超排卵治疗与黄体功能不全
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国外医学计划生育分册 2000年2月第19卷第1期
超排卵治疗与黄体功能不全
浙江医科大学附属妇产科医院(310006)
陆秀娥综述 周馥贞审校
摘要 超排卵治疗可导致黄体功能不全，影响胚胎着床，使妊娠率下降，在黄体期用人绒毛膜促性腺激素(hCG)、孕酮(P)等维持能挽救潜在黄体功能不足，提高妊娠率。
关键词：超排卵治疗 黄体功能 黄体支持
超排卵治疗是辅助生育的重要环节，但超排卵后导致黄体功能不全(luteal phase deficiency,LPD)影响胚胎着床，因而导致妊娠率低下。目前超排卵后黄体支持已得到许多学者认可。本文对超排卵后黄体功能不全的原因、对胚胎着床的影响及黄体支持方案作一综述。
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一、LPD的存在
LPD占不孕妇女的3.4%～35%，反复流产中占29%～60%，在超排卵时发现存在黄体功能不全[1]。Jean等[2]用人绝经期促性腺激素(hMG)/人绒毛膜促性腺激素(hCG)诱导排卵1 266个周期后发现有个周期黄体期≤11d，黄体中期血孕酮(P)水平<10ng/ml。Karer[3]发现体外受精-胚胎移植(IVF-ET)时无黄体支持时黄体期雌二醇(E2)、P均下降，用hCG黄体支持能挽救潜在的黄体功能不足。Reshef用hMG/hCG诱导排卵时在晚黄体期作子宫内膜活检发现有27%存在子宫内膜发育延迟[4]。
二、LPD存在原因
引起LPD的原因复杂，可能的原因有卵泡期促卵泡成熟激素(FSH)不足，黄体生成激素(LH)/FSH比异常，LH峰不足，血催乳素(PRL)增高，黄体期LH不足等[1]。超排卵存在LPD的原因尚不清楚。Muasher[5]认为超排卵治疗后有更多的卵泡发育，产生更多的hCG反应的黄素化颗粒细胞和泡膜细胞，分泌更多的E2、P。体外实验证明，过量的雌激素有溶黄体的作用，在培养人黄体细胞中加入低浓度的E2时，能直接刺激P的产生，当加入过量E2时则明显抑制基础和hCG等刺激的P的产生，说明大剂量的E2能广泛抑制甾体激素合成过程从而产生溶黄体作用[6]。过量的E2也干涉P的作用，对着床前或着床后胚胎有直接作用或改变管液的理化性质，间接对胚胎作用。过量的E2导致受精卵加速向宫腔运输，提早到达的胚胎与子宫内膜发育不同步导致着床失败，病理胚胎或随之流产[7]。自1984年促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)应用到IVF-ET超排卵方案后，由于预防LH峰过早出现，周期取消率下降，卵泡募集增加，卵巢对过度刺激反应更好地同步化，提高妊娠率，但是GnRHa引起垂体抑制，影响黄体的促性腺激素分泌，导致黄体功能不全[8]。另外，Lehtinen[9]还认为，取卵术时麻醉可影响黄体功能，而卵泡穿刺术可引起卵泡结构的损伤[10]，每个卵泡抽吸掉颗粒细胞达1×105～2×106，导致黄体期分泌E2、P下降[11]。
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三、LPD胚胎着床的影响
黄体产生E2、P在妊娠建立中起重要作用，黄体期外周血E2、P水平，P/E2比值对胚胎着床影响报道不一。Alexander等[11]报道用hMG/hCG超排卵后妊娠组黄体早、中、晚期E2、P水平均明显高于非妊娠组，但P/E2比无显著差异。Victoria[7]发现流产组黄体期E2值明显高于继续妊娠组，两组间P无差异，流产组P/E2比值明显低于后者，导致流产的可能原因是除染色体异常外，黄体期过量的E2分泌干扰胚胎着床也是导致流产的原因之一。Blumenfeld[12]用枸橼酸克罗米芬(CC)/hMG/hCG超排卵后对照组(无黄体维持)黄体期12.1±1.7d，黄体中期P值为15.7±0.5ng/ml，妊娠率11.5%，流产率56%，而黄体期用hCG维持组明显延长黄体期15.4±1.5d，黄体中期P值为38.1±10.8ng/ml，因而妊娠率提高至27%，流产率下降至31.5%。而Karen等[13]报道认为，黄体期E2、P水平对妊娠与否无关，认为妊娠与否决定于卵母细胞和受精后胚胎质量，与黄体期外周血甾体激素无关。
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黄体期E2、P也可能通过对子宫内膜作用而影响胚胎着床，卵泡在hCG注射后即黄素化开始，产生合适的E2、P作用于子宫内膜，利于胚胎粘附和着床。低E2导致子宫内膜发育不同步，过量的E2干涉P的作用。在自然周期黄体中期E275pg/ml，P8.0ng/ml对妊娠是必要的，此时作子宫内膜活检，80%子宫内膜发育同步，无一例增生期内膜[14]。
四、黄体维持方案
目前世界上许多IVF-ET中心均在黄体期用hCG或P等维持黄体功能，以提高妊娠率。
(一)hCG用法 hCG诱导排卵后第3、6、9d肌注2500U[12],或1 500U隔天一次[2]。与对照组相比明显提高妊娠率，降低流产率，延长黄体期，提高黄体中期P水平。优点：黄体分泌E2、P，尚分泌松弛素及其尚不知但对妊娠同样重要的物质，hCG能刺激黄体分泌所有的激素和因子，hCG是黄体维持的间接形式[8，15]。缺点：对一些有过度刺激倾向的患者，如：多囊卵巢综合征能导致严重的过度刺激症状。Momoeda等认为,hCG确实能刺激正常黄体P的产生，但对黄体功能不全者刺激作用甚微[16]。
