舒林酸胶囊的人体相对生物利用度研究
作者：姜丽霞 张美云 陈国神
单位：杭州 310013 浙江省医学科学院
关键词：舒林酸；生物利用度
中国现代应用药学000414 摘要 目的： 单剂量口服舒林酸胶囊(试验品)对普通片(对照品)的相对生物利用度研究。方法 ：按双周期交叉试验，8位健康男性受试者服药后，采用快速、准确的HPLC法测定其 血药浓度。以3p97药动学程序计算。结果：宁波制药厂生产的舒林酸胶 囊对普通片的相对生物利用度为97.6%；方差分析与双单侧检验示明，两制剂AUC间 无显著性差异(P>0.05)，试验品生物利用度参数AUC平均值的90%可信限(89.7%～1 04.8%)落在对照品(片剂)的80%～125%置信区间内。结论：试验品与对照 品具有生物等效性。
Relative bioavailability of sulindac capsule after single dose in healt hy volunteers
, http://www.100md.com
Jiang Lixia(Jiang LX)，Zhang Meiyun(Zhang MY)，Chen Guosen(Chen GS)
(Institution of Medica Materia，Zhejiang Academy of Medicine,Hangzhou 310013)
ABSTRACT OBJECTIVE：To determine the relative bioavailability of sulindac capsule in healthy volu nteers.METHOD:A single oral dose(200mg) of sulindac capsules(test) a nd tablets(reference) was given to 8 healthy male volunteers in a randomized cro ssover study.Serum concentration was assayed by high performance liquid chromato graphy(HPLC).RESULTS:There was no significant difference of AUC between the formulations. The bioavailability of capsule was 97.6%.CONCLUSION:Test and reference formulations are bioequivalente.
, 百拇医药
KEY WORDS sulindac,bioavailability
舒林酸为非甾体抗炎药物，临床上主要用于急、慢性风湿性关节炎、骨关节炎及僵直性脊椎 炎等[1]。与同类药相比，具有疗效好、副作用低等特性[2]。本研究在建 立了快速、准确的测定血药浓度的RP-HPLC法的基础上，进行了该药新产品胶囊剂的相对生 物利用度研究。结果表明，两制剂的主要药动学参数无统计学上的显著差异(P>0.05)，舒林酸胶囊剂相对于片剂的生物利用度为97.6%，经方差分析、双单侧检验等 统计学处理，证明两制剂具有生物等效性。
1 药品与试剂
1.1 试验药品 舒林酸胶囊(宁波制药厂生产，每粒含舒林酸0.1g，批号：980501 ，含量为99.86%，质量符合临床用药标准)。
1.2 对照药品 市售舒林 酸片(宁波制药厂，每片含舒林酸0.1g，批号：980501，含量为99.28%)。
, 百拇医药
1.3 舒林酸对照品 宁波制药厂提供，经浙江省药检所检定，含量为100 %。
1.4 甲醇、乙腈 HPLC 级(美国Fisher公司)；醋酸钠、冰醋酸等 均为分析纯。
2 仪 器
美国WATERS 510型HPLC仪， 配以484型紫外检测器、U6K进样器；日本岛津C-R2AX数据处理系统。
3 给药及取样方法
8位健康男性受试者，年龄(23±2)岁，身高(174±3)cm，体重(61±6)Kg。受试者经全面体 检，肝、肾功能和心电图均正常，符合试验要求。试验前两周内未服用过其它药物。试验期 间食用统一标准餐。试验期间不吸烟和饮用含乙醇的饮料。
8位受试者分成两组，每组4人单剂量给药。第一组先服用舒林酸胶囊(2粒/人，含主药100mg /粒)，第二组服用同剂量的片剂(2片/人，含主药100mg/片)。一周后交叉服用同剂量的胶囊 剂和片剂。药物用250ml温水吞服。各受试者于服药前及服药后0.5，1，2，3，4，5，6，8 ，10和12h分别采静脉血4mL，避光操作，离心分离出血清，置-20℃冷冻储存，备测。
, 百拇医药
4 血药浓度分析方法
