维拉帕米诱导急性心衰的实验研究
作者：高志 王天佑 林昌锦
单位：首都医科大学附属北京友谊医院胸心血管外科
关键词：维拉帕米；心力衰竭；动物模型
首都医科大学学报000412 提要：为证实维拉帕米用于急性心衰诱导的可行性，对杂种犬静点盐酸维拉帕米诱导心衰，并记录各项指标。结果：主动脉收缩压下降29%，主动脉舒张压下降27%，左心室压力最大上升速率(+dp/dt)下降47.5%，左心室压力最大衰减速率(-dp/dt)下降57.5%，心率下降30.6%，心排出量下降34.2%，心内膜下活力指数下降13.8%，冠状动脉血流量下降40.3%；而肺毛细血管楔压(简称肺毛压)上升70.5%。在维持量静点中，上述指标能维持在较稳定的水平。提示维拉帕米静脉注射可产生满意的心衰效果，不失为建立动物急性心衰模型的一种有效方法。
中图分类号：R541.6
, 百拇医药
Experimental Study of Verapamile in Induction of Acute Heart Failure
Gao Zhi,Wang Tianyou,Lin Changjin
(Department of Thoracic Cardiovascular Surgery,Beijing Friendship Hosptial,Affiliate of Capital University of Medical Sciences)
Abstract:To determine the role of verapamile in induction of acute heart failure,Inj.Verapamile and ten dogs were used in the experiment.The experimental procedure is as follows:① general anesthesia and insertion of the monitoring lines,② induction of acute heart failure with Verapamile,③ the collection of data,④ statisticse.The result shows that:after a satisfied induction of heart failure,there is a significant decrease in aortic systolic pressure (-29%),aortic diastolic pressure (-18.5%),+dp/dt (-47.5%),-dp/dt (57.5%),HR (-30.6%),Cardiac output (-34.2%),endocardial viability ratios (-13.8%),and coronary flow (-40.3%).However there is a significant increase in pulmonary capillary wedge pressure (70.5%).In conclusion,in the acute experiment,the administration of Verapamile is an effective mothed in animal model of heart failure.
, 百拇医药
Key words:verapamile;heart failure;animal model
维拉帕米(verapamile，异搏定)是人工合成的罂粟碱的衍生物，属钙拮抗剂，可抑制钙内流，导致细胞内钙离子水平降低，抑制心肌的收缩。另外，维拉帕米亦可抑制心脏的自律性和传导性，使心率减慢。1997年11月至1998年5月，我们通过观察维拉帕米在诱导心衰过程中，实验动物的主动脉收缩压、主动脉舒张压、心排出量及冠状动脉(以下简称冠脉)血流量等血流动力学指标的变化，以证实其用于急性心衰诱导的可行性。
1 材料和方法
维拉帕米注射液(verapamile hydrachlorate)：江苏省连云港制药厂生产，苏卫准字(82)2201-1号，批号：951101，5 mg/支。
实验动物：杂种犬10只，雌4只，雄6只，体质量18～28 kg，购于阜外医院动物饲养场，合格证号：京动管犬字(96-003)。
, 百拇医药
手术操作：以25%硫苯妥钠15～20 mg/kg行麻醉诱导及维持麻醉，气管插管，呼吸机辅助呼吸。于实验犬四肢处放置心电电极。自股静脉置入Swan-Ganze导管至肺动脉处并固定。自颈动脉置入7 F心导管至升主动脉处，自颈静脉置入输液管至上腔静脉。于第Ⅳ肋间行前外侧切口开胸，游离一段冠脉左前降支(约0.5～1.0 cm)，放置电磁流量计探头。在左室心尖部置入左室测压管。
诱导心衰：测定基础值后，用维拉帕米以50 μg/(kg*min)的速度静点，至主动脉收缩压下降约20%后调整滴速至15 μg/(kg*min)，至血压、心率稳定在这个水平。
