二种双脱氧脱氢核苷的合成研究
作者：刘君 陈雁君 温新民 张冬梅 孙勤枢
单位：孙勤枢(威海市药检所)；刘君 陈雁君 温新民 张冬梅(济宁 272013 山东济宁 医学院化学教研室)
关键词：核苷类似物；合成
中国现代应用药学000420
摘要 目的：对双脱 氧脱氢核苷的合成进行了研究。方法：以2′-脱氧核苷为原料，先用甲 磺酰氯(MsCl)将3′5′-位羟基保护，然后在NaOH水溶液中形成3′5′-0-环状物，再与 叔丁醇钾(t-BuOK)作用生成2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢核苷化合物。结果：合成了2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢尿苷(总收率34.4%)及2′，3 ′-二脱氧2′3′-二脱氢胸苷(总收率52.3%)。结论：产品经紫外 可见光谱，质谱及核磁共振谱表征，结构确认，说明用此法合成嘧啶类双脱氧脱氢核苷是可 行的。
, http://www.100md.com
The synthesis of 2′3′-didehydro-2′3′-dideoxynucleoside
Liu Jun(Liu J)，Chen Yanjun(Chen YJ)，Wen Xinmin(Wen XM)，et al
(Chemical Department of Jining Medical College，Jining 272013)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the synthesis of 2 ′，3′-didehydro-2′，3′-dideoxynucleoside.METHODS:From 2′-de oxynucleoside，firstly，3′ and 5′-hydroxyl group were protected by methylsulfan yl Chloride，secondly，3′，5′-O-cyclic compound(c) was prepared with sodium hyd roxide in water solution，and finally，it was treated with tert-BuOK in DMSO to g ive 2′，3′-didehydro-2′，3′-dideoxynucleoside(d).RESULTS:2′ ，3′-didehydro-2′，3′-dideoxyuridine and 2′，3′-didehydro-2′，3′-di deoxythymidine were synthesized and characterized by UV-Vis，FAB-MS and 1HNMR.CONCLUSION:This method was available for synthetic of pyrimidi ne nucleosides.
, 百拇医药
KEY WORDS nucleoside analogs，synthesis
随着 人类免疫缺陷病毒(HIV)感染在全世界的广泛蔓延，国际上十分重视抗HIV药物的研究，目前 用于临床治疗的主要有3′-叠氮-2′，3′-二脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-二脱氧胞苷(DD C)、2′，3′-二脱氧肌苷(DDI)这3种药物[1]，它们均为核苷类药物。但是这些抗H IV药物均有不同程度的毒副作用，例如，易导致贫血、白血细胞减少、外周神经炎等症状， 从而限制了它们在临床上的应用，因此，合成新的核苷类化合物以寻求高效低毒的抗HIV药 物，已成为人们关注的热点。本工作参照有关文献[3～5]，选取简便、可行的合成 路线，合成了两种核苷类似物:2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢尿苷及2′，3′-二脱氧 -2′，3′-二脱氢胸苷，通过改变反应条件(由10% Pd-c改为5% Pd-c催化剂，增大t-Bu OK用量)，延长反应时间(0.5h改为12h)，提高了总收率。而且后者具有较好的抗HIV活性，FD A已批准上市[2]，商品名泽瑞特(zerit)。合成路线如图示。
, http://www.100md.com
实验部分
熔点测定用Yanaco显微熔点测定仪，温度计未校正。核磁谱以Bruker-AM-500M Hz核磁共振仪进行，以TMS为内标。MS(FAB+)用ZAB-HS型质谱仪测定，紫外可见吸收光谱 用Schimadzu-240型紫外可见分光光度计测定。
1 3′，5′-0-二甲磺酰核苷(b)
取a各2.5g(1a:11mmol;2a:10.32mmol)于15ml园底烧瓶中，加20ml无水吡啶溶解，冰盐浴冷 却至-10℃，用注射器滴加3ml(40.83mmol)甲磺酰氯，维持-10℃搅拌2h，置冰箱过夜(t=4℃) 。再将产物倒入800ml冰水中，搅拌、过滤、真空干燥即得产物(1b:2.91g，产率69.5%); 2b:3.55g，产率86.3%)。用90%的乙醇水溶液重结晶得1b为灰白色固体，mp:142～144℃(文献 值[3] mp:145～146.5℃)。2b为无色晶体，mp:168～170℃(文献值[4] mp: 168～169℃)。
, 百拇医药
2 3′，5′-环氧-(β-D-脱氧)-1-核苷(c )
按文献[3]方法制备1c，收率为64.5%，mp:196～198℃ (文献值[3]mp 206～210℃)。按文献[4]方法制备2c，收率为67.4%，mp:189 ～191℃(文献值[4]mp 193.5～194.5℃)。
3 2′，3′ -二脱氧-2′，3′-二脱氢核苷(d)