4.1 色谱条件 色谱柱填料为3μm Hypersil C18(自填)，100×5.0mm ；流动相：0.08 mol/L醋酸钠缓冲液(PH 6.0)-甲醇-乙腈(59∶12∶29)；流速0.8ml/min ；检测波长：328nm；衰减：0.01AUFS；柱温：30℃。
4.2 样品处理方法 取血清0.2mL于1.5mL具塞离心管内，加入甲醇0 .5mL，密塞，混旋器混旋0.5min后，置-20℃过夜，离心(3000r/min×10min)，分得上清液 ，在上述条件下，进样20μl。
4.3 测定方法的验证
4.3.1 标准曲线的回归方程 C=5.624×10-5A+0.0032(n=7， r=0.9999)。在血药浓度为0.05～12.0μg /ml范围内具有良好的线形关系。
, 百拇医药
4.3.2 回收率 用空白人血清制成含舒林酸对照品0.5，2.0及8.0μg/ml 的样品，按上述方法提取测定。测得绝对回收率(%±SD，n=5)分别为：96 .5±4.1，101.1±3.6，101.3±2.1。
4.3.3 精密度 制备高、中、低3种不同浓度血清溶液，测得日内精密度 (RSD%，n=5)分别为：2.1，3.5，4.3；日间精密度：3. 2，3.8，3.1。
4.3.4 灵敏度 以信噪比为3计，最低检测浓度(LO D)为0.04μg/ml。
5 数据处理
由8位受试者不同时 间的血药浓度数据求出其均值及标准差。用中国药理学会数学药理专业委员会编制的实用药 代动力学计算程序(3P97)处理，计算出每位受试者的主要药动学参数，Tmax和Cmax由实测值 计算，AUC用梯形法计算。生物利用度F用各受试者AUC0→12h分别 计算，求其均值±SD，并进行方差分析和双单侧检验，从而判断两制剂是否生物等效。
, 百拇医药
6 结果与讨论
6.1 血浓测定方法
6.1.1 HPLC条件 舒林酸与其主要代谢产物在反相HPLC条件下较难分离，尤其在 此类研究中，既要出峰快，又要分离好，条件要求较苛刻。文献[3]所用条件可获 较短保留时间，但舒林酸主要代谢物(相对保留值为1.3左右，在服药30min后各个时间的血 样中都存在)未能被分离，所得数据对生物利用度研究会产生不确结果。本文对分离方法进 行了改进，采用填料粒径为3μm的反相短柱及多元流动相系统，分离效率高，出峰时间短， 舒林酸与其主要代谢产物分离完全，且血清中内源性物质不干扰主成分的分析(见图1)，详 细过程另文报道。
图1 色谱图
A-空白血清；B-含药血清；C-服 药后4h；a-舒林酸；b-舒林酸主要代谢产物
, 百拇医药
6.1.2 提取条件 所有文献报道均采用溶剂提取、挥干、再溶解，或分 离小柱提取法，既费时，成本又高，且会对分析精密度带来影响。本研究用甲醇直接沉淀血 清蛋白，离心后取上清液进样，方法简便、快速，同时减少了可能的误差来源。尽管最低检 测限略高(0.04μg/ml)，然已能较满意地应用于本研究。
6.2 试验品与对照品的相对生物利用度试验 8位受试者服用试验品 和对照品后不同时间的血清药物浓度测定结果见表1，2。两制剂的平均血药浓度-时间变化 趋势见图2。各受试者的主要药动学参数列于表3。结果表明，该药吸收的个体差异较大，胶 囊剂的平均达峰时稍大于片剂，平均峰浓度较接近，各对应浓度的变化趋势基本一致。
表1 8位受试者服用试验胶囊(200mg/人)后不同时间 的血药浓度/μg.ml-1 No
0.5
, 百拇医药
1
2
3
4
5
6
8
10
12h
1
1.11
1.28
4.84
1.53
, http://www.100md.com
1.05
0. 92
0.31
0.11
<0.04
<0.04
2
1.00
4.74
5.12
3.48
1.83
1.42
, 百拇医药
0.59
0.48
0.34
0.34
3
1.53
3.08
3.75
2.34
1.28
0.70
0.54
0.23
, 百拇医药
0.10
0.04
4
0.57
0.89
6.01
5.29
2.31
1.27
0.50
0.32
0.20
0.18
, http://www.100md.com
5
0.93
1.47
5.42
4.02
1.95
0.55
0.52
0.16
0.14
0.06
No
0.5
, http://www.100md.com
1
2
3
4
5
6
8
10
12h
6
0.07
0.17
9.50
4.73
, 百拇医药
2.64
1.61
1.00
0.57
0.32
0.14
7
0.39
6.95
4.28
1.69
0.89
0.87
, 百拇医药
0.41
0.31
0.21
0.12
8
0.29
9.40
5.35
4.39
1.76
0.83
0.60
0.33
, 百拇医药
0.28
0.20
0.74
3.50
