左旋四氢巴马汀的降压效应及对冠脉循环的影响
左旋四氢巴马汀的降压效应及对冠脉循环的影响*
邢淑华 郑加麟 卞春甫 秦 伟
摘 要 目的：研究左旋四氢巴马汀(l-THP)对自发性高血压大鼠(SHR)及对麻醉犬冠脉循环的影响，以便为拓展l-THP的临床新用途提供实验依据。方法：SHR清醒状态下测尾动脉血压；麻醉犬开胸分离冠状动脉左旋支，放置探头测量冠脉血流量，同步测量动脉血压和记录Ⅱ导程心电图，抽取股动脉血测定血氧。结果：l-THP能降低SHR的血压，同样亦可降低麻醉犬的血压，且能引起犬冠脉血流量呈短暂增加，并可较持久降低冠脉阻力，减少心肌耗氧量以及减慢心率。结论：l-THP不仅具有降压效应，而且还可改善冠脉循环，提高心脏泵功效率。
关键词：左旋四氢巴马汀、冠脉血流量、冠脉阻力、心肌耗氧量、血压
左旋四氢巴马汀(l-tetrahydropalmatine,简称l-THP),亦称罗痛定(rotundine),系中药延胡索(corydalis ambigue)的主要有效成分-延胡索乙素(dl-tetrahydropalmatine,dl-THP)的左旋物，是一良好的中枢抑制剂，国内对其镇痛、镇静安定作用及机制进行了较多的研究。近年来,dl-THP、l-THP及与其结构相似的千金藤定碱(l-stepholidine,l-SPD)对心血管系统的影响日益引起关注[1～4]。本文观察了l-THP对自发性高血压大鼠(SHR)血压及对麻醉犬冠脉循环的影响，以期对拓展l-THP的临床新用途提供实验依据。
, http://www.100md.com
1 材料与方法1.1 药品:l-THP(系广西南宁制药厂产品)。
1.2 l-THP对SHR血压的影响:SHR由上海第二医科大学动物中心供应，体重192.5±34.8g,雌雄各半，动物清醒状态下测尾动脉血压。l-THP用药5d,ip,第1天30mg/kg,第2～5天15mg/kg*d-1。
1.3 l-THP对麻醉犬冠脉循环的影响：犬由本院实验动物中心供应，体重14.0±1.8kg,雌雄兼用。以戊巴比妥钠30mg/kg静脉麻醉，仰卧固定于手术台上，行气管插管术，接电动呼吸机；开胸分离冠状动脉左旋支上部，放置探头，以MFV-2100型电磁流量计测量冠脉血流量，并计算冠脉阻力[5]；从颈外静脉插管至冠状静脉窦取血，同时抽取股动脉血，用CY-2型测氧仪测定
血氧以计算心肌耗氧量[5];以RM-86型多导生理记录仪测动脉血压，同步观察Ⅱ导程心电图。实验结束后，取心脏称重，以1/3心重作为左旋支血流供应区域。l-THP 10mg/kg,iv。
, 百拇医药
2 结 果2.1 对SHR血压和心率的影响：从表1结果可见，第1天给SHR ip l-THP后，收缩压(SBP)和舒张压(DBP)均下降，于20min时达峰值，降压幅度分别为SBP 42.9%(P<0.01),DBP 57.5%(P<0.01)。24h后血压亦未恢复至给药前水平，SBP和DBP尚分别下降13%和22%。第2～5天，连续每天半量给药，可将血压维持于低水平。给药的全过程中，心率变化不明显。未出现因血压下降而引起反射性心率加快现象。
表1 l-THP对自发性高血压大鼠血压及心率的影响(x±s,n=10)
Indices
时间(min)
0
20
, http://www.100md.com
40
60
120
d1
SBP
27.3±1.2
15.6±3.3*1
18.3±2.9*1
21.2±3.7*1
21.3±2.4*1
DBP
, 百拇医药 24.1±0.9
10.3±4.0*1
13.1±4.1*1
17.5±4.4*1
17.3±2.8*1
HR
79±2
83±5*2
85±7*2
87±12*2
, http://www.100md.com
71±20*2
d2
SBP
23.6±0.7*1
17.9±5.6*3
22.1±1.2*3
18.9±0.7*1
17.9±4.3*1
DBP
18.7±0.8*1
, http://www.100md.com
12.3±5.5*3
17.9±1.2*3
13.3±0.4*1
13.6±2.7*1
HR
65±15*2
60±13*2
77±17*2
68±14*2
70±10*2
, 百拇医药
d3
SBP
24.1±1.6*3
20.9±3.6*3
20.3±0.4*1
18.7±1.7*1
21.3±4.1*1
DBP
