心脏病患者应慎用Sildenafil
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国外医学心血管疾病分册 1999年9月第26卷第6期
心脏病患者应慎用Sildenafil
上海第二医科大学瑞金医院心脏科(200025)
施仲伟综述 龚兰生审校
摘 要 本文阐述了Sildenafil(Viagra,通译“伟哥”)的作用机制、药代动力学和副作用，并对心脏病患者使用Sidenafil 提出几点建议。
关键词：心脏疾病 磷酸二酯酶抑制剂 硝酸盐类药物
Sildenafil(Viagra,通译“伟哥”)正在广泛地用于治疗男性勃起功能异常(阳萎)，后者是常见病，在心血管疾病患者中相对更常见。由于Sidenafil可与心脏病患者常用的硝酸盐类等药物发生相互作用[1]，因此与Sildenafil可能有关的死亡病例报道逐渐增多[2，3]，在动物实验中，已发现该药物可引起严重的动脉周围炎[4]。又由于在批准上市前的Sildenafil临床试验中，剔除了某些高危心脏病患者(如心力衰竭、6个月内发生过心肌梗死或中风、高血压未得到控制的患者)[5]，人们越来越关注心脏病患者使用Sildenafil的问题。美国心脏学院最近就此发表了专家共识报道[5]，值得引起我们的重视。
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1 Sildenafil的作用机制、药代动力学及副作用
1.1 作用机制
Sildenafil属于磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。PDE能水解环核苷酸cAMP和cGMP，因此在调控第二信使的信号通路中起至关重要的作用。PDE有多种亚型，Sildenafil是cGMP特异的PDE5的一种强力选择性抑制剂。PDE5是阴茎海绵体中代谢cGMP的主要同工酶。cGMP是 一氧化氮(NO)的第二信使，是阴茎内平滑肌松弛和血管扩张的最主要的调节物质。Sildenafil通过抑制cGMP的水解而延长cGMP作用时间，从而促进平滑肌松弛和充血，增强阴茎的勃起。
在人体的阴茎海绵体、血管、内脏、支气管平滑肌和血小板中，PDE5浓度相对较高。Sildenafil强力抑制PDE5，其对PDE5的选择性较对PDE2(主要发现于肾上腺皮质)、PDE3(主要发现于平滑肌、血小板和心脏组织)或PDE4(主要发现于脑和肺淋巴细胞)强1000倍以上；较对PDE1(主要发现于脑、肾和平滑肌)强80倍以上；约为对PDE6(发现于视网膜的光感受细胞)选择性的10倍。Sildenafil对PDE5的选择性约为对PDE3的4000倍，这点非常重要，因为已发现，PDE3抑制剂如米力农、维司力农和依诺昔酮在用于心力衰竭患者时，均会增加心律失常和其他严重副作用的发生率。
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1.2 药代动力学
Sildenafil口服后迅速吸收，绝对生物利用度约40%，空腹状态下30～120分钟内血浆达到峰值。Sildenafil的代谢主要通过细胞色素P450 3A4(主要途径)和P450 2C9(次要途径)肝微粒体同工酶，转变成有活性的N-去甲基代谢产物，后者对PDE5的抑制强度为母药的50%。Sildenafil及其代谢产物的血浆蛋白结合率均高达96%，半寿期各约4小时。下列患者的Sildenafil血浆水平增高：年龄>65岁(增加40%)，肝脏损害(如肝硬化时增加80%)，严重肾功能损害(肌酐清除率<30ml/min时增加100%)，同时使用P450 3A4抑制剂(如大环内酯类抗生素如红霉素和克拉红霉素、西米替丁，抗真菌药如酮康唑和伊曲康唑等)。
1.3 副作用
