 用，而抗细胞因子抗体在一定程度上可使其心脏的抑制作用逆转。目前已明确细胞因子参与 各种心脏疾患的心肌损害和心功能不全的病理过程。具有多种生物活性的细胞因子在心血管 疾病的发病机制中起着极为重要的作用，随着对细胞因子的不断深入研究，将为心血管疾病 的诊断及治疗开辟崭新而又广阔的途径。
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作者简介：童晓明(1957-)，男(汉族)，河南省罗山县人，副主任医师。主要从事心血管内科临床
及超声心动图诊断工作；在国内外专业杂志上发表论著、综述及译文等99篇；曾获3
项市级科技进步二等奖，被评 为淄博市专业技术拔尖人才及淄博市优秀青年科技标
兵。
作者单位：童晓明 王继涛(综述) 山东省淄博市中心医院，山东 淄博 255036
王树春(审校) 山东医科大学 附属医院心内科，山东 济南 250012)
参考文献：
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(收稿日期：1998-11-13), http://www.100md.com
细胞因子与充血性心力衰竭的研究进展
童晓明 王继涛 王树春
关键词：充血性心力衰竭 白细胞介素(IL) 肿瘤坏死因子α(TNF-α) 干扰素γ(INF-γ)
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充血性心力衰竭发病机制之一是肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)、 交感神经系统等神经体液因素的亢进〔1〕。目前研究明确了细胞因子参与 各种心脏疾病的发生和发展过程。 已发现在充血性心力衰竭过程起作用的细 胞因子主要包括：白细胞介素-1α(IL-1α)、IL-1β、IL-2、IL-6、 可溶性白细胞介素2受体(SIL-2R)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、 干扰素γ(INF-γ)及心钠素(ANF)等，它们 参与细胞的生长、分化及活性调控；并通过各种环 节影响心力衰竭的发生及发展〔2〕。本文侧重于探讨细胞因子和免疫系统在心力衰 竭，特别是在扩张型心肌病中的作用。
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动物实验研究表明，TNF-α、IL-6和IL-2具有负性肌力作用 ，但有血浆浓度的依赖性，而且是 可逆的；并认为细胞因子的负性肌力作用可被NG甲基左旋精氨酸(L-NMMA)所抑制，通过 活化的巨噬细胞等产生细胞因子，增加心肌诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，使一氧化氮(NO) 产生增多而影响心肌收缩力〔3〕。现已明确血浆TNF-α的浓度增加与 肺水肿、肺毛 细血管通透性增加及进行性的扩张型心肌病有关〔4〕。有学者发现IL-1或TNF-α能 促使具有遗传学抵抗力的B10A大鼠发生柯萨奇B3病毒性心肌炎〔5〕。在一个脑 心肌炎病毒所致的大鼠心肌炎实验模型中，经采用外源性人TNF-α重组处理则 可使其心肌内 的病毒浓度增加，并产生心肌坏死和细胞浸润，导致心肌炎的恶化；当给予TNF-α抗体后， 其心肌损伤程度和存活性显著改善。从这一实验模型中发现在心肌炎急性期大鼠随着循环 血中TNF-α浓度的增加，其血清中出现抗心肌抗体，提示自动免疫可能是心肌 功能不全的病 因。抗TNF-α抗体可能在肌浆球蛋白诱导自身免疫性心肌炎中发挥有益的作用 〔6〕。
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2 细胞因子的人类研究