5.53
3.43
1.71
1.02
0.56
0.31
0.20
0.13
SD
, 百拇医药
0.49
3.28
1.75
1.43
0. 61
0.37
0.20
0.15
0.11
0.11
表2 8位受试者服用对照片(200mg/人) 后不同时间的血药浓度/μg.ml-1 No
, 百拇医药 0.5
1
2
3
4
5
6
8
10
12h
1
1.56
2.04
4.50
, 百拇医药
1.75
0.51
0.42
0.31
0.18
<0.04
<0.04
2
4.06
8.45
5.46
3.27
1.60
, 百拇医药
1 .11
0.73
0.33
0.19
0.19
3
1.20
3.70
4.16
2.70
1. 55
0.69
0.58
, http://www.100md.com
0.35
0.30
0.25
4
0.82
3.62
5.21
3.2 3
1.46
1.04
0.63
0.46
0.28
, http://www.100md.com
0.18
5
2.45
6.27
5.12
2.29
1.43
0.72
0.54
0.35
0.29
0.07
6
, http://www.100md.com
2.98
3.50
7.12
2.84
1.75
1.22
0.84
0.30
0.26
0.22
7
2.52
8.56
, 百拇医药
5.22
1.17
0.45
0.43
0.18
0.20
0.09
0.05
8
0.98
10.80
5.09
2.30
, http://www.100md.com
1.01
0.73
0.42
0.35
0.31
0.19
2.07
5.87
5.24
2.44
1.22
0.80
0.53
, 百拇医药
0.32
0.21
0.14
SD
1.13
3.13
0.87
0. 72
0.50
0.30
0.22
0.09
0.11
, 百拇医药
0.09
表3 8位受试者服用试验胶囊(R)及对照片(R)(200mg /人)后的主要药动学参数 No
Tmax/h
Cmax/μg.ml-1
AUC(0→ 12h)/μg.h.ml-1
AUC(0-∝)/μg.h.ml-1
T1/2/h
F/100%
, http://www.100md.com
T
R
T
R
T
R
T
R
T
R
1
2.0
2.0
4.84
, http://www.100md.com
4.50
10.54
10.32
10.72
10.96
1.16
2.47
102.2
2
2.0
1.0
5.12
8.45
, 百拇医药
18.77
22.13
22.17
22.65
6.94
1.88
84.8
3
2.0
2.0
3.75
4.16
12.66
, http://www.100md.com
14.90
12.75
17.87
1.60
8.24
85.0
4
2.0
2.0
6.01
5.21
17.80
16.67
, 百拇医药
18.82
17.44
3.92
2.96
106.8
5
2.0
1.0
5.42
6.27
14.95
17.65
15.14
, http://www.100md.com
17.83
2.16
1.82
84.7
6
2.0
2.0
9.50
7.21
22.06
19.65
22.48
22.48
, http://www.100md.com
2.08
8.94
112.3
7
1.0
1.0
6.95
8.56
14.91
15.85
15.42
15.99
2.92
, http://www.100md.com
2.00
94.1
8
1.0
1.0
9.40
10.80
22.03
19.86
23.62
20.88
5.54
3.71
, http://www.100md.com
110.9
1.75
1.5
6.37
6.89
16.71
17.13
17.64
18.26
3.29
4.00
97.6
SD
, http://www.100md.com
0.46
0.54
2.11
2.30
4.19
3.63
4.84
3.84
2.04
2.91
11.95
由每位受试者交叉服用试验品与对照品后所得的C-T曲线下面积(AUC 0→12h)计算出每位受试者的相对生物利用度F(见表3)。结果表明，试验品(胶囊剂)相对 于对照品(片剂)的相对生物利用度为97.6%。
, 百拇医药
6.3 生物等效性分析
将试验品与对照品的AUC0→12h按多因素方差分析法进行统计学分 析。结果表明(表4)，两制剂AUC0→12h间无显著差异(P>0.05)。进一步对两制剂的AUC0→12h数据进行双单侧检验 (two-one-side test)，结果如表5所示，试验品胶囊剂生物利用度的90%可信限在89.7%～ 104.8%，落在对照品(片剂)的80%～125%的置信区间内。由此证明，两种制剂生物等效。
