抗溃疡药瑞巴匹特的合成
作者：单世明 安鲁凡 余书勤 徐为人 梁田
单位：单世明 安鲁凡 余书勤(南京 210009 中国药 科大学)；徐为人 梁田(天津 300193 天津药物研究院)
关键词：瑞巴匹特；抗溃疡药；合成
中国现代应用药学000418 摘要 目的：合 成抗溃疡药2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸(瑞巴匹特 )。方法：以乙酰乙酰苯胺为起始原料，经溴化，成环，取代，酸解，及 缩合等五步反应合成该化合物。结果：合成产物经元素分析，红外光谱 ，核磁共振谱，质谱等确证。结论：此合成路线是完全可行的。
Synthesis of ribamipide an antiulcer agent
Shan Shiming(Shan SM)，An Lufan(An LF)，Yu Shuqin(Yu SQ)，et al
, http://www.100md.com
(China Pharmaceutical University，Nanjing 210009)
ABSTRACT OBJECTIVE：To synthesize 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(1，2-di hydro-2-oxo-4-quinolyl) propionic acid(ribamipide).METHOD:With a cetoactanilide as the starting material，ribamipide was synthesized by brominatio n，cycloration，substitution，acidification，and condensation reactions.RESULT S:The chemical strucure of synthetic product was confirmed by element anal ysis，IR，1HNMR，MS.CONCLUSION:This synthetic route is practical.
, http://www.100md.com
KEY WORDS ribamipide，antiulcer agent，synthesis
瑞巴 匹特(rebamipide)为新型抗溃疡药，化学名为2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2- 氧代-4-喹啉基)丙酸(2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(1，2-dihydro-2-oxo-4-qu inolyl) propionic acid)。由日本Otsuka药业公司研究生产，并于1990年在日本上市，199 3年在韩国上市[1]。研究表明它对各种实验性胃溃疡有效；它可促进胃粘膜前列腺 素(PGs)产生，保护胃肠粘膜免受各种致溃疡因子的危害[2]。
该药的合成国外已 有报道，本文合成路线主要参考文献[3～6]，但作了如下改进：文献目的化合物的 制备(最后一步)主要溶剂为丙酮，收率约49%，而我们用乙醇取代丙酮，收率63%，这样既提 高了收率，又降低了成本。路线如下：
, http://www.100md.com
共五步反应，原料易得，反应条件温和，操作较为 简便，产品纯度达99.0%以上，总收率约17%。
实验部分
1 -溴乙酰乙酰苯胺(2)的制备
于500ml三颈瓶中加入乙酰乙酰苯胺(50g，0.28mol)，氯仿(60ml)，搅拌下滴加溴(8.0ml，0 .30mol)与氯仿(30ml)混合溶液，待固体溶解变成红色溶液后，继续滴加，滴毕，加热至60℃反应2h，冷至室温，过滤，得白色固体(75g)。
精制：粗品加无 水乙醇(120ml)，回流至固体全溶后，冷却结晶，过滤，得白色片晶(2)(49g，收率68%)，mp 13 1～133℃(分解)。
2 4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮(3)的制备
, 百拇医药
于500ml三颈瓶中加入化合物(2)(48g，0.19mol)，浓硫酸(250ml )，搅拌溶解，于80℃搅拌反应1h，冷至室温，倒入大量水中析出固体，过滤，水洗至中性， 得类白色固体(3)(43g，收率94%)，mp 256～259℃(文献mp 265～266℃)。
3 2-乙酰氨基-2-(乙氧基-羰基)-3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4 -基)丙酸乙酯(4)的制备
于500ml三颈瓶中加入化合物(3)(20g，0.10mol )，α-乙酰胺基丙二酸二乙酯(22g，0.10mol)，乙醇钠(7.0g，0.10mol)，加热搅拌回流2h， 蒸出乙醇至干，加水(700ml)，快速搅拌片刻，过滤得类白色固体(51g)。
精制：粗品加乙 醇(60ml)，回流1h，冷至室温后过滤，得白色固体(4)(32g，收率50%)，mp 219～223℃文献mp 2 24～226℃)。