18.5±2.0*3
16.0±2.9*3
, 百拇医药
15.3±0.5*1
13.9±1.9*1
16.0±4.3*3
HR
88±9*2
83±13*2
84±9*2
85±4*2
78±6*2
注：d1剂量：l-THP 30mg/kg,ip,d2～5:15mg/kg/d,ip;SBP:收缩压(Kpa);DBP：舒张压(kPa);HR:心率(次/分)；与d1给药前比较，*1P<0.01；*2P>0.05；*3P<0.05
, 百拇医药
2.2 对犬血压和心率的影响：l-THP 10mg/kg iv后，犬血压于1～2min开始下降,5min血压下降19%(P<0.05),降压效应持续60min以上，给l-THP后的60min内心率略有减慢(表2)。
2.3 对犬冠脉血流量和冠脉阻力的影响：给药后，犬冠脉流量于1～2min时明显增加64%(P<0.01),同时冠脉阻力下降46%。10min后冠脉流量逐渐恢复至正常，而冠脉阻力降低达60min以上(表2)。表2 l-THP对犬血压及冠脉循环的影响(x±s,n=5)
Indices
时间(min)
0
1～2
5
, 百拇医药
10
30
60
BP
14.4±1.8
12.2±1.9*1
11.6±1.5*2
11.6±1.5*2
11.2±1.5*2
11.4±1.3*2
HR
, http://www.100md.com
180±37
160±26*1
156±26*1
156±22*1
158±26*1
160±21*1
CBF
36±11
59±13*2
43±12*1
, 百拇医药
35±12*3
36±14*3
34±13*3
CR
0.13±0.03
0.07±0.10*2
0.09±0.01*2
0.11±0.02*2
0.10±0.03*2
0.12±0.03*1
, 百拇医药
注：l-THP 10mg/kg,iv;BP：血压(kPa)；HR：心率(次/分)；CBF：冠脉血流量(ml/min);CR:冠脉阻力(kPa/ml/100g心肌/min)。与给药前比较(表3同)，*1P<0.05，*2P<0.01，*3P>0.05
2.4 对犬心肌耗氧量的影响：分别在给药前和给药后5、30min时抽血测氧,5min时血氧含量变化不明显,30min时心肌耗氧量及耗氧指数均见明显下降(表3)。表3 l-THP对心肌耗氧量的影响(x±s,n=5)
Indices
时间(min)
0
5
, 百拇医药
30
MOC
37±13
40±18
23±7*1
Index number
198±72
188±71
128±37*1
of Moc
注：l-THP 10mg/kg,iv;Moc:心肌耗氧量(ml/100g心肌/min)；Index number of Moc：心肌耗氧指数
, 百拇医药
3 讨 论 本实验结果表明，l-THP能显著降低SHR和麻醉犬的血压，且维持时间较久，此与我室曾报道l-THP降低大鼠血压作用相一致。可以认为l-THP可能不失为一有前途的降压药。此外，l-THP在iv后10min内，可观察到犬冠脉血流量增加。随后，在血压持续处于低水平状态下，冠脉血流量却并不见减少，可能系l-THP降低冠脉阻力作用较持久之故。又因l-THP减慢心率，降低心肌耗氧量和心肌耗氧指数。故尚可提高心脏泵功效率，进一步有助于改善冠脉循环。无疑，这些作用均有利于心绞痛的缓解。中国古代医书《雷公炮灸论》记载：“心痛欲死，速觅延胡”，综合上述实验结果分析，延胡用于“心痛”可能不单纯是因为l-THP有镇痛作用，或曰，l-THP既有镇痛作用，又能改善冠脉循环，这是目前抗心绞痛药物中所没有的独特优点。l-THP可使麻醉犬心率略有减慢，l-THP对SHR的心率影响虽然不明显，但未见由于降压而引起反射性心率加快现象。此特点亦对于高血压和心绞痛的治疗有益。
我们曾报道，l-THP对α1和α2受体均有阻滞作用[6]，并可减少外周组织中儿茶酚胺的含量[7]，因此，l-THP的降压效应及改善冠脉循环等作用很可能是儿茶酚胺含量降低和α受体阻滞的复合效应。至于l-THP治疗高血压和心绞痛的临床价值，尚有待进一步验证。
, 百拇医药
*江苏省教委自然科学基金资助项目第92124号
作者单位：徐州 221002 徐州医学院药理学教研室
参考文献
[1] 刘东，赵更生.四氢巴马汀对犬心脏血流动力学作用.药学学报，1987，22(7)∶537.