图2 两制剂的平均血药浓度-时间曲线
1-试验组；2-对照组
表4 AUC(0-n)多因素方差分析 变异来源
SS
, 百拇医药
df
MS
F
P(0.05)
个体内
交互间
32.8672
1
32.8672
1.2101
0.31348
误差
162.9683
, 百拇医药
6
27.1614
10.5133
0.00573
个体间
制剂间
0.7473
1
0.7473
0.2893
0.61005
周期间
1.5574
, 百拇医药
1
1.5574
0.6028
0.46699
误差
15.5011
6
2.5835
总差异
213.6413
15
表5 双单侧检验 对照品均值：
17.1292
, http://www.100md.com
试验品均值：
16.6970
t1:3.725>=t(1-alpha)：
1.9430
t2:4.801>=t(1-alpha)：
1.9430
试验品/对照品(%)
97. 6
90% 可信限：
89.7～104.8
结论：试验品与对照品生物等效。
, 百拇医药
参考文献
[1]Swanson BN,Boppana VK.Measurement of sulindac and its metabolites in human plasma and urine by high-performance liquid chromatog raphy.J of Chromatography,1981,225∶123.
[2]Dusci LJ,Hackett LP.Determination of sulindac and its metabolites in serum by high-performance liquid chromatography.J of Chroma tography,1979,171∶490.
[3]熊冬生,黄圣凯，陈西敬，等.口服舒林酸胶囊剂和片剂 的相对生物利用度.中国医院药学杂志，1994,14(12)∶531.
收稿日期：1999-03-15, 百拇医药
单位：杭州 310013 浙江省医学科学院
关键词：舒林酸；生物利用度
中国现代应用药学000414 摘要 目的： 单剂量口服舒林酸胶囊(试验品)对普通片(对照品)的相对生物利用度研究。方法 ：按双周期交叉试验，8位健康男性受试者服药后，采用快速、准确的HPLC法测定其 血药浓度。以3p97药动学程序计算。结果：宁波制药厂生产的舒林酸胶 囊对普通片的相对生物利用度为97.6%；方差分析与双单侧检验示明，两制剂AUC间 无显著性差异(P>0.05)，试验品生物利用度参数AUC平均值的90%可信限(89.7%～1 04.8%)落在对照品(片剂)的80%～125%置信区间内。结论：试验品与对照 品具有生物等效性。
Relative bioavailability of sulindac capsule after single dose in healt hy volunteers
, http://www.100md.com
Jiang Lixia(Jiang LX)，Zhang Meiyun(Zhang MY)，Chen Guosen(Chen GS)
(Institution of Medica Materia，Zhejiang Academy of Medicine,Hangzhou 310013)
ABSTRACT OBJECTIVE：To determine the relative bioavailability of sulindac capsule in healthy volu nteers.METHOD:A single oral dose(200mg) of sulindac capsules(test) a nd tablets(reference) was given to 8 healthy male volunteers in a randomized cro ssover study.Serum concentration was assayed by high performance liquid chromato graphy(HPLC).RESULTS:There was no significant difference of AUC between the formulations. The bioavailability of capsule was 97.6%.CONCLUSION:Test and reference formulations are bioequivalente.