Sildenafil的副作用反映在不同组织中抑制PDE5的药理学活性，可大致分成四大类：(1)血管扩张作用引起的头痛(16%)、面部潮红(10%)和鼻炎(4%)。头晕(2%)、低血压(<2%)和体位性低血压(<2%)少见，发生率与安慰剂对照组相似。(2)胃肠道作用，包括消化不良和因食管下部括约肌松弛发生反流而引起的烧灼感(7%)。(3)视觉异常，如黄视、绿视和视觉模糊，大剂量时较易发生。(4)肌痛，特别是每天多次使用Sildenafil时。未见与治疗有关的血清肌酸激酶或肌电图改变。
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2 Sildenafil与硝酸盐类药物的相互作用
硝酸盐类药物若与Sildenafil同用，则其血管扩张作用显著增强，可引起严重血流动力学异常甚至死亡。所有硝酸盐类和NO供剂(如硝普钠)，不管其主要血流动力学作用部位如何，似均有此种相互作用。Sildenafil还可增强硝酸盐吸入制剂(如硝酸异戊酯可亚硝酸异戊酯)的低血压作用，引起突然而显著的血压降低，严重者可致死。同时服用蛋白酶抑制剂的患者，这种相互作用可能更强大。
饮食中的亚硝酸盐、硝酸盐和L-精氨酸(合成NO的底物)不影响人体内的NO循环水平，因此似乎也不会与Sildenafil相互作用。麻醉剂氧化亚氮不经过生物转换，给药后通常在几分钟内以原形主要经肺排出。因其不形成NO，本身也不激活鸟苷酸环化酶，故在服用Sildenafil后仍可使用。
在服用Sildenafil后须隔多长时间给予含硝酸盐药物才不会引起显著低血压反应，目前尚不清楚。根据Sildenafil的药代动力学，可假定在最初24小时内应禁止合用硝酸盐。24小时后，可考虑使用硝酸盐，但必须仔细监测给药后的反应。在Sildenafil半寿期可能延长的患者，Sildenafil与硝酸盐的间隔时间还须延长。在这种情况下考虑硝酸盐治疗时，宜在血流动力学严密监测下采用短效的硝酸甘油静脉滴注。
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3 关于心脏病患者使用Sildenafil的几点建议
3.1 高危患者用Sildenafil
由于可能发生威胁生命的低血压，正在服用长效硝酸盐或必须作用短效硝酸盐的患者绝对禁用Sildenafil。在美国，约有5百50万例男子因心绞痛而规则服用硝酸盐；每年另有约50万例男子发生急性心肌梗死。因此在美国，可能有多达6百万例的患者禁用Sildenafil。
病情稳定、有服用长效硝酸盐、通常也不须使用短效硝酸盐的冠心病患者，须慎重考虑Sildenafil治疗的危险与得益。如果患者在轻、中度活动时仍须使用硝酸盐，则不宜接受Sildenafil治疗。
应让所有服用硝酸盐的患者了解硝酸盐与Sildenafil的低血压相互作用；告知在服用硝酸盐(包括舌下含服硝酸甘油)后24小时内禁用Sildenafil。
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冠心病患者在使用Sildenafil前作平板运动试验，有助于估计性交时发生应激性心肌缺血的危险。若患者的运动负荷能达到≥5～6个单位代谢当量(MET)而不引起缺血，正常性行为时发生缺血的危险性不高。
由于Sildenafil可降低血压(与安慰剂比，收缩压和舒张压分别可降低8mmHg和5mmHg)，故对于正在接受抗高血压药物治疗的患者，应注意Sildenafil引起低血压的可能性。心力衰竭伴临界性低血容量和低血压的患者，以及使用多种不同机制降压药的患者，尤其应该小心。
3.2 处理服用Sildenafil患者的急性缺血综合征
尽可能确定患者最后一剂Sildenafil的时间。服Sildenafil后24小时内避免使用硝酸盐。如果服Sildenafil后已使用硝酸盐，必须做好输液、使用α激动剂和抢救准备工作。24小时后可考虑用硝酸盐，但仍应小心观察用药后的反应。对Sildenafil半寿期可能延长(如肾功能或肝脏损害，或同时使用P450 3A4抑制剂)的患者，Sildenafil与硝酸盐的间隔时间还须延长。对服Sildenafil后发生轻度心绞痛的患者，可考虑其他非硝酸盐类抗心绞痛药如β阻滞剂。
, 百拇医药