[2] 王瑜，李德兴.左旋四氢巴马汀的抗心律失常作用.中国药理学报，1987，8(4)∶337.
[3] 金国章，陈瑞亭，王道苑，等.延胡索的药理研究Ⅳ，延胡索和Ⅱ对循环和呼吸的影响.药学学报，1958。6∶26.
[4] 姚兵，卞春甫，秦伟.左旋四氢巴马汀的降压作用.徐州医学院学报，1991，11(1)∶16.
[5] 范礼理，曾贵云，周远鹏，等.葛根的药理研究Ⅱ葛根黄酮对冠脉循环、心脏血流动力学和心肌代谢的作用.中华医学杂志，1985，55(10)∶724.
[6] Yao B,Bian CF,Qin W,et al.Hypotensive effect of l-tetrahydropalmatine and adrenergic α-receptors.Asia Pacific Journal of Pharmacology,1992,7∶245.
[7] 葛晓群，邢淑华，颜梅，等.四氢巴马汀对外周儿茶酚胺含量的影响.中国药理学通报，1995，11(1)∶58., 百拇医药(左旋四氢巴马汀的降压效应及对冠脉循环的影响*)
邢淑华 郑加麟 卞春甫 秦 伟
摘 要 目的：研究左旋四氢巴马汀(l-THP)对自发性高血压大鼠(SHR)及对麻醉犬冠脉循环的影响，以便为拓展l-THP的临床新用途提供实验依据。方法：SHR清醒状态下测尾动脉血压；麻醉犬开胸分离冠状动脉左旋支，放置探头测量冠脉血流量，同步测量动脉血压和记录Ⅱ导程心电图，抽取股动脉血测定血氧。结果：l-THP能降低SHR的血压，同样亦可降低麻醉犬的血压，且能引起犬冠脉血流量呈短暂增加，并可较持久降低冠脉阻力，减少心肌耗氧量以及减慢心率。结论：l-THP不仅具有降压效应，而且还可改善冠脉循环，提高心脏泵功效率。
关键词：左旋四氢巴马汀、冠脉血流量、冠脉阻力、心肌耗氧量、血压
左旋四氢巴马汀(l-tetrahydropalmatine,简称l-THP),亦称罗痛定(rotundine),系中药延胡索(corydalis ambigue)的主要有效成分-延胡索乙素(dl-tetrahydropalmatine,dl-THP)的左旋物，是一良好的中枢抑制剂，国内对其镇痛、镇静安定作用及机制进行了较多的研究。近年来,dl-THP、l-THP及与其结构相似的千金藤定碱(l-stepholidine,l-SPD)对心血管系统的影响日益引起关注[1～4]。本文观察了l-THP对自发性高血压大鼠(SHR)血压及对麻醉犬冠脉循环的影响，以期对拓展l-THP的临床新用途提供实验依据。
, http://www.100md.com
1 材料与方法1.1 药品:l-THP(系广西南宁制药厂产品)。
1.2 l-THP对SHR血压的影响:SHR由上海第二医科大学动物中心供应，体重192.5±34.8g,雌雄各半，动物清醒状态下测尾动脉血压。l-THP用药5d,ip,第1天30mg/kg,第2～5天15mg/kg*d-1。
1.3 l-THP对麻醉犬冠脉循环的影响：犬由本院实验动物中心供应，体重14.0±1.8kg,雌雄兼用。以戊巴比妥钠30mg/kg静脉麻醉，仰卧固定于手术台上，行气管插管术，接电动呼吸机；开胸分离冠状动脉左旋支上部，放置探头，以MFV-2100型电磁流量计测量冠脉血流量，并计算冠脉阻力[5]；从颈外静脉插管至冠状静脉窦取血，同时抽取股动脉血，用CY-2型测氧仪测定
血氧以计算心肌耗氧量[5];以RM-86型多导生理记录仪测动脉血压，同步观察Ⅱ导程心电图。实验结束后，取心脏称重，以1/3心重作为左旋支血流供应区域。l-THP 10mg/kg,iv。
, 百拇医药