, 百拇医药
KEY WORDS sulindac,bioavailability
舒林酸为非甾体抗炎药物，临床上主要用于急、慢性风湿性关节炎、骨关节炎及僵直性脊椎 炎等[1]。与同类药相比，具有疗效好、副作用低等特性[2]。本研究在建 立了快速、准确的测定血药浓度的RP-HPLC法的基础上，进行了该药新产品胶囊剂的相对生 物利用度研究。结果表明，两制剂的主要药动学参数无统计学上的显著差异(P>0.05)，舒林酸胶囊剂相对于片剂的生物利用度为97.6%，经方差分析、双单侧检验等 统计学处理，证明两制剂具有生物等效性。
1 药品与试剂
1.1 试验药品 舒林酸胶囊(宁波制药厂生产，每粒含舒林酸0.1g，批号：980501 ，含量为99.86%，质量符合临床用药标准)。
1.2 对照药品 市售舒林 酸片(宁波制药厂，每片含舒林酸0.1g，批号：980501，含量为99.28%)。
, 百拇医药
1.3 舒林酸对照品 宁波制药厂提供，经浙江省药检所检定，含量为100 %。
1.4 甲醇、乙腈 HPLC 级(美国Fisher公司)；醋酸钠、冰醋酸等 均为分析纯。
2 仪 器
美国WATERS 510型HPLC仪， 配以484型紫外检测器、U6K进样器；日本岛津C-R2AX数据处理系统。
3 给药及取样方法
8位健康男性受试者，年龄(23±2)岁，身高(174±3)cm，体重(61±6)Kg。受试者经全面体 检，肝、肾功能和心电图均正常，符合试验要求。试验前两周内未服用过其它药物。试验期 间食用统一标准餐。试验期间不吸烟和饮用含乙醇的饮料。
8位受试者分成两组，每组4人单剂量给药。第一组先服用舒林酸胶囊(2粒/人，含主药100mg /粒)，第二组服用同剂量的片剂(2片/人，含主药100mg/片)。一周后交叉服用同剂量的胶囊 剂和片剂。药物用250ml温水吞服。各受试者于服药前及服药后0.5，1，2，3，4，5，6，8 ，10和12h分别采静脉血4mL，避光操作，离心分离出血清，置-20℃冷冻储存，备测。
, 百拇医药
4 血药浓度分析方法
4.1 色谱条件 色谱柱填料为3μm Hypersil C18(自填)，100×5.0mm ；流动相：0.08 mol/L醋酸钠缓冲液(PH 6.0)-甲醇-乙腈(59∶12∶29)；流速0.8ml/min ；检测波长：328nm；衰减：0.01AUFS；柱温：30℃。
4.2 样品处理方法 取血清0.2mL于1.5mL具塞离心管内，加入甲醇0 .5mL，密塞，混旋器混旋0.5min后，置-20℃过夜，离心(3000r/min×10min)，分得上清液 ，在上述条件下，进样20μl。
4.3 测定方法的验证
4.3.1 标准曲线的回归方程 C=5.624×10-5A+0.0032(n=7， r=0.9999)。在血药浓度为0.05～12.0μg /ml范围内具有良好的线形关系。
, 百拇医药
4.3.2 回收率 用空白人血清制成含舒林酸对照品0.5，2.0及8.0μg/ml 的样品，按上述方法提取测定。测得绝对回收率(%±SD，n=5)分别为：96 .5±4.1，101.1±3.6，101.3±2.1。
4.3.3 精密度 制备高、中、低3种不同浓度血清溶液，测得日内精密度 (RSD%，n=5)分别为：2.1，3.5，4.3；日间精密度：3. 2，3.8，3.1。
4.3.4 灵敏度 以信噪比为3计，最低检测浓度(LO D)为0.04μg/ml。
5 数据处理
由8位受试者不同时 间的血药浓度数据求出其均值及标准差。用中国药理学会数学药理专业委员会编制的实用药 代动力学计算程序(3P97)处理，计算出每位受试者的主要药动学参数，Tmax和Cmax由实测值 计算，AUC用梯形法计算。生物利用度F用各受试者AUC0→12h分别 计算，求其均值±SD，并进行方差分析和双单侧检验，从而判断两制剂是否生物等效。
, 百拇医药
6 结果与讨论
6.1 血浓测定方法
6.1.1 HPLC条件 舒林酸与其主要代谢产物在反相HPLC条件下较难分离，尤其在 此类研究中，既要出峰快，又要分离好，条件要求较苛刻。文献[3]所用条件可获 较短保留时间，但舒林酸主要代谢物(相对保留值为1.3左右，在服药30min后各个时间的血 样中都存在)未能被分离，所得数据对生物利用度研究会产生不确结果。本文对分离方法进 行了改进，采用填料粒径为3μm的反相短柱及多元流动相系统，分离效率高，出峰时间短， 舒林酸与其主要代谢产物分离完全，且血清中内源性物质不干扰主成分的分析(见图1)，详 细过程另文报道。
图1 色谱图
A-空白血清；B-含药血清；C-服 药后4h；a-舒林酸；b-舒林酸主要代谢产物