服Sildenafil后发生急性心肌梗死的患者，应按标准方案处理，包括溶栓或直接PTCA，但禁用硝酸盐。如果患者已同时服用了硝酸盐和Sildenafil，急性心肌梗死可能是因冠状动脉舒张期的低灌注压引起。若不存在急性斑块破裂，血压支持通常即可防止进一步的心肌损害。
不稳定型心绞痛患者的治疗，抗心绞痛药物只能采用非硝酸盐类。现无证据显示Sildenafil与肝素、β阻滞剂、钙拮抗剂、麻醉性镇痛药或阿斯匹林有显著相互作用，因此可以使用这些药物。24小时后可考虑用硝酸盐。
4 同时使用Sildenafil和硝酸盐后发生严重低血压患者的治疗
如无意间同时使用Sildenafil和硝酸盐后发生严重低血压时，立即停用硝酸和硝普钠，并根据临床情况采用下列治疗措施：(1)患者取头低仰卧位；(2)积极补液；(3)静脉给予α和β激动剂(去甲肾上腺素)来支持血压，但应注意这有可能加重或引起急性缺血综合征；(4)主动脉内气囊反搏术。
, 百拇医药
附表 Sildenafil的绝对与相对禁忌证
绝对禁忌证
·同时使用任何硝酸盐类药物
相对禁忌证(可根据各患者具体情况慎用)
·不用硝酸盐的冠状动脉缺血患者(如运动试验阳性)
·充血性心力衰竭伴临界性低血压和临界性低血容量的患者
·同时使用多种不同机制抗高血压药物的患者
·服用可延长Sildenafil半寿期的药物的患者
参考文献
1 Kloner RA.Ear Nose Throat J,1998;77(9):783~786
, 百拇医药
2 Bradbury J et al.Lancet,1998;351(9116)1635
3 Feenstra J et al.Lancet,1998;352(9132):957~958
4 Wolfe SM et al.Lancet,1998;352(9137):1393
5 Cheitlin MD et al.Circulation,1999;99(2):168~177
(收稿：1999-04-19)
校对时间：2000-02-24 李慧利, 百拇医药
上海第二医科大学瑞金医院心脏科(200025)
施仲伟综述 龚兰生审校
摘 要 本文阐述了Sildenafil(Viagra,通译“伟哥”)的作用机制、药代动力学和副作用，并对心脏病患者使用Sidenafil 提出几点建议。
关键词：心脏疾病 磷酸二酯酶抑制剂 硝酸盐类药物
Sildenafil(Viagra,通译“伟哥”)正在广泛地用于治疗男性勃起功能异常(阳萎)，后者是常见病，在心血管疾病患者中相对更常见。由于Sidenafil可与心脏病患者常用的硝酸盐类等药物发生相互作用[1]，因此与Sildenafil可能有关的死亡病例报道逐渐增多[2，3]，在动物实验中，已发现该药物可引起严重的动脉周围炎[4]。又由于在批准上市前的Sildenafil临床试验中，剔除了某些高危心脏病患者(如心力衰竭、6个月内发生过心肌梗死或中风、高血压未得到控制的患者)[5]，人们越来越关注心脏病患者使用Sildenafil的问题。美国心脏学院最近就此发表了专家共识报道[5]，值得引起我们的重视。
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1 Sildenafil的作用机制、药代动力学及副作用
1.1 作用机制
Sildenafil属于磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。PDE能水解环核苷酸cAMP和cGMP，因此在调控第二信使的信号通路中起至关重要的作用。PDE有多种亚型，Sildenafil是cGMP特异的PDE5的一种强力选择性抑制剂。PDE5是阴茎海绵体中代谢cGMP的主要同工酶。cGMP是 一氧化氮(NO)的第二信使，是阴茎内平滑肌松弛和血管扩张的最主要的调节物质。Sildenafil通过抑制cGMP的水解而延长cGMP作用时间，从而促进平滑肌松弛和充血，增强阴茎的勃起。