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(二)P用法 黄体酮有微粒化胶囊、针剂、阴道栓3种：①微粒化黄体酮胶囊(urtogestan)，口服，100mg，3次/d，晚餐加倍。口服黄体酮经过肝脏代谢时有着过效应，导致有效剂量不足，因此口服剂量较大[8]。②黄体酮针剂，12.5～50mg，1次/d，肌注[17]。③黄体酮阴道栓(8% crinone)，200～400mg/d[8，17]，经阴道途径能避免肝脏的代谢失活，能快速吸收，3h内清P可达到最大浓度[18]。用阴道栓后子宫内膜P浓度比肌注后高，阴道栓能使孕酮快速到达子宫发挥作用[19]。优点：黄体酮是黄体的主要产物，不依赖于黄体功能，因为取卵后颗粒细胞总量下降，尽管垂体GnRH或外源性hCG注射，黄体也不能产生孕激素，黄体酮是黄体维持的直接形式。缺点：黄体酮治疗需每天肌注或经阴道给药，会给患者带来不适，黄体酮不是黄体唯一产物，美国食品药物协会(FPA)认为黄体维持不是通过给与其中一种产物来代替黄体功能，并警告各种孕激素抑制剂可能给早孕带来危险性[12]。
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(三)E2用法 微粒化E2制剂(estrace)2mg，口服，3次/d，自取卵日开始，联合应用孕激素能明显增加妊娠率[20]，但Lewin[14]认为，黄体期加服E2对妊娠率、活产率无影响。
对黄体支持给与的时间报道不一，Sohn认为，在取卵前12h给与P并不能提高妊娠率[21]，黄体支持终止时间理论上认为黄体能产生足够的P或已发生黄体胎盘转移时可停止。Stovall[22]认为，当血清P≥60ng/ml时可减少P剂量，最后停止黄体支持。
结 语
目前IVF-ET的体外受精率达85%，但受孕率仅20%～25%，着床阶段是生殖进展的主要受限步骤，影响着床的因素有黄体功能及子宫内膜容受性等[23]。如能从根本上解决黄体功能不全，能大大提高IVF-ET的妊娠率，使生殖医学得到进一步的发展。
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参考文献
1 Richard L,Pho S.Clin Obstet Gynecol,1990;33:668-689
2 Jean L,Rebar R,Schreiber JM et al.Fertil Steril,1983;39:284-289
3 Karer A,Diamond MP,Decherney AH et al. Fertil Steril,1990;53:495-501
4 Reshef E,Pridham DD.Segars JH et al. Fertil Steril,1990;54:1012-1016
5 Muasher S,Acosta AA,Garcia JE et al. Fertil Steril,1984;41:838-843
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6 Endo T,Hemmi H, Goto T et al. Gynecol Endocrinol,1998;12:29-34
7 Victoria M,Radwanska E,Binor Z et al. Fertil Steril,1990:54:238-244
8 Mochtar MH,Hogerzeil HV,Mol BWJ et al. Hum Repord,1996;11:1602-1605
9 Lehtinen AM,Laatikainen T,Koskimies AI et al. J In Vitro Fertil E mbryo Transfer, 1987; 4:23-29
10 Decherney AH,Tarlatzis BC,Laufer N.Am J Obstet Gynecol,1985;153:911-923
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11 Alexander X,Polan ML,Laufer N et al. Fertil Steril,1984;41:530-537
12 Blumenfeld Z,Nahhas F.Fertil Steril,1988;50:403-407
13 Karen A, Lavy G, Lunenfeld B et al. Fertil Steril,1989;52:441-445
14 Lewin A,Yanai N, Benshushan A et al. Fertil Steril,1994;62:121-125
15 Valbuena D,Pellicer A, Guanes PP et al. Hum Reprod,1997;12:2118-2122
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16 Momoeda M, Tsutsumi O,Morita Y et al. Hum Reprod,1998;13:1907-1911