血流动力学指标的观察：①通过八导多功能生理监护仪，可测出心率、左心室压力最大上升速率(+dp/dt)、左心室压力最大衰减速率(-dp/dt)、主动脉收缩压和舒张压及肺动脉压、肺毛细血管楔压(简称肺毛压)和心排出量。②通过电磁流量计可测出冠脉血流量。③心内膜下活力指数(EVR)=舒张压时间指数(DPTI)/张力时间数(TTI)(DPTI/TTI的值可按下述具体方法来计算：同一心动周期内舒张期主动脉压力曲线与左室压力曲线之间的面积除以收缩期左室压力曲线下的面积)。
, 百拇医药
上述各项指标在静点维拉帕米前测1次作为基础值，在静点维拉帕米后每3 min测1次并记录。所有压力指标均经大气调零及定标后测得。
统计学方法：使用SYSTAT统计软件，将基础值和心衰后稳定值行配对t检验，P<0.05认为差别有显著性。
2 结果
维拉帕米诱导心衰的时间从开始注药至主动脉收缩压降至所需水平平均为(9.83±1.71) min。
诱导心衰平稳后血流动力学指标的变化见表1。由表1可见，除肺毛压上升70.5%外，其余指标均下降。
表1 维拉帕米诱导心衰平稳后血流动力学指标的变化 指标
基础值
心衰值
, 百拇医药
变化百分率/%
主动脉收缩压/kPa
16.6±2.3
11.7±1.9* *
29.0
主动脉舒张压/kPa
11.3±1.9
8.2±1.3* *
27.0
左室压力最大上升速率/(kPa.s-1)
560.0±185.3
, 百拇医药
294.7±101.3* *
47.5
左室压力最大衰减速率/(kPa.s-1)
254.7±89.3
108.0±65.3* *
57.5
心率/min-1
173.2±28.1
120.3±39.6* *
30.6
, 百拇医药
肺毛压/kPa
0.44±0.08
0.75±0.31*
70.5
心排出量/(L.min-1)
2.02±0.56
1.33±0.37* *
34.2
心内膜下活力指数
1.23±0.39
1.06±0.32*
, 百拇医药
13.8
冠状动脉血流量/(mL.min-1)
40.2±9.6
23.8±3.5* *
40.3
与基础值比较*P<0.05，* *P<0.013 讨论
心衰是指由于心排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织需要的一种病理生理状态。动物心衰模型主要用于生理学、药理学和临床医学的研究。评价一种模型主要是考虑其与临床有较好的符合性，另外亦考虑技术难度和可重复性。现已建立的动物心衰模型有以下5大类：①加重前负荷，包括快速大量输液，二尖瓣、三尖瓣和主动脉瓣关闭不全，动静脉短路和左房主动脉吻合等[1]。②加重后负荷，包括有主动脉缩窄、主动脉狭窄、肺动脉缩窄和肺动脉狭窄[2，3]。③冠脉缺血：冠状动脉的结扎、夹闭及经过左心导管向冠脉内注入汞，可造成急性冠脉缺血，而向冠脉内注入400～600 u玻璃珠和冠脉内直流电刺激则可产生慢性的冠脉缺血，进而产生心衰[4]。④心室快速起搏：多用于建立慢性心衰模型，血流动力学指标较稳定[5]。⑤心肌毒及抑制药物：阿霉素多用于建立慢性心衰模型，普荼洛尔、戊巴比妥钠、维拉帕米多用于建立急性心衰模型[6，7]。目前心衰尚无血流动力学标准，本次实验以主动脉收缩压下降20%为其指标。
, 百拇医药
维拉帕米是苯烷胺类钙离子拮抗剂，它诱导心衰的药理学基础有3方面：①对心脏的抑制作用。维拉帕米的负性频率、负性传导及负性肌力作用是所有钙离子拮抗剂最明显的，且为剂量依赖性。②扩管降压作用。维拉帕米对外周血管具有明显的扩张作用，使外周阻力降低，平均动脉压下降。③减少冠脉血流、降低心肌血供的作用。临床治疗剂量的维拉帕米(2～5 mg/kg)可扩张冠状动脉，增加其血流量，然而大剂量维拉帕米(>10 mg/kg)静点后冠脉流量明显减少，其原因可能为平均动脉压明显下降所致[8]。
研究显示，维拉帕米诱导心衰平稳后，主动脉压、dp/dt、心率、心排出量、心内膜下活力指数和冠脉血流量等指标均明显下降，肺毛压明显上升，在维持量静点中，上述指标能维持在较稳定的水平。然而以维拉帕米诱导心衰亦有不足之处，其用量的安全范围较小，不同动物之间存在个体差异，在静点速度过快时易造成不可逆的Ⅲ度房室传导阻滞和血压过低。50 μg/(kg*min)的速度可作为一参考值，在静点维拉帕米的过程中，应密切注意P-R间期和血压的变化，及时调整其速度，以达到满意的心衰效果。
, http://www.100md.com
综上所述，若注意调整输液速度，维拉帕米静脉注射可产生满意的心衰效果，不失为建立动物急性心衰模型的一种有效方法。
参考文献
1，Zucker I H,Gorman A J,Cornish K G,et al.Impaired atrial receptor modulation or renal nerve activity in dogs with chronic volume overload.Cardiovasc Res,1985,19(7):411～418
2，Vanter D E.Loss of high affinity cardiac beta adrenergic receptors in dogs with heart failure.J Clin Invest,1985,76:2259
3，Greenberg T T.Impaired atrial receptor responses in dogs with heart failure due to tricuspid insufficiency and pulmonary artery stenosis.Ciec Res,1973,32:424