在人体的阴茎海绵体、血管、内脏、支气管平滑肌和血小板中，PDE5浓度相对较高。Sildenafil强力抑制PDE5，其对PDE5的选择性较对PDE2(主要发现于肾上腺皮质)、PDE3(主要发现于平滑肌、血小板和心脏组织)或PDE4(主要发现于脑和肺淋巴细胞)强1000倍以上；较对PDE1(主要发现于脑、肾和平滑肌)强80倍以上；约为对PDE6(发现于视网膜的光感受细胞)选择性的10倍。Sildenafil对PDE5的选择性约为对PDE3的4000倍，这点非常重要，因为已发现，PDE3抑制剂如米力农、维司力农和依诺昔酮在用于心力衰竭患者时，均会增加心律失常和其他严重副作用的发生率。
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1.2 药代动力学
Sildenafil口服后迅速吸收，绝对生物利用度约40%，空腹状态下30～120分钟内血浆达到峰值。Sildenafil的代谢主要通过细胞色素P450 3A4(主要途径)和P450 2C9(次要途径)肝微粒体同工酶，转变成有活性的N-去甲基代谢产物，后者对PDE5的抑制强度为母药的50%。Sildenafil及其代谢产物的血浆蛋白结合率均高达96%，半寿期各约4小时。下列患者的Sildenafil血浆水平增高：年龄>65岁(增加40%)，肝脏损害(如肝硬化时增加80%)，严重肾功能损害(肌酐清除率<30ml/min时增加100%)，同时使用P450 3A4抑制剂(如大环内酯类抗生素如红霉素和克拉红霉素、西米替丁，抗真菌药如酮康唑和伊曲康唑等)。
1.3 副作用
Sildenafil的副作用反映在不同组织中抑制PDE5的药理学活性，可大致分成四大类：(1)血管扩张作用引起的头痛(16%)、面部潮红(10%)和鼻炎(4%)。头晕(2%)、低血压(<2%)和体位性低血压(<2%)少见，发生率与安慰剂对照组相似。(2)胃肠道作用，包括消化不良和因食管下部括约肌松弛发生反流而引起的烧灼感(7%)。(3)视觉异常，如黄视、绿视和视觉模糊，大剂量时较易发生。(4)肌痛，特别是每天多次使用Sildenafil时。未见与治疗有关的血清肌酸激酶或肌电图改变。
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2 Sildenafil与硝酸盐类药物的相互作用
硝酸盐类药物若与Sildenafil同用，则其血管扩张作用显著增强，可引起严重血流动力学异常甚至死亡。所有硝酸盐类和NO供剂(如硝普钠)，不管其主要血流动力学作用部位如何，似均有此种相互作用。Sildenafil还可增强硝酸盐吸入制剂(如硝酸异戊酯可亚硝酸异戊酯)的低血压作用，引起突然而显著的血压降低，严重者可致死。同时服用蛋白酶抑制剂的患者，这种相互作用可能更强大。
饮食中的亚硝酸盐、硝酸盐和L-精氨酸(合成NO的底物)不影响人体内的NO循环水平，因此似乎也不会与Sildenafil相互作用。麻醉剂氧化亚氮不经过生物转换，给药后通常在几分钟内以原形主要经肺排出。因其不形成NO，本身也不激活鸟苷酸环化酶，故在服用Sildenafil后仍可使用。
在服用Sildenafil后须隔多长时间给予含硝酸盐药物才不会引起显著低血压反应，目前尚不清楚。根据Sildenafil的药代动力学，可假定在最初24小时内应禁止合用硝酸盐。24小时后，可考虑使用硝酸盐，但必须仔细监测给药后的反应。在Sildenafil半寿期可能延长的患者，Sildenafil与硝酸盐的间隔时间还须延长。在这种情况下考虑硝酸盐治疗时，宜在血流动力学严密监测下采用短效的硝酸甘油静脉滴注。
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3 关于心脏病患者使用Sildenafil的几点建议
3.1 高危患者用Sildenafil
由于可能发生威胁生命的低血压，正在服用长效硝酸盐或必须作用短效硝酸盐的患者绝对禁用Sildenafil。在美国，约有5百50万例男子因心绞痛而规则服用硝酸盐；每年另有约50万例男子发生急性心肌梗死。因此在美国，可能有多达6百万例的患者禁用Sildenafil。