17 Card JC.Jaroudi KA, Sieck VV et al. Fertil Steril,1993;60:786-790
18 Pouly JL,Bassil S,Frydman R et al. Hum Reprod,1996;11:2085-2089
19 Rachel A,Press MF,Paulson RJ et al. Fettil Steril,1994;62:485-489
20 Hurd WW,Ansbacher R,Randolph JF et al. Fertil Steril,1996;66:587-592
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21 Sohn SH,Penzias AS,Emmi AM et al. Fertil Steril,1999;71:11-14
22 Stovall DW,Voorhis BJV, Sparks AET et al. Fertil Steril,1998;70:1056-1062
23 Soliman S,Daya, S,Collins J et al.Fertil Steril,1994;61:1068-1076
(收稿日期：1998-11-16 修回日期：1999-05-11)
录入：董静
校对时间：2000-03-07 李慧利, 百拇医药
浙江医科大学附属妇产科医院(310006)
陆秀娥综述 周馥贞审校
摘要 超排卵治疗可导致黄体功能不全，影响胚胎着床，使妊娠率下降，在黄体期用人绒毛膜促性腺激素(hCG)、孕酮(P)等维持能挽救潜在黄体功能不足，提高妊娠率。
关键词：超排卵治疗 黄体功能 黄体支持
超排卵治疗是辅助生育的重要环节，但超排卵后导致黄体功能不全(luteal phase deficiency,LPD)影响胚胎着床，因而导致妊娠率低下。目前超排卵后黄体支持已得到许多学者认可。本文对超排卵后黄体功能不全的原因、对胚胎着床的影响及黄体支持方案作一综述。
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一、LPD的存在
LPD占不孕妇女的3.4%～35%，反复流产中占29%～60%，在超排卵时发现存在黄体功能不全[1]。Jean等[2]用人绝经期促性腺激素(hMG)/人绒毛膜促性腺激素(hCG)诱导排卵1 266个周期后发现有个周期黄体期≤11d，黄体中期血孕酮(P)水平<10ng/ml。Karer[3]发现体外受精-胚胎移植(IVF-ET)时无黄体支持时黄体期雌二醇(E2)、P均下降，用hCG黄体支持能挽救潜在的黄体功能不足。Reshef用hMG/hCG诱导排卵时在晚黄体期作子宫内膜活检发现有27%存在子宫内膜发育延迟[4]。
二、LPD存在原因
引起LPD的原因复杂，可能的原因有卵泡期促卵泡成熟激素(FSH)不足，黄体生成激素(LH)/FSH比异常，LH峰不足，血催乳素(PRL)增高，黄体期LH不足等[1]。超排卵存在LPD的原因尚不清楚。Muasher[5]认为超排卵治疗后有更多的卵泡发育，产生更多的hCG反应的黄素化颗粒细胞和泡膜细胞，分泌更多的E2、P。体外实验证明，过量的雌激素有溶黄体的作用，在培养人黄体细胞中加入低浓度的E2时，能直接刺激P的产生，当加入过量E2时则明显抑制基础和hCG等刺激的P的产生，说明大剂量的E2能广泛抑制甾体激素合成过程从而产生溶黄体作用[6]。过量的E2也干涉P的作用，对着床前或着床后胚胎有直接作用或改变管液的理化性质，间接对胚胎作用。过量的E2导致受精卵加速向宫腔运输，提早到达的胚胎与子宫内膜发育不同步导致着床失败，病理胚胎或随之流产[7]。自1984年促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)应用到IVF-ET超排卵方案后，由于预防LH峰过早出现，周期取消率下降，卵泡募集增加，卵巢对过度刺激反应更好地同步化，提高妊娠率，但是GnRHa引起垂体抑制，影响黄体的促性腺激素分泌，导致黄体功能不全[8]。另外，Lehtinen[9]还认为，取卵术时麻醉可影响黄体功能，而卵泡穿刺术可引起卵泡结构的损伤[10]，每个卵泡抽吸掉颗粒细胞达1×105～2×106，导致黄体期分泌E2、P下降[11]。
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三、LPD胚胎着床的影响
黄体产生E2、P在妊娠建立中起重要作用，黄体期外周血E2、P水平，P/E2比值对胚胎着床影响报道不一。Alexander等[11]报道用hMG/hCG超排卵后妊娠组黄体早、中、晚期E2、P水平均明显高于非妊娠组，但P/E2比无显著差异。Victoria[7]发现流产组黄体期E2值明显高于继续妊娠组，两组间P无差异，流产组P/E2比值明显低于后者，导致流产的可能原因是除染色体异常外，黄体期过量的E2分泌干扰胚胎着床也是导致流产的原因之一。Blumenfeld[12]用枸橼酸克罗米芬(CC)/hMG/hCG超排卵后对照组(无黄体维持)黄体期12.1±1.7d，黄体中期P值为15.7±0.5ng/ml，妊娠率11.5%，流产率56%，而黄体期用hCG维持组明显延长黄体期15.4±1.5d，黄体中期P值为38.1±10.8ng/ml，因而妊娠率提高至27%，流产率下降至31.5%。而Karen等[13]报道认为，黄体期E2、P水平对妊娠与否无关，认为妊娠与否决定于卵母细胞和受精后胚胎质量，与黄体期外周血甾体激素无关。