, 百拇医药
4，Leddy C.Effects of a new angiotension converting enzyme inhibitor enalapril in acute and chronic left ventriculor failure in dogs.J Clin Pharmacol,1983,23:189
5，Lazzara R R,Trumble D R,Magovern J.Dynamic descending thoracic aortomyoplasty:Comparison with intraaortic balloon pump in a model of heard failure.Ann Thorac Surg,1994,58:366～371
6，Arnolde L,Mcgrath B,Cocks M,et al.Adriamycin cardiomyopathy in the rabbit:An animal model of low output cardiac failure with activation of vasoconstrictor mechanisms.Cardiacvasc Res,1985,191(67):378～382
7，Chachques J C,Francois H,Christophe C.Long-term effects of dynamic aortomyoplasty.Ann Thorac Surg,1994,58:128～134
8，陈修主编.心血管药理学.第2版.北京:人民卫生出版社,1997
收稿日期：1999-12-28, http://www.100md.com
单位：首都医科大学附属北京友谊医院胸心血管外科
关键词：维拉帕米；心力衰竭；动物模型
首都医科大学学报000412 提要：为证实维拉帕米用于急性心衰诱导的可行性，对杂种犬静点盐酸维拉帕米诱导心衰，并记录各项指标。结果：主动脉收缩压下降29%，主动脉舒张压下降27%，左心室压力最大上升速率(+dp/dt)下降47.5%，左心室压力最大衰减速率(-dp/dt)下降57.5%，心率下降30.6%，心排出量下降34.2%，心内膜下活力指数下降13.8%，冠状动脉血流量下降40.3%；而肺毛细血管楔压(简称肺毛压)上升70.5%。在维持量静点中，上述指标能维持在较稳定的水平。提示维拉帕米静脉注射可产生满意的心衰效果，不失为建立动物急性心衰模型的一种有效方法。
中图分类号：R541.6
, 百拇医药
Experimental Study of Verapamile in Induction of Acute Heart Failure
Gao Zhi,Wang Tianyou,Lin Changjin
(Department of Thoracic Cardiovascular Surgery,Beijing Friendship Hosptial,Affiliate of Capital University of Medical Sciences)
Abstract:To determine the role of verapamile in induction of acute heart failure,Inj.Verapamile and ten dogs were used in the experiment.The experimental procedure is as follows:① general anesthesia and insertion of the monitoring lines,② induction of acute heart failure with Verapamile,③ the collection of data,④ statisticse.The result shows that:after a satisfied induction of heart failure,there is a significant decrease in aortic systolic pressure (-29%),aortic diastolic pressure (-18.5%),+dp/dt (-47.5%),-dp/dt (57.5%),HR (-30.6%),Cardiac output (-34.2%),endocardial viability ratios (-13.8%),and coronary flow (-40.3%).However there is a significant increase in pulmonary capillary wedge pressure (70.5%).In conclusion,in the acute experiment,the administration of Verapamile is an effective mothed in animal model of heart failure.