病情稳定、有服用长效硝酸盐、通常也不须使用短效硝酸盐的冠心病患者，须慎重考虑Sildenafil治疗的危险与得益。如果患者在轻、中度活动时仍须使用硝酸盐，则不宜接受Sildenafil治疗。
应让所有服用硝酸盐的患者了解硝酸盐与Sildenafil的低血压相互作用；告知在服用硝酸盐(包括舌下含服硝酸甘油)后24小时内禁用Sildenafil。
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冠心病患者在使用Sildenafil前作平板运动试验，有助于估计性交时发生应激性心肌缺血的危险。若患者的运动负荷能达到≥5～6个单位代谢当量(MET)而不引起缺血，正常性行为时发生缺血的危险性不高。
由于Sildenafil可降低血压(与安慰剂比，收缩压和舒张压分别可降低8mmHg和5mmHg)，故对于正在接受抗高血压药物治疗的患者，应注意Sildenafil引起低血压的可能性。心力衰竭伴临界性低血容量和低血压的患者，以及使用多种不同机制降压药的患者，尤其应该小心。
3.2 处理服用Sildenafil患者的急性缺血综合征
尽可能确定患者最后一剂Sildenafil的时间。服Sildenafil后24小时内避免使用硝酸盐。如果服Sildenafil后已使用硝酸盐，必须做好输液、使用α激动剂和抢救准备工作。24小时后可考虑用硝酸盐，但仍应小心观察用药后的反应。对Sildenafil半寿期可能延长(如肾功能或肝脏损害，或同时使用P450 3A4抑制剂)的患者，Sildenafil与硝酸盐的间隔时间还须延长。对服Sildenafil后发生轻度心绞痛的患者，可考虑其他非硝酸盐类抗心绞痛药如β阻滞剂。
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服Sildenafil后发生急性心肌梗死的患者，应按标准方案处理，包括溶栓或直接PTCA，但禁用硝酸盐。如果患者已同时服用了硝酸盐和Sildenafil，急性心肌梗死可能是因冠状动脉舒张期的低灌注压引起。若不存在急性斑块破裂，血压支持通常即可防止进一步的心肌损害。
不稳定型心绞痛患者的治疗，抗心绞痛药物只能采用非硝酸盐类。现无证据显示Sildenafil与肝素、β阻滞剂、钙拮抗剂、麻醉性镇痛药或阿斯匹林有显著相互作用，因此可以使用这些药物。24小时后可考虑用硝酸盐。
4 同时使用Sildenafil和硝酸盐后发生严重低血压患者的治疗
如无意间同时使用Sildenafil和硝酸盐后发生严重低血压时，立即停用硝酸和硝普钠，并根据临床情况采用下列治疗措施：(1)患者取头低仰卧位；(2)积极补液；(3)静脉给予α和β激动剂(去甲肾上腺素)来支持血压，但应注意这有可能加重或引起急性缺血综合征；(4)主动脉内气囊反搏术。
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附表 Sildenafil的绝对与相对禁忌证
绝对禁忌证
·同时使用任何硝酸盐类药物
相对禁忌证(可根据各患者具体情况慎用)
·不用硝酸盐的冠状动脉缺血患者(如运动试验阳性)
·充血性心力衰竭伴临界性低血压和临界性低血容量的患者
·同时使用多种不同机制抗高血压药物的患者
·服用可延长Sildenafil半寿期的药物的患者
参考文献
1 Kloner RA.Ear Nose Throat J,1998;77(9):783~786
, 百拇医药
2 Bradbury J et al.Lancet,1998;351(9116)1635
3 Feenstra J et al.Lancet,1998;352(9132):957~958
4 Wolfe SM et al.Lancet,1998;352(9137):1393
5 Cheitlin MD et al.Circulation,1999;99(2):168~177
(收稿：1999-04-19)
校对时间：2000-02-24 李慧利, 百拇医药