, 百拇医药
4 3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)丙氨酸(5)的制 备
于500ml三颈瓶中依次加入化合物(4)(10g，0.027mol)，浓盐酸(16 0ml)，水(160ml)，加热搅拌回流待固体溶解，继续回流2h，冰浴冷冻结晶，过滤得粗品(8.4 g)。
精制：粗品加无水乙醇(50ml)，水(50ml)，加热回流至固体溶解，趁热过滤，滤液冷 却结晶，过滤，少量无水乙醇洗，得白色固体(5)(5.7g，收率92%)。mp 220～224℃(文献mp 220～225℃)。
5 2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2-氧代- 4-喹啉基)丙酸(1)的制备
于500ml三颈瓶中依次加入化合物(5)(4.6g， 0.02mol)，碳酸钾(8.4g，0.06mol)，水(40ml)，乙醇(95%)(200ml)，冰浴冷至0℃左右，滴 加无水乙醇(20ml)与对氯苯甲酰氯(2.54ml，0.02mol)混合液，半小时内滴完，继续反应2.5h ，减压蒸馏去乙醇，剩余物用稀盐酸酸化，过滤水洗得白色固体。粗品用甲醇-水混合液重 结晶，过滤，得白色固体(1)(4.2g，收率63%)，mp 288～290℃(文献mp 288～290℃);元素分 析：理论值(C 61.55%，H 4.08%，N 7.56%)，实验值(C 61.23%，H4.12%，N 7.38%);含 量99.0%以上(高效液相法)。
, 百拇医药
参考文献
[1]Rebamipide，Antiulcer，Pharma Projects，Manufacturer s，Main Volume(L-R)，1994，15∶1420.
[2]余书勤，安鲁凡，单世明.瑞巴匹特对大鼠急性胃溃疡的 粘膜保护作用.中国新药杂志，1998，7(6)∶474.
[3]OPC-12759，Anti-ulcer，Drug Fut，1988，13(10)∶959.
[4]Uchida M，Komatsu M，Nakagawa K.Carbostyril derivat ives and pharmaceuticals containing them.Ger Offen DE 3324034，05Jan 1984(CA1984， 101∶54936g).
[5]Uchida M，Tabusa F，Komatsu M，et al.Stu dies on 2(1H)-quinolinone derivatives as gastric active agents.Chem Pharm，Bull， 1985，33(9)∶3775.
[6]Yoshihide Eiji K，Keizo O，et al.Metabo lic Fate of the Anti-ulcer Agent，OPC-12759.Iyakuhin Kenkyu，1989，20(2)∶522.
收稿日期：1999-03-18, 百拇医药
单位：单世明 安鲁凡 余书勤(南京 210009 中国药 科大学)；徐为人 梁田(天津 300193 天津药物研究院)
关键词：瑞巴匹特；抗溃疡药；合成
中国现代应用药学000418 摘要 目的：合 成抗溃疡药2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸(瑞巴匹特 )。方法：以乙酰乙酰苯胺为起始原料，经溴化，成环，取代，酸解，及 缩合等五步反应合成该化合物。结果：合成产物经元素分析，红外光谱 ，核磁共振谱，质谱等确证。结论：此合成路线是完全可行的。
Synthesis of ribamipide an antiulcer agent
Shan Shiming(Shan SM)，An Lufan(An LF)，Yu Shuqin(Yu SQ)，et al
, http://www.100md.com
(China Pharmaceutical University，Nanjing 210009)
ABSTRACT OBJECTIVE：To synthesize 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(1，2-di hydro-2-oxo-4-quinolyl) propionic acid(ribamipide).METHOD:With a cetoactanilide as the starting material，ribamipide was synthesized by brominatio n，cycloration，substitution，acidification，and condensation reactions.RESULT S:The chemical strucure of synthetic product was confirmed by element anal ysis，IR，1HNMR，MS.CONCLUSION:This synthetic route is practical.