, 百拇医药
6.1.2 提取条件 所有文献报道均采用溶剂提取、挥干、再溶解，或分 离小柱提取法，既费时，成本又高，且会对分析精密度带来影响。本研究用甲醇直接沉淀血 清蛋白，离心后取上清液进样，方法简便、快速，同时减少了可能的误差来源。尽管最低检 测限略高(0.04μg/ml)，然已能较满意地应用于本研究。
6.2 试验品与对照品的相对生物利用度试验 8位受试者服用试验品 和对照品后不同时间的血清药物浓度测定结果见表1，2。两制剂的平均血药浓度-时间变化 趋势见图2。各受试者的主要药动学参数列于表3。结果表明，该药吸收的个体差异较大，胶 囊剂的平均达峰时稍大于片剂，平均峰浓度较接近，各对应浓度的变化趋势基本一致。
表1 8位受试者服用试验胶囊(200mg/人)后不同时间 的血药浓度/μg.ml-1 No
0.5
, 百拇医药
1
2
3
4
5
6
8
10
12h
1
1.11
1.28
4.84
1.53
, http://www.100md.com
1.05
0. 92
0.31
0.11
<0.04
<0.04
2
1.00
4.74
5.12
3.48
1.83
1.42
, 百拇医药
0.59
0.48
0.34
0.34
3
1.53
3.08
3.75
2.34
1.28
0.70
0.54
0.23
, 百拇医药
0.10
0.04
4
0.57
0.89
6.01
5.29
2.31
1.27
0.50
0.32
0.20
0.18
, http://www.100md.com
5
0.93
1.47
5.42
4.02
1.95
0.55
0.52
0.16
0.14
0.06
No
0.5
, http://www.100md.com
1
2
3
4
5
6
8
10
12h
6
0.07
0.17
9.50
4.73
, 百拇医药
2.64
1.61
1.00
0.57
0.32
0.14
7
0.39
6.95
4.28
1.69
0.89
0.87
, 百拇医药
0.41
0.31
0.21
0.12
8
0.29
9.40
5.35
4.39
1.76
0.83
0.60
0.33
, 百拇医药
0.28
0.20
0.74
3.50
5.53
3.43
1.71
1.02
0.56
0.31
0.20
0.13
SD
, 百拇医药
0.49
3.28
1.75
1.43
0. 61
0.37
0.20
0.15
0.11
0.11
表2 8位受试者服用对照片(200mg/人) 后不同时间的血药浓度/μg.ml-1 No
, 百拇医药 0.5
1
2
3
4
5
6
8
10
12h
1
1.56
2.04
4.50
, 百拇医药
1.75
0.51
0.42
0.31
0.18
<0.04
<0.04
2
4.06
8.45
5.46
3.27
1.60
, 百拇医药
1 .11
0.73
0.33
0.19
0.19
3
1.20
3.70
4.16
2.70
1. 55
0.69
0.58
, http://www.100md.com
0.35
0.30
0.25
4
0.82
3.62
5.21
3.2 3
1.46
1.04
0.63
0.46
0.28
, http://www.100md.com
0.18
5
2.45
6.27
5.12
2.29
1.43
0.72
0.54
0.35
0.29
0.07
6
, http://www.100md.com
2.98
3.50
7.12
2.84
1.75
1.22
0.84
0.30
0.26
0.22
7
2.52
8.56
, 百拇医药
5.22
1.17
0.45
0.43
0.18
0.20
0.09
0.05
8
0.98
10.80
5.09
2.30
, http://www.100md.com
1.01
0.73
0.42
0.35
0.31
0.19
2.07
5.87
5.24
2.44
1.22
0.80
0.53
, 百拇医药
0.32
0.21
0.14
SD
1.13
3.13
0.87
0. 72
0.50
0.30
0.22
0.09
0.11
, 百拇医药
0.09
表3 8位受试者服用试验胶囊(R)及对照片(R)(200mg /人)后的主要药动学参数 No
Tmax/h
Cmax/μg.ml-1
AUC(0→ 12h)/μg.h.ml-1
AUC(0-∝)/μg.h.ml-1
T1/2/h
F/100%
, http://www.100md.com
T
R
T
R
T
R
T
R
T
R
1
2.0
