NIDDM患者血清性激素变化与胰岛素、脂质及大血管病变关系 的探讨
作者：吴汉妮 张淑玲 沈迪 孙晖
单位：同济医科大学附属协和医院内科，武汉 430022
关键词：糖尿病，非胰岛素依赖型；性激素；胰岛素抵抗； 脂质
同济医科大学学报000414 摘要 为探讨非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者血清性激素变化与胰岛素、脂质及大 血管病变的关系，检测了60例50岁以上NIDDM(包括27例伴大血管病变)患者血清雌二醇(E 2 )、睾酮(T)水平。发现男性患者E2/T比值增高，女性患者E2降低，伴高胰岛素血症 及胰 岛素抵抗。有大血管病变者这些改变更为显著。E2/T与空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(F IN S)呈正相关，与总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)呈负相关；T与HDL-C呈 正 相关，与甘油三酯(TG)呈负相关。提示NIDDM患者存在严重的性激素失调、脂代谢紊乱及 胰岛素抵抗。
, http://www.100md.com
中图法分类号 R587.1， Q579.1， R977.1
The Changes of Serum Sex Hormones and Th eir Relation with Insulin,Lipids and Macroangiopathy in NIDDM Patients
Wu Hanni Zhang Shuling Shen Di et al
(Department of Internal Medicine, Xiehe Hospital, Tongji Medical University, Wuha n 430022)
Abstract In order to investigate the relationship between the changes of seru m sex hormones and insulin, lipids, macroangiopathy in non-insulin-dependent d ia betes mellitus(NIDDM)patients, the levels of estradiol(E2)and testosterone ( T)were determined in 60 patients(above 50 years old)with NIDDM including 27 p atients accompanied with macroangiopathy. The results showed that E2/T ratio w er e obviously increased with the decrease of T in male patients, while E2 level wa s significantly decreased with the increase of T in female patients, with high i nsulinemia and insulin resistance. These changes were more obvious in the patien ts with macroangiopathy. E2/T were positively related with fast blood glucose (F BG), fast serum insulin(FINS) and triglyceride(TG), but was negatively with total cholesterol(TC)and high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C). T wa s negatively related with TG, but was positively related with HDL-C. It was sugge s ted that there might be a severe sex hormone imbalance, lipid metabolic disorder and insulin resistance in the NIDDM patients.
, 百拇医药
Key words diabetes mellitus, non-insulin-dependent; sex hormones; insulin resistance; lipid
非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者机体环境的改变是一个复杂的问题，糖、脂代谢紊 乱是其主要的生化及病理生理异常，且常与肥胖、胰岛素抵抗、性激素水平失衡等临床状态 组合在一起，构成糖尿病心、脑血管病变的危险因素，直接或间接参与动脉粥样硬化的发生 发展。其中，性激素变化与糖尿病代谢紊乱及大血管病变的关系已引起了注意。本文意在探 讨NIDDM患者血清性激素变化与胰岛素和脂质异常之间的关系。
1 对象与方法
1.1 研究对象
正常对照组：52例，其中男27例，女25例(绝经后)，年龄(58±3.0)岁，为本院同 期健康体检者。排除糖耐量异常及心脑血管病、肝肾疾病、高脂血症。平均体重指数(BMI )23.47±2.28。
, 百拇医药
NIDDM组：60例，其中男30例，女30例(绝经后)，年龄(58.7±8.6)岁，平均病程 3.48年。BMI 23.45±3.51。诊断参照WHO1980年标准。
正常对照组、NIDDM组间年龄、性别构成、BMI均具可比性。
1.2 实验方法