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黄体期E2、P也可能通过对子宫内膜作用而影响胚胎着床，卵泡在hCG注射后即黄素化开始，产生合适的E2、P作用于子宫内膜，利于胚胎粘附和着床。低E2导致子宫内膜发育不同步，过量的E2干涉P的作用。在自然周期黄体中期E275pg/ml，P8.0ng/ml对妊娠是必要的，此时作子宫内膜活检，80%子宫内膜发育同步，无一例增生期内膜[14]。
四、黄体维持方案
目前世界上许多IVF-ET中心均在黄体期用hCG或P等维持黄体功能，以提高妊娠率。
(一)hCG用法 hCG诱导排卵后第3、6、9d肌注2500U[12],或1 500U隔天一次[2]。与对照组相比明显提高妊娠率，降低流产率，延长黄体期，提高黄体中期P水平。优点：黄体分泌E2、P，尚分泌松弛素及其尚不知但对妊娠同样重要的物质，hCG能刺激黄体分泌所有的激素和因子，hCG是黄体维持的间接形式[8，15]。缺点：对一些有过度刺激倾向的患者，如：多囊卵巢综合征能导致严重的过度刺激症状。Momoeda等认为,hCG确实能刺激正常黄体P的产生，但对黄体功能不全者刺激作用甚微[16]。
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(二)P用法 黄体酮有微粒化胶囊、针剂、阴道栓3种：①微粒化黄体酮胶囊(urtogestan)，口服，100mg，3次/d，晚餐加倍。口服黄体酮经过肝脏代谢时有着过效应，导致有效剂量不足，因此口服剂量较大[8]。②黄体酮针剂，12.5～50mg，1次/d，肌注[17]。③黄体酮阴道栓(8% crinone)，200～400mg/d[8，17]，经阴道途径能避免肝脏的代谢失活，能快速吸收，3h内清P可达到最大浓度[18]。用阴道栓后子宫内膜P浓度比肌注后高，阴道栓能使孕酮快速到达子宫发挥作用[19]。优点：黄体酮是黄体的主要产物，不依赖于黄体功能，因为取卵后颗粒细胞总量下降，尽管垂体GnRH或外源性hCG注射，黄体也不能产生孕激素，黄体酮是黄体维持的直接形式。缺点：黄体酮治疗需每天肌注或经阴道给药，会给患者带来不适，黄体酮不是黄体唯一产物，美国食品药物协会(FPA)认为黄体维持不是通过给与其中一种产物来代替黄体功能，并警告各种孕激素抑制剂可能给早孕带来危险性[12]。
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(三)E2用法 微粒化E2制剂(estrace)2mg，口服，3次/d，自取卵日开始，联合应用孕激素能明显增加妊娠率[20]，但Lewin[14]认为，黄体期加服E2对妊娠率、活产率无影响。
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目前IVF-ET的体外受精率达85%，但受孕率仅20%～25%，着床阶段是生殖进展的主要受限步骤，影响着床的因素有黄体功能及子宫内膜容受性等[23]。如能从根本上解决黄体功能不全，能大大提高IVF-ET的妊娠率，使生殖医学得到进一步的发展。
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参考文献
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16 Momoeda M, Tsutsumi O,Morita Y et al. Hum Reprod,1998;13:1907-1911
17 Card JC.Jaroudi KA, Sieck VV et al. Fertil Steril,1993;60:786-790
18 Pouly JL,Bassil S,Frydman R et al. Hum Reprod,1996;11:2085-2089
19 Rachel A,Press MF,Paulson RJ et al. Fettil Steril,1994;62:485-489
20 Hurd WW,Ansbacher R,Randolph JF et al. Fertil Steril,1996;66:587-592
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21 Sohn SH,Penzias AS,Emmi AM et al. Fertil Steril,1999;71:11-14
22 Stovall DW,Voorhis BJV, Sparks AET et al. Fertil Steril,1998;70:1056-1062
23 Soliman S,Daya, S,Collins J et al.Fertil Steril,1994;61:1068-1076
(收稿日期：1998-11-16 修回日期：1999-05-11)
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校对时间：2000-03-07 李慧利, 百拇医药