, 百拇医药
Key words:verapamile;heart failure;animal model
维拉帕米(verapamile，异搏定)是人工合成的罂粟碱的衍生物，属钙拮抗剂，可抑制钙内流，导致细胞内钙离子水平降低，抑制心肌的收缩。另外，维拉帕米亦可抑制心脏的自律性和传导性，使心率减慢。1997年11月至1998年5月，我们通过观察维拉帕米在诱导心衰过程中，实验动物的主动脉收缩压、主动脉舒张压、心排出量及冠状动脉(以下简称冠脉)血流量等血流动力学指标的变化，以证实其用于急性心衰诱导的可行性。
1 材料和方法
维拉帕米注射液(verapamile hydrachlorate)：江苏省连云港制药厂生产，苏卫准字(82)2201-1号，批号：951101，5 mg/支。
实验动物：杂种犬10只，雌4只，雄6只，体质量18～28 kg，购于阜外医院动物饲养场，合格证号：京动管犬字(96-003)。
, 百拇医药
手术操作：以25%硫苯妥钠15～20 mg/kg行麻醉诱导及维持麻醉，气管插管，呼吸机辅助呼吸。于实验犬四肢处放置心电电极。自股静脉置入Swan-Ganze导管至肺动脉处并固定。自颈动脉置入7 F心导管至升主动脉处，自颈静脉置入输液管至上腔静脉。于第Ⅳ肋间行前外侧切口开胸，游离一段冠脉左前降支(约0.5～1.0 cm)，放置电磁流量计探头。在左室心尖部置入左室测压管。
诱导心衰：测定基础值后，用维拉帕米以50 μg/(kg*min)的速度静点，至主动脉收缩压下降约20%后调整滴速至15 μg/(kg*min)，至血压、心率稳定在这个水平。
血流动力学指标的观察：①通过八导多功能生理监护仪，可测出心率、左心室压力最大上升速率(+dp/dt)、左心室压力最大衰减速率(-dp/dt)、主动脉收缩压和舒张压及肺动脉压、肺毛细血管楔压(简称肺毛压)和心排出量。②通过电磁流量计可测出冠脉血流量。③心内膜下活力指数(EVR)=舒张压时间指数(DPTI)/张力时间数(TTI)(DPTI/TTI的值可按下述具体方法来计算：同一心动周期内舒张期主动脉压力曲线与左室压力曲线之间的面积除以收缩期左室压力曲线下的面积)。
, 百拇医药
上述各项指标在静点维拉帕米前测1次作为基础值，在静点维拉帕米后每3 min测1次并记录。所有压力指标均经大气调零及定标后测得。
统计学方法：使用SYSTAT统计软件，将基础值和心衰后稳定值行配对t检验，P<0.05认为差别有显著性。
2 结果
维拉帕米诱导心衰的时间从开始注药至主动脉收缩压降至所需水平平均为(9.83±1.71) min。
诱导心衰平稳后血流动力学指标的变化见表1。由表1可见，除肺毛压上升70.5%外，其余指标均下降。
表1 维拉帕米诱导心衰平稳后血流动力学指标的变化 指标
基础值
心衰值
, 百拇医药
变化百分率/%
主动脉收缩压/kPa
16.6±2.3
11.7±1.9* *
29.0
主动脉舒张压/kPa
11.3±1.9
8.2±1.3* *
27.0
左室压力最大上升速率/(kPa.s-1)
560.0±185.3
, 百拇医药
294.7±101.3* *
47.5
左室压力最大衰减速率/(kPa.s-1)
254.7±89.3
108.0±65.3* *
57.5
心率/min-1
173.2±28.1
120.3±39.6* *
30.6
, 百拇医药
肺毛压/kPa
0.44±0.08
0.75±0.31*
70.5
心排出量/(L.min-1)
2.02±0.56
1.33±0.37* *
34.2
心内膜下活力指数
1.23±0.39
1.06±0.32*
, 百拇医药
13.8
冠状动脉血流量/(mL.min-1)
40.2±9.6
23.8±3.5* *
40.3
与基础值比较*P<0.05，* *P<0.013 讨论
心衰是指由于心排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织需要的一种病理生理状态。动物心衰模型主要用于生理学、药理学和临床医学的研究。评价一种模型主要是考虑其与临床有较好的符合性，另外亦考虑技术难度和可重复性。现已建立的动物心衰模型有以下5大类：①加重前负荷，包括快速大量输液，二尖瓣、三尖瓣和主动脉瓣关闭不全，动静脉短路和左房主动脉吻合等[1]。②加重后负荷，包括有主动脉缩窄、主动脉狭窄、肺动脉缩窄和肺动脉狭窄[2，3]。③冠脉缺血：冠状动脉的结扎、夹闭及经过左心导管向冠脉内注入汞，可造成急性冠脉缺血，而向冠脉内注入400～600 u玻璃珠和冠脉内直流电刺激则可产生慢性的冠脉缺血，进而产生心衰[4]。④心室快速起搏：多用于建立慢性心衰模型，血流动力学指标较稳定[5]。⑤心肌毒及抑制药物：阿霉素多用于建立慢性心衰模型，普荼洛尔、戊巴比妥钠、维拉帕米多用于建立急性心衰模型[6，7]。目前心衰尚无血流动力学标准，本次实验以主动脉收缩压下降20%为其指标。