Blum等〔7〕研究确定急性心肌梗死患者常伴有SI-L2R和IL-1升高，特别在充血性心 力衰竭和低射血分数时；其预后与磷酸肌酸激酶水平、低射血分数及高SIL-2 R水平呈正相 关。静脉血TNF-α浓度升高与心脏恶液质、贫血及肾素血管紧 张素系统被激活有关。Mu nger等〔8〕对78例心功能(NYHA)Ⅱ～Ⅳ级的充血性心力衰竭患者进行随访研 究， 发现轻度至中度心力衰竭患者的IL1 β或TNF-α浓度与正常对照 组比较 无统计学差异，但IL-6水 平显著升高；多种细胞因子浓度并不因心力衰竭程度而不同，且在动脉血和冠状窦血 的浓度亦无明显差异；而唯独SIL-2R浓度与NYHA分级显著性相关，并与运 动耐受时间呈 负相关。在一项研究中发现，细胞因子浓度升高者35%为扩张型心肌病患者，其中14%IL-2水平升高，20%TNF-α浓度升高〔8〕。Limas等〔9〕 用SIL-2R水平 作为评价扩张型心肌病患者T细胞活性的指标，发现其与疾病的血流动力学及心脏自身抗 体有相关性；结果显示SIL-2R水平升高者中，38%的扩张型心肌病患者仅有6%为缺血性心脏病 ；高SIL-2R水平的患者特点为年龄大、女性多及严重心脏病(低射血分 数、高左室充盈压和低心排出量)，其中高SIL-2R水平组以高效价自身抗体占 优势。
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2.1 TNF-α：严重充血性心力衰竭患者血浆TNF-α水平增加是由于巨噬细胞被激活。TNF-α的局部细胞免疫活 性和促凝固作用 ，使TNF-α 在调节白细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的NO代谢中起重要作用〔10 〕。TNF-α能使血管内皮细胞中参与构成NO合酶的mRNA降低，增 加巨噬细胞、 血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中NO合酶的表达，使血管平滑肌细胞产生过氧化阴离子增 加，从而使NO半衰期降低〔11〕。
2.2 IL-2：业已证明自身免疫是扩张型心肌病的 一个最重要的病因之一，而且在人类已观察到扩张型心肌病所涉及的细胞和体液免疫机制 〔12〕。 体液免疫的一个作用是增加免疫球蛋白在肥大心肌上的沉积，其过程有多种抗心肌细胞抗体 的产生。尽管细胞免疫和体液免疫功能障碍与肥厚性心肌损害的关系尚未确定，但在自身免 疫性心肌炎的实验中，已明确其心肌损害是由于自身反应性T淋巴细胞介质被激活所致 〔13〕。
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2.3 ANF： Dichstein等 〔14〕评价了ANF的N末端——心钠素原(proANF)水平与心力衰竭患者NYHA分级的关系，结果显示射血分数<0 .40的患者血浆中proAN F水平显著高于射血分数>0.40的患者；左室功能不全、左室扩大、肺动脉高压或NYHAⅢ ～Ⅳ级都可造成血浆proANF水平增加；从而表明proANF的浓度与 临床心力衰竭的程度密切相关。
3 分子水平研究
TNF-α和TNFβ基因编码位于成人组织相容性复合物(MHC)位点 上。家族性肥厚型心肌病与人白细胞抗原DR4 (HLADR4)及其他单倍型MHC有关；而扩张型心肌病则与HLADR4及 人白细胞抗原DQw4(HLADQw4)有关。因此肥厚型和扩张型心肌病患者的TNF-α浓度升高与MHC有关〔15〕。分子遗传学研 究提示心脏 β肌浆球蛋白重链的变化可能是某些家族性肥厚型心肌病的病因〔16〕。现已确 定特发性扩张型心肌病有几种自身抗体在起作用，包括细胞内线粒体蛋白、腺嘌呤核苷酸翻 译(ANT)蛋白、酮酸脱氢酶支链(BCKD)蛋白、肌浆球蛋白和β肾上腺素能受体 蛋白〔17〕。业已证实体内存在的抗ANT抗体能损伤心脏功能，而兔 体外抗ANT自身抗体能导致 心肌细胞的能量代谢发生改变〔18〕。采用ANT给猪进行免疫接种可导致心功能严 重损伤，而其免疫学机制的产生和持续高水平抗体的存在机制还不清楚〔18〕。研 究发现有多种亲心脏性病毒如继小核糖核酸病毒，心脏毒性药物如蒽环类抗生素和各种其 他制剂可导致最初的心肌组织损害和单核细胞的炎性浸润；这些单核细胞识别自身蛋白，经 过 尚未明确的途径导致自动免疫抗体的生成，进一步加重心肌炎损害；另外潜伏在肠道的诸多 病毒的长期慢性作用或心脏毒性药物的慢性作用都可造成心肌组织的灶性损害，最终导致心 功能恶化和扩张型心肌病〔19〕。扩张型心肌病患者的心脏尸检组织学研究表明， 心肌并没有大面积的异常，多数为较小散在的灶性坏死，偶有单核细胞浸润、纤维组织修复 和 线粒体异常等为仅有的重要发现。这些散在的坏死病灶和细胞浸润恰恰能表明心脏自身免疫 组织损伤在一定时间内可导致心肌组织的功能衰竭〔15〕。扩张型心肌病的心肌组 织病变程度可用ANT和BCKD的水平进行定量评价。将扩张型心肌病患者的病灶心肌标本进行 基 因水平标记可表现为MHC Ⅰ级抗原和小范围的Ⅱ级抗原；由这些异常的MHC抗原表现可推测 自身抗原并不是心肌组织的特异性征象，而其非特异的征象包括污染和FC片段； 它仅在心肌炎和扩张型心肌病患者心肌标本中出现，而不在其他类型心脏病或正常心脏 组织标本中出现〔20〕。