2 结 果2.1 对SHR血压和心率的影响：从表1结果可见，第1天给SHR ip l-THP后，收缩压(SBP)和舒张压(DBP)均下降，于20min时达峰值，降压幅度分别为SBP 42.9%(P<0.01),DBP 57.5%(P<0.01)。24h后血压亦未恢复至给药前水平，SBP和DBP尚分别下降13%和22%。第2～5天，连续每天半量给药，可将血压维持于低水平。给药的全过程中，心率变化不明显。未出现因血压下降而引起反射性心率加快现象。
表1 l-THP对自发性高血压大鼠血压及心率的影响(x±s,n=10)
Indices
时间(min)
0
20
, http://www.100md.com
40
60
120
d1
SBP
27.3±1.2
15.6±3.3*1
18.3±2.9*1
21.2±3.7*1
21.3±2.4*1
DBP
, 百拇医药 24.1±0.9
10.3±4.0*1
13.1±4.1*1
17.5±4.4*1
17.3±2.8*1
HR
79±2
83±5*2
85±7*2
87±12*2
, http://www.100md.com
71±20*2
d2
SBP
23.6±0.7*1
17.9±5.6*3
22.1±1.2*3
18.9±0.7*1
17.9±4.3*1
DBP
18.7±0.8*1
, http://www.100md.com
12.3±5.5*3
17.9±1.2*3
13.3±0.4*1
13.6±2.7*1
HR
65±15*2
60±13*2
77±17*2
68±14*2
70±10*2
, 百拇医药
d3
SBP
24.1±1.6*3
20.9±3.6*3
20.3±0.4*1
18.7±1.7*1
21.3±4.1*1
DBP
18.5±2.0*3
16.0±2.9*3
, 百拇医药
15.3±0.5*1
13.9±1.9*1
16.0±4.3*3
HR
88±9*2
83±13*2
84±9*2
85±4*2
78±6*2
注：d1剂量：l-THP 30mg/kg,ip,d2～5:15mg/kg/d,ip;SBP:收缩压(Kpa);DBP：舒张压(kPa);HR:心率(次/分)；与d1给药前比较，*1P<0.01；*2P>0.05；*3P<0.05
, 百拇医药
2.2 对犬血压和心率的影响：l-THP 10mg/kg iv后，犬血压于1～2min开始下降,5min血压下降19%(P<0.05),降压效应持续60min以上，给l-THP后的60min内心率略有减慢(表2)。
2.3 对犬冠脉血流量和冠脉阻力的影响：给药后，犬冠脉流量于1～2min时明显增加64%(P<0.01),同时冠脉阻力下降46%。10min后冠脉流量逐渐恢复至正常，而冠脉阻力降低达60min以上(表2)。表2 l-THP对犬血压及冠脉循环的影响(x±s,n=5)
Indices
时间(min)
0
1～2
5
, 百拇医药
10
30
60
BP
14.4±1.8
12.2±1.9*1
11.6±1.5*2
11.6±1.5*2
11.2±1.5*2
11.4±1.3*2
HR
, http://www.100md.com
180±37
160±26*1
156±26*1
156±22*1
158±26*1
160±21*1
CBF
36±11
59±13*2
43±12*1
, 百拇医药
35±12*3
36±14*3
34±13*3
CR
0.13±0.03
0.07±0.10*2
0.09±0.01*2
0.11±0.02*2
0.10±0.03*2
0.12±0.03*1
, 百拇医药