, http://www.100md.com
KEY WORDS ribamipide，antiulcer agent，synthesis
瑞巴 匹特(rebamipide)为新型抗溃疡药，化学名为2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2- 氧代-4-喹啉基)丙酸(2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(1，2-dihydro-2-oxo-4-qu inolyl) propionic acid)。由日本Otsuka药业公司研究生产，并于1990年在日本上市，199 3年在韩国上市[1]。研究表明它对各种实验性胃溃疡有效；它可促进胃粘膜前列腺 素(PGs)产生，保护胃肠粘膜免受各种致溃疡因子的危害[2]。
该药的合成国外已 有报道，本文合成路线主要参考文献[3～6]，但作了如下改进：文献目的化合物的 制备(最后一步)主要溶剂为丙酮，收率约49%，而我们用乙醇取代丙酮，收率63%，这样既提 高了收率，又降低了成本。路线如下：
, http://www.100md.com
共五步反应，原料易得，反应条件温和，操作较为 简便，产品纯度达99.0%以上，总收率约17%。
实验部分
1 -溴乙酰乙酰苯胺(2)的制备
于500ml三颈瓶中加入乙酰乙酰苯胺(50g，0.28mol)，氯仿(60ml)，搅拌下滴加溴(8.0ml，0 .30mol)与氯仿(30ml)混合溶液，待固体溶解变成红色溶液后，继续滴加，滴毕，加热至60℃反应2h，冷至室温，过滤，得白色固体(75g)。
精制：粗品加无 水乙醇(120ml)，回流至固体全溶后，冷却结晶，过滤，得白色片晶(2)(49g，收率68%)，mp 13 1～133℃(分解)。
2 4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮(3)的制备
, 百拇医药
于500ml三颈瓶中加入化合物(2)(48g，0.19mol)，浓硫酸(250ml )，搅拌溶解，于80℃搅拌反应1h，冷至室温，倒入大量水中析出固体，过滤，水洗至中性， 得类白色固体(3)(43g，收率94%)，mp 256～259℃(文献mp 265～266℃)。
3 2-乙酰氨基-2-(乙氧基-羰基)-3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4 -基)丙酸乙酯(4)的制备
于500ml三颈瓶中加入化合物(3)(20g，0.10mol )，α-乙酰胺基丙二酸二乙酯(22g，0.10mol)，乙醇钠(7.0g，0.10mol)，加热搅拌回流2h， 蒸出乙醇至干，加水(700ml)，快速搅拌片刻，过滤得类白色固体(51g)。
精制：粗品加乙 醇(60ml)，回流1h，冷至室温后过滤，得白色固体(4)(32g，收率50%)，mp 219～223℃文献mp 2 24～226℃)。
, 百拇医药
4 3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)丙氨酸(5)的制 备
于500ml三颈瓶中依次加入化合物(4)(10g，0.027mol)，浓盐酸(16 0ml)，水(160ml)，加热搅拌回流待固体溶解，继续回流2h，冰浴冷冻结晶，过滤得粗品(8.4 g)。
精制：粗品加无水乙醇(50ml)，水(50ml)，加热回流至固体溶解，趁热过滤，滤液冷 却结晶，过滤，少量无水乙醇洗，得白色固体(5)(5.7g，收率92%)。mp 220～224℃(文献mp 220～225℃)。
5 2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2-氧代- 4-喹啉基)丙酸(1)的制备
于500ml三颈瓶中依次加入化合物(5)(4.6g， 0.02mol)，碳酸钾(8.4g，0.06mol)，水(40ml)，乙醇(95%)(200ml)，冰浴冷至0℃左右，滴 加无水乙醇(20ml)与对氯苯甲酰氯(2.54ml，0.02mol)混合液，半小时内滴完，继续反应2.5h ，减压蒸馏去乙醇，剩余物用稀盐酸酸化，过滤水洗得白色固体。粗品用甲醇-水混合液重 结晶，过滤，得白色固体(1)(4.2g，收率63%)，mp 288～290℃(文献mp 288～290℃);元素分 析：理论值(C 61.55%，H 4.08%，N 7.56%)，实验值(C 61.23%，H4.12%，N 7.38%);含 量99.0%以上(高效液相法)。
, 百拇医药
参考文献
[1]Rebamipide，Antiulcer，Pharma Projects，Manufacturer s，Main Volume(L-R)，1994，15∶1420.
[2]余书勤，安鲁凡，单世明.瑞巴匹特对大鼠急性胃溃疡的 粘膜保护作用.中国新药杂志，1998，7(6)∶474.
[3]OPC-12759，Anti-ulcer，Drug Fut，1988，13(10)∶959.
[4]Uchida M，Komatsu M，Nakagawa K.Carbostyril derivat ives and pharmaceuticals containing them.Ger Offen DE 3324034，05Jan 1984(CA1984， 101∶54936g).
[5]Uchida M，Tabusa F，Komatsu M，et al.Stu dies on 2(1H)-quinolinone derivatives as gastric active agents.Chem Pharm，Bull， 1985，33(9)∶3775.
[6]Yoshihide Eiji K，Keizo O，et al.Metabo lic Fate of the Anti-ulcer Agent，OPC-12759.Iyakuhin Kenkyu，1989，20(2)∶522.
收稿日期：1999-03-18, 百拇医药