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Ansari等〔21〕研究认为心肌肌球蛋白并不能直接激活同种(异体)T细胞，肌细胞 衰竭的原因并不是肌球蛋白的MHC表达的丧失或IL1及IL-2的缺乏 ，尽管多数MHC分子容纳有 多肽(MHC的固有表达需要这些多肽)，但很可能肌球蛋白的MHC分子不含有这类多肽，或许 此类 多肽的效能及稳定性有缺陷，这些改变是否发生在肌球蛋白感染后还未确定，仍有待于进一 步深入研究。上述这些研究提示心脏巨噬细胞的浸润可归因于树状细胞或内 皮细胞和存在的特异性或非特异性多肽的作用，或为MHC同种基因间的相互作用，它是激活T 细胞的间接途径。
4 细胞因子与治疗
扩张型心肌病患者存在有几种异常的体液免疫和细胞免疫，包括降低T抑制基因/细胞毒性功 能，降低自杀细胞功能以及高于预期的抗心肌抗体的异嗜白细胞数量。采用β 受体 阻滞剂治疗可改善T细胞功能和细胞介质免疫，通过改变细胞周围环境可抑制自身抗体的产 生。采用β受体阻滞剂可逆转交感神经引起的自杀细胞的改变以及IL-2受体的表 达，这些与改善左室功能以及用血管紧张素转换酶抑制剂治疗有关〔22〕。
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检查脑心肌炎病毒感染大鼠血浆TNF-α和抗TNF单克隆抗体(M cAb)的研究中发现，当接种 病毒前1日给予McAb，结果显示抗TNFβ McAb能显著改善心肌损害和大鼠的存 活性；而在接种病毒的同时给予McAb则没有治疗作用。而关于TNF对心肌细胞的负性肌力作 用亦与细胞 内钙离子有关，则提示其机制为对心肌收缩功能的抑制〔23〕。
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心力衰竭受诸多动力学因素(如神经内分泌系统、自主神经系统和细胞因子等)的调控。在7 年前开始的第一阶段研究认为高细胞因子水平往往与心力衰竭共存，但没有确定这些现象的 原因和作用。晚近研究则提示急性心肌梗死时随着心力衰竭的加重，血浆中细胞因子SIL-2R 和IL1水平显著升高。动物实验亦表明细胞因子炎症原TNF-α、IL 2及IL1对心肌有抑制作 用，而抗细胞因子抗体在一定程度上可使其心脏的抑制作用逆转。目前已明确细胞因子参与 各种心脏疾患的心肌损害和心功能不全的病理过程。具有多种生物活性的细胞因子在心血管 疾病的发病机制中起着极为重要的作用，随着对细胞因子的不断深入研究，将为心血管疾病 的诊断及治疗开辟崭新而又广阔的途径。
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作者简介：童晓明(1957-)，男(汉族)，河南省罗山县人，副主任医师。主要从事心血管内科临床
及超声心动图诊断工作；在国内外专业杂志上发表论著、综述及译文等99篇；曾获3
项市级科技进步二等奖，被评 为淄博市专业技术拔尖人才及淄博市优秀青年科技标
兵。
作者单位：童晓明 王继涛(综述) 山东省淄博市中心医院，山东 淄博 255036
王树春(审校) 山东医科大学 附属医院心内科，山东 济南 250012)
参考文献：
〔1〕Cohn J N.The management of chronic heart failure.N Engl J Med,1996，335:490-498.
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〔2〕Mann D L,Young J B.Basic mechanisms in congestive heart failure: recognizing the role of proinflammatory cytokines.Chest,1994，105:897-904.
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(收稿日期：1998-11-13), http://www.100md.com