注：l-THP 10mg/kg,iv;BP：血压(kPa)；HR：心率(次/分)；CBF：冠脉血流量(ml/min);CR:冠脉阻力(kPa/ml/100g心肌/min)。与给药前比较(表3同)，*1P<0.05，*2P<0.01，*3P>0.05
2.4 对犬心肌耗氧量的影响：分别在给药前和给药后5、30min时抽血测氧,5min时血氧含量变化不明显,30min时心肌耗氧量及耗氧指数均见明显下降(表3)。表3 l-THP对心肌耗氧量的影响(x±s,n=5)
Indices
时间(min)
0
5
, 百拇医药
30
MOC
37±13
40±18
23±7*1
Index number
198±72
188±71
128±37*1
of Moc
注：l-THP 10mg/kg,iv;Moc:心肌耗氧量(ml/100g心肌/min)；Index number of Moc：心肌耗氧指数
, 百拇医药
3 讨 论 本实验结果表明，l-THP能显著降低SHR和麻醉犬的血压，且维持时间较久，此与我室曾报道l-THP降低大鼠血压作用相一致。可以认为l-THP可能不失为一有前途的降压药。此外，l-THP在iv后10min内，可观察到犬冠脉血流量增加。随后，在血压持续处于低水平状态下，冠脉血流量却并不见减少，可能系l-THP降低冠脉阻力作用较持久之故。又因l-THP减慢心率，降低心肌耗氧量和心肌耗氧指数。故尚可提高心脏泵功效率，进一步有助于改善冠脉循环。无疑，这些作用均有利于心绞痛的缓解。中国古代医书《雷公炮灸论》记载：“心痛欲死，速觅延胡”，综合上述实验结果分析，延胡用于“心痛”可能不单纯是因为l-THP有镇痛作用，或曰，l-THP既有镇痛作用，又能改善冠脉循环，这是目前抗心绞痛药物中所没有的独特优点。l-THP可使麻醉犬心率略有减慢，l-THP对SHR的心率影响虽然不明显，但未见由于降压而引起反射性心率加快现象。此特点亦对于高血压和心绞痛的治疗有益。
我们曾报道，l-THP对α1和α2受体均有阻滞作用[6]，并可减少外周组织中儿茶酚胺的含量[7]，因此，l-THP的降压效应及改善冠脉循环等作用很可能是儿茶酚胺含量降低和α受体阻滞的复合效应。至于l-THP治疗高血压和心绞痛的临床价值，尚有待进一步验证。
, 百拇医药
*江苏省教委自然科学基金资助项目第92124号
作者单位：徐州 221002 徐州医学院药理学教研室
参考文献
[1] 刘东，赵更生.四氢巴马汀对犬心脏血流动力学作用.药学学报，1987，22(7)∶537.
[2] 王瑜，李德兴.左旋四氢巴马汀的抗心律失常作用.中国药理学报，1987，8(4)∶337.
[3] 金国章，陈瑞亭，王道苑，等.延胡索的药理研究Ⅳ，延胡索和Ⅱ对循环和呼吸的影响.药学学报，1958。6∶26.
[4] 姚兵，卞春甫，秦伟.左旋四氢巴马汀的降压作用.徐州医学院学报，1991，11(1)∶16.
[5] 范礼理，曾贵云，周远鹏，等.葛根的药理研究Ⅱ葛根黄酮对冠脉循环、心脏血流动力学和心肌代谢的作用.中华医学杂志，1985，55(10)∶724.
[6] Yao B,Bian CF,Qin W,et al.Hypotensive effect of l-tetrahydropalmatine and adrenergic α-receptors.Asia Pacific Journal of Pharmacology,1992,7∶245.
[7] 葛晓群，邢淑华，颜梅，等.四氢巴马汀对外周儿茶酚胺含量的影响.中国药理学通报，1995，11(1)∶58., 百拇医药(左旋四氢巴马汀的降压效应及对冠脉循环的影响*)