取c各1mmol(1c:0.210g;2 c:0.225g)，加10ml DMSO溶解，再加入0.45g(4mmol)t-BuOK(参照文献[6]制备)室 温搅拌10h，用含50%乙醇的乙酸溶液中和至PH=7，减压蒸去溶剂，残余物用5×20ml热丙酮洗 涤、过滤、蒸去丙酮，加60ml乙醇溶解，用少量活性炭脱色，过滤，蒸去乙醇，加少量苯旋 转蒸发至溶液呈现浑浊，静置，析出固体(1d:产率76.5%;2d:产率90%)。用苯-乙酸乙酯(9 ∶1)重结晶，得1d为淡黄色固体，mp:150～152℃，MS(FAB+)m/e:211，λH2Omax (nm):261和231，1HNMR(DMSO-d6) δ:3.69(2H，d，5′-H)，4.89(1H，m，4′-H)，5.70( 1H，d，5-H)，6.03(1H，d，3′-H)，6.51(1H，d，2′-H)，6.92(1H，d，1′-H)，7.86(1H，d，6-H) 。总收率34.3%(以1a计)。2d用乙醇-苯(1∶5)重结晶，得白色粉状固体，mp:165～167℃。 MS(FAB+)m/e:225。λH2Omax(nm):264和204。1HNMR(DMSO-d6)δ:1.73 (3H，S，-CH3)，3.60(2H，d，5′-H)，4.77(1H，m，4-H)，5.91(1H，d，2′-H)，6.40(1H，d，3′ -H)，6.82(1H，d，1′-H)，7.65(1H，S，6-H)，11.3(1H，brs，NH)。总收率52.3%(以2a计) 。
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参考文献
[1]钱宗玲.艾滋病药物最新研究进展.中国新药杂志，1997 ，6(6)∶407.
[2]林荷编译.逆转录酶抑制剂Stavudine.药学进展，1997， 1(21)∶58.
[3]Horwitz JP，Chua J，et al.The formation of 2′3′-unsaturated pyrimidine nucleoside via a novel β-elimination reacti on.J Org Chem，1966，31∶205.
[4]Mansuri MM，Starrett，JE，Ghazzouli I，et al.1-(2′，3′-dideoxy-β-D-glycero-pent-2-enofuranosyl) thymine.A highl y potent and selective anti-HIV agent.J Med Chem，1989，32(2)∶461.
[5]Palomino E，Meltsnet BR，Kessel D，et al .Synthesis and in vitro evaluation of some modified 4-thiopyrimidine nucleoside s for prevention or reversal of AIDS-associated neurdogical disorders.J Med Che m，1990，33(1)∶258.
[6]付献彩.实用化学便览.南京大学出版社，1989∶673.
收稿日期：1999-06-18, http://www.100md.com
单位：孙勤枢(威海市药检所)；刘君 陈雁君 温新民 张冬梅(济宁 272013 山东济宁 医学院化学教研室)
关键词：核苷类似物；合成
中国现代应用药学000420
摘要 目的：对双脱 氧脱氢核苷的合成进行了研究。方法：以2′-脱氧核苷为原料，先用甲 磺酰氯(MsCl)将3′5′-位羟基保护，然后在NaOH水溶液中形成3′5′-0-环状物，再与 叔丁醇钾(t-BuOK)作用生成2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢核苷化合物。结果：合成了2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢尿苷(总收率34.4%)及2′，3 ′-二脱氧2′3′-二脱氢胸苷(总收率52.3%)。结论：产品经紫外 可见光谱，质谱及核磁共振谱表征，结构确认，说明用此法合成嘧啶类双脱氧脱氢核苷是可 行的。
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The synthesis of 2′3′-didehydro-2′3′-dideoxynucleoside
Liu Jun(Liu J)，Chen Yanjun(Chen YJ)，Wen Xinmin(Wen XM)，et al
(Chemical Department of Jining Medical College，Jining 272013)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the synthesis of 2 ′，3′-didehydro-2′，3′-dideoxynucleoside.METHODS:From 2′-de oxynucleoside，firstly，3′ and 5′-hydroxyl group were protected by methylsulfan yl Chloride，secondly，3′，5′-O-cyclic compound(c) was prepared with sodium hyd roxide in water solution，and finally，it was treated with tert-BuOK in DMSO to g ive 2′，3′-didehydro-2′，3′-dideoxynucleoside(d).RESULTS:2′ ，3′-didehydro-2′，3′-dideoxyuridine and 2′，3′-didehydro-2′，3′-di deoxythymidine were synthesized and characterized by UV-Vis，FAB-MS and 1HNMR.CONCLUSION:This method was available for synthetic of pyrimidi ne nucleosides.