2.0
4.84
, http://www.100md.com
4.50
10.54
10.32
10.72
10.96
1.16
2.47
102.2
2
2.0
1.0
5.12
8.45
, 百拇医药
18.77
22.13
22.17
22.65
6.94
1.88
84.8
3
2.0
2.0
3.75
4.16
12.66
, http://www.100md.com
14.90
12.75
17.87
1.60
8.24
85.0
4
2.0
2.0
6.01
5.21
17.80
16.67
, 百拇医药
18.82
17.44
3.92
2.96
106.8
5
2.0
1.0
5.42
6.27
14.95
17.65
15.14
, http://www.100md.com
17.83
2.16
1.82
84.7
6
2.0
2.0
9.50
7.21
22.06
19.65
22.48
22.48
, http://www.100md.com
2.08
8.94
112.3
7
1.0
1.0
6.95
8.56
14.91
15.85
15.42
15.99
2.92
, http://www.100md.com
2.00
94.1
8
1.0
1.0
9.40
10.80
22.03
19.86
23.62
20.88
5.54
3.71
, http://www.100md.com
110.9
1.75
1.5
6.37
6.89
16.71
17.13
17.64
18.26
3.29
4.00
97.6
SD
, http://www.100md.com
0.46
0.54
2.11
2.30
4.19
3.63
4.84
3.84
2.04
2.91
11.95
由每位受试者交叉服用试验品与对照品后所得的C-T曲线下面积(AUC 0→12h)计算出每位受试者的相对生物利用度F(见表3)。结果表明，试验品(胶囊剂)相对 于对照品(片剂)的相对生物利用度为97.6%。
, 百拇医药
6.3 生物等效性分析
将试验品与对照品的AUC0→12h按多因素方差分析法进行统计学分 析。结果表明(表4)，两制剂AUC0→12h间无显著差异(P>0.05)。进一步对两制剂的AUC0→12h数据进行双单侧检验 (two-one-side test)，结果如表5所示，试验品胶囊剂生物利用度的90%可信限在89.7%～ 104.8%，落在对照品(片剂)的80%～125%的置信区间内。由此证明，两种制剂生物等效。
图2 两制剂的平均血药浓度-时间曲线
1-试验组；2-对照组
表4 AUC(0-n)多因素方差分析 变异来源
SS
, 百拇医药
df
MS
F
P(0.05)
个体内
交互间
32.8672
1
32.8672
1.2101
0.31348
误差
162.9683
, 百拇医药
6
27.1614
10.5133
0.00573
个体间
制剂间
0.7473
1
0.7473
0.2893
0.61005
周期间
1.5574
, 百拇医药
1
1.5574
0.6028
0.46699
误差
15.5011
6
2.5835
总差异
213.6413
15
表5 双单侧检验 对照品均值：
17.1292
, http://www.100md.com
试验品均值：
16.6970
t1:3.725>=t(1-alpha)：
1.9430
t2:4.801>=t(1-alpha)：
1.9430
试验品/对照品(%)
97. 6
90% 可信限：
89.7～104.8
结论：试验品与对照品生物等效。
, 百拇医药
参考文献
[1]Swanson BN,Boppana VK.Measurement of sulindac and its metabolites in human plasma and urine by high-performance liquid chromatog raphy.J of Chromatography,1981,225∶123.
[2]Dusci LJ,Hackett LP.Determination of sulindac and its metabolites in serum by high-performance liquid chromatography.J of Chroma tography,1979,171∶490.
[3]熊冬生,黄圣凯，陈西敬，等.口服舒林酸胶囊剂和片剂 的相对生物利用度.中国医院药学杂志，1994,14(12)∶531.
收稿日期：1999-03-15, 百拇医药