受检对象晚8 h禁食次晨空腹静脉取血。测定空腹血糖(FBG，葡萄糖氧化酶法)、空腹 胰岛素(FINS，放免法)；血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度胆固醇(HDL-c )采用酶法检测；雌二醇(E2)和睾酮(T)采用放免法检测。
1.3 统计学处理
各组数据以均数±标准差(±s)表示，采用t检验，同时有关参数间做 线性相关分析。
, 百拇医药
2 结果
2.1 NIDDM组与对照组性激素、FBG、FINS水平
NIDDM组男性患者血清E2/T比值明显增高(P<0.05)，有显著性差异，E2较正常对 照略高，T呈下降趋势；女性患者E2较正常对照显著降低(P<0.01)，T呈上升趋势 ，E2/T比值降低(表1)。
2.2 NIDDM组大血管病变与性激素、FINS、脂质水平
大血管病变组男性患者E2/T比值明显高于无血管病变组，有显著性差异(P<0.05) ；女性患者E2/T比值虽较无血管病变组高，但无显著差异。有大血管病变组男女性患者FI NS均明显升高， TC、TG均明显高于无血管病变组。提示该组患者存在严重的胰岛素抵抗和 高脂血症(表2)。
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2.3 NIDDM患者性激素与各参数的相关关系
NIDDM组男女患者E2与FBG、FINS呈正相关，与TC、HDL-C呈负相关；T与HDL-c呈正相关 ，与TG呈负相关；E2/T与FBG、FINS、TG呈正相关，与TC、HDL-c呈负相关(表3)。
表1 NIDDM组与正常对照组性激素、FBG、FINS水平(±s)
对照组
糖尿病组
男
女
男
女
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例数
27
25
30
30
E2(pmol/L)
145.37±95.62
186.53±109.57
158.63±62.52
84.87±48.92**
T(pmol/L)
19.71±12.06
, 百拇医药
2.16± 1.32
16.80±12.34
3.60± 3.94
E2/T
14.15±12.88
126.68± 70.89
29.63±24.46*
96 .14±94.16
FBG(mmol/L)
4.49± 1.38
4.30± 1.75
, http://www.100md.com
9.85± 3. 87*
10.47± 4.26*
FINS(mu/L)
9.62± 4.37
9.10 ± 4.34
19.83±10.26*
29.22±13.34
与对照组比较 * P<0.01 ** P<0.01表2 NIDDM组大血管病变与性激素、FINS、脂质水平(±s)
大血管病变组
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无血管病变组
男
女
男
女
例数
15
12
15
18
E2(pmol/L)
167.35±56.38
92.87±72.86*
, 百拇医药
141.54±83.6 2
80.65±110.94
T(pmol/L)
16.62±10.16
2.76± 2.33
18.32±11.39
3 .21± 1.54
E2/T
32.88±26.57*
132.73±81.89
10.67±33.42
, 百拇医药
96.52± 88.37
FINS(mu/L)
25.37±16.24**
23.12±17.83**
10.48±3.45
11.02± 1.13
TC(mmol/L)
5.02± 0.76*
4.96± 0.88*
4.26±0.13
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3.96± 0.55
TG(mmol/L)
2.48± 1.17*
2.37± 1.10*
1.38±0.67
1.29± 1.13
与对照组比较 * P<0.01 ** P<0.01表3 NIDDM组性激素与各参数的相关性(r)
E2
T
E2/T
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男
女
男
女
男
女
FBG
0.324*
0.329*
-0.225
-0.176
0.416 **
, 百拇医药
0.446**
FINS
0.381*
0.392*
-0.177
-0.158
0.229
0.388*
TC
-0.329*
-0.302*
, 百拇医药
-0.020
-0.083
-0. 874**
-0.320*
TG
0.137
0.214
-0.292
-0.559**
0.343*
0.372*
, 百拇医药
HDL-c
-0.622**
-0.294
0.439**
0.354*
-0.572**
-0.637**
与对照组比较 * P<0.05 ** P<0.013 讨论
3.1 NIDDM患者血清性激素水平的变化
NIDDM患者血清性激素水平有明显变化。男性患者血清E2升高，T略低于正常，而E2/T比 值显著增高；女性患者血清E2显著降低，T略高于正常，E2/T平衡失调。与文献报道基 本一致[1]。
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3.2 NIDDM患者血清性激素变化与糖、脂代谢的关系