, 百拇医药
维拉帕米是苯烷胺类钙离子拮抗剂，它诱导心衰的药理学基础有3方面：①对心脏的抑制作用。维拉帕米的负性频率、负性传导及负性肌力作用是所有钙离子拮抗剂最明显的，且为剂量依赖性。②扩管降压作用。维拉帕米对外周血管具有明显的扩张作用，使外周阻力降低，平均动脉压下降。③减少冠脉血流、降低心肌血供的作用。临床治疗剂量的维拉帕米(2～5 mg/kg)可扩张冠状动脉，增加其血流量，然而大剂量维拉帕米(>10 mg/kg)静点后冠脉流量明显减少，其原因可能为平均动脉压明显下降所致[8]。
研究显示，维拉帕米诱导心衰平稳后，主动脉压、dp/dt、心率、心排出量、心内膜下活力指数和冠脉血流量等指标均明显下降，肺毛压明显上升，在维持量静点中，上述指标能维持在较稳定的水平。然而以维拉帕米诱导心衰亦有不足之处，其用量的安全范围较小，不同动物之间存在个体差异，在静点速度过快时易造成不可逆的Ⅲ度房室传导阻滞和血压过低。50 μg/(kg*min)的速度可作为一参考值，在静点维拉帕米的过程中，应密切注意P-R间期和血压的变化，及时调整其速度，以达到满意的心衰效果。
, http://www.100md.com
综上所述，若注意调整输液速度，维拉帕米静脉注射可产生满意的心衰效果，不失为建立动物急性心衰模型的一种有效方法。
参考文献
1，Zucker I H,Gorman A J,Cornish K G,et al.Impaired atrial receptor modulation or renal nerve activity in dogs with chronic volume overload.Cardiovasc Res,1985,19(7):411～418
2，Vanter D E.Loss of high affinity cardiac beta adrenergic receptors in dogs with heart failure.J Clin Invest,1985,76:2259
3，Greenberg T T.Impaired atrial receptor responses in dogs with heart failure due to tricuspid insufficiency and pulmonary artery stenosis.Ciec Res,1973,32:424
, 百拇医药
4，Leddy C.Effects of a new angiotension converting enzyme inhibitor enalapril in acute and chronic left ventriculor failure in dogs.J Clin Pharmacol,1983,23:189
5，Lazzara R R,Trumble D R,Magovern J.Dynamic descending thoracic aortomyoplasty:Comparison with intraaortic balloon pump in a model of heard failure.Ann Thorac Surg,1994,58:366～371
6，Arnolde L,Mcgrath B,Cocks M,et al.Adriamycin cardiomyopathy in the rabbit:An animal model of low output cardiac failure with activation of vasoconstrictor mechanisms.Cardiacvasc Res,1985,191(67):378～382
7，Chachques J C,Francois H,Christophe C.Long-term effects of dynamic aortomyoplasty.Ann Thorac Surg,1994,58:128～134
8，陈修主编.心血管药理学.第2版.北京:人民卫生出版社,1997
收稿日期：1999-12-28, http://www.100md.com
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