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KEY WORDS nucleoside analogs，synthesis
随着 人类免疫缺陷病毒(HIV)感染在全世界的广泛蔓延，国际上十分重视抗HIV药物的研究，目前 用于临床治疗的主要有3′-叠氮-2′，3′-二脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-二脱氧胞苷(DD C)、2′，3′-二脱氧肌苷(DDI)这3种药物[1]，它们均为核苷类药物。但是这些抗H IV药物均有不同程度的毒副作用，例如，易导致贫血、白血细胞减少、外周神经炎等症状， 从而限制了它们在临床上的应用，因此，合成新的核苷类化合物以寻求高效低毒的抗HIV药 物，已成为人们关注的热点。本工作参照有关文献[3～5]，选取简便、可行的合成 路线，合成了两种核苷类似物:2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢尿苷及2′，3′-二脱氧 -2′，3′-二脱氢胸苷，通过改变反应条件(由10% Pd-c改为5% Pd-c催化剂，增大t-Bu OK用量)，延长反应时间(0.5h改为12h)，提高了总收率。而且后者具有较好的抗HIV活性，FD A已批准上市[2]，商品名泽瑞特(zerit)。合成路线如图示。
, http://www.100md.com
实验部分
熔点测定用Yanaco显微熔点测定仪，温度计未校正。核磁谱以Bruker-AM-500M Hz核磁共振仪进行，以TMS为内标。MS(FAB+)用ZAB-HS型质谱仪测定，紫外可见吸收光谱 用Schimadzu-240型紫外可见分光光度计测定。
1 3′，5′-0-二甲磺酰核苷(b)
取a各2.5g(1a:11mmol;2a:10.32mmol)于15ml园底烧瓶中，加20ml无水吡啶溶解，冰盐浴冷 却至-10℃，用注射器滴加3ml(40.83mmol)甲磺酰氯，维持-10℃搅拌2h，置冰箱过夜(t=4℃) 。再将产物倒入800ml冰水中，搅拌、过滤、真空干燥即得产物(1b:2.91g，产率69.5%); 2b:3.55g，产率86.3%)。用90%的乙醇水溶液重结晶得1b为灰白色固体，mp:142～144℃(文献 值[3] mp:145～146.5℃)。2b为无色晶体，mp:168～170℃(文献值[4] mp: 168～169℃)。
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2 3′，5′-环氧-(β-D-脱氧)-1-核苷(c )
按文献[3]方法制备1c，收率为64.5%，mp:196～198℃ (文献值[3]mp 206～210℃)。按文献[4]方法制备2c，收率为67.4%，mp:189 ～191℃(文献值[4]mp 193.5～194.5℃)。
3 2′，3′ -二脱氧-2′，3′-二脱氢核苷(d)
取c各1mmol(1c:0.210g;2 c:0.225g)，加10ml DMSO溶解，再加入0.45g(4mmol)t-BuOK(参照文献[6]制备)室 温搅拌10h，用含50%乙醇的乙酸溶液中和至PH=7，减压蒸去溶剂，残余物用5×20ml热丙酮洗 涤、过滤、蒸去丙酮，加60ml乙醇溶解，用少量活性炭脱色，过滤，蒸去乙醇，加少量苯旋 转蒸发至溶液呈现浑浊，静置，析出固体(1d:产率76.5%;2d:产率90%)。用苯-乙酸乙酯(9 ∶1)重结晶，得1d为淡黄色固体，mp:150～152℃，MS(FAB+)m/e:211，λH2Omax (nm):261和231，1HNMR(DMSO-d6) δ:3.69(2H，d，5′-H)，4.89(1H，m，4′-H)，5.70( 1H，d，5-H)，6.03(1H，d，3′-H)，6.51(1H，d，2′-H)，6.92(1H，d，1′-H)，7.86(1H，d，6-H) 。总收率34.3%(以1a计)。2d用乙醇-苯(1∶5)重结晶，得白色粉状固体，mp:165～167℃。 MS(FAB+)m/e:225。λH2Omax(nm):264和204。1HNMR(DMSO-d6)δ:1.73 (3H，S，-CH3)，3.60(2H，d，5′-H)，4.77(1H，m，4-H)，5.91(1H，d，2′-H)，6.40(1H，d，3′ -H)，6.82(1H，d，1′-H)，7.65(1H，S，6-H)，11.3(1H，brs，NH)。总收率52.3%(以2a计) 。
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参考文献
[1]钱宗玲.艾滋病药物最新研究进展.中国新药杂志，1997 ，6(6)∶407.
[2]林荷编译.逆转录酶抑制剂Stavudine.药学进展，1997， 1(21)∶58.
[3]Horwitz JP，Chua J，et al.The formation of 2′3′-unsaturated pyrimidine nucleoside via a novel β-elimination reacti on.J Org Chem，1966，31∶205.
[4]Mansuri MM，Starrett，JE，Ghazzouli I，et al.1-(2′，3′-dideoxy-β-D-glycero-pent-2-enofuranosyl) thymine.A highl y potent and selective anti-HIV agent.J Med Chem，1989，32(2)∶461.
[5]Palomino E，Meltsnet BR，Kessel D，et al .Synthesis and in vitro evaluation of some modified 4-thiopyrimidine nucleoside s for prevention or reversal of AIDS-associated neurdogical disorders.J Med Che m，1990，33(1)∶258.
[6]付献彩.实用化学便览.南京大学出版社，1989∶673.
收稿日期：1999-06-18, http://www.100md.com