性激素变化与糖代谢紊乱的关系：①男性糖尿病：本组男性患者血清T降低；E2 / T增高与FBG、FINS呈正相关，反映血糖、胰岛素水平的升高直接影响到T的分泌或影响T的清 除率。已有实验证明血糖水平可直接改变睾丸细胞的功能[2]。推测高血糖可造成 睾丸微循环障碍，或导致植物神经失常，以致睾丸功能降低。此外，高胰岛素血症可能抑 制性激素结合球蛋白的合成及增加周围组织中芳香化酶的活性，因此，T在外周转化为E2 增多[3]。E2作为胰岛素的拮抗激素能减少葡萄糖的利用，使糖耐量降低和胰岛 素反 应 性分泌增加，加重男性患者原有的糖代谢紊乱。②女性糖尿病：女性患者血清T升高，E2 、 E2/T降低可能继发于血糖升高所造成的代谢紊乱。有文献报道高雄激素血症与胰岛素释放 增 加相一致。推测胰岛素作为一种调节因子，具有放大黄体生成素对卵巢雄激素合成的效应作 用[4,5]。因此，高胰岛素血症和胰岛素抵抗可能是引起女性患者E2降低、T升高 这种变化的重要背景。
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性激素变化与脂代谢紊乱的关系：相关分析显示E2/T与TG呈正相关，与TC、HDL-c呈 负相关，T与TG呈负相关，与HDL-c呈正相关；T与TG呈负相关，与HDL-c呈正相关。与Mich ae l等的结果相似[6]。至今对性激素与血脂的关系尚无完善的解释，推测可能与以下 机制有 关：①E2增加肝脏脂酶的活性，HDL分解加速，TG合成增加伴清除率降低。因此，高E2 血症 可增加血清TG水平，降低HDL-c和胆固醇水平。②T通过酶的诱导作用增加肝脏HDL合成；通 过增加脂肪酶活性促进TG水解。因此，T降低可致HDL-c升高和降低。
3.3 性激素、胰岛素、脂质与糖尿病大血管病变之间关 系的探讨
性激素与大血管病变：NIDDM患者易患大血管病变，是冠心病危险因素之一。雌激 素可通过促进血管凝血、促进血栓形成加速血管病变的发展。
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胰岛素、脂质与大血管病变：除经典的代谢调节作用外，胰岛素还具有重要的促 生长 作用，能够刺激众多细胞的增殖与分化，包括刺激动脉内膜平滑肌细胞增殖。胰岛素作为抗 脂解激素可能通过下列途经促进脂质合成：①降低细胞内cAMP水平，抑制TG的水解；②诱导 肝脏脂酶活性，增加HDL分解；③降低脂蛋白脂酶活性，增加极低密度脂蛋白水平。因此， 高胰岛素血症可引起高TG血症和HDL-c降低[7]。从而加速动脉粥样硬化的发生发 展。
NIDDM患者性激素内环境失衡与糖、脂代谢紊乱密切相关，男、女患者的性激素变化形 式虽然不同，甚至呈相反的改变，高血糖和胰岛素抵抗可能是重要环节。胰岛素对性激素和 脂质的影响可能是改变代谢途径如肝脏代谢，激素互变，胆固醇合成和降解，等等[8 ] 。总之，阐明胰岛素对性激素代谢调节的作用和性激素对脂酶系统的作用以及激素间的相互 作用及其与心血管病变的关系，将有待于进一步深入研究。
卫生部科学研究基金课题(No.96-2-102)
, 百拇医药
吴汉妮，女，1956年生，副教授，副主任医师
参 考 文 献
1，Barretl-connor E, Khaw K T, Yen S S C. Endogenous sex hormone leve ls in older adult men with diabetes mellitus. Am J Epidemiol，1990，132:895
2，Jackson F L, Hutson J C. Altered responses to androgen in diabetic m ale rats. Diabetes，1984,33:819
3，Renato P, Francesco C, Rosaria D I et al. Insulin regulates test osterone and sex hormone-binding globulin concentrations in adult normal weight and obese men. J Clin Endocrinol Metab,1995，80:654
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4，Poretsky L, Kalin M F. The gonadoropic function of insulin. Endocr Rev, 1987,8:132
5，Stamataki K E, Spina J, Rangou D B et al. Ovarian function in wo men w ith non-insulin dependent diabetes mellitus. Clin Endocrinol Oxf,1996,45:615
6，Michael J L, John W G Y, Peter C E et al. Sex hormone, insulin, lipi ds, and prevalent ischemic heart disease. Am J Epidemiol, 1987,126:647
7，Renato P, Francesco C, Stefania C et al. Effect of obesity and b ody fat distribution on sex hormones and insulin in men. Metabolism, 1991,40:101
8， Elizabeth B C. Lower endogenous androgen levels and dyslipidemia in men with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med,1992,117:807
(1998-09-11 收稿), http://www.100md.com
单位：同济医科大学附属协和医院内科，武汉 430022
关键词：糖尿病，非胰岛素依赖型；性激素；胰岛素抵抗； 脂质
同济医科大学学报000414 摘要 为探讨非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者血清性激素变化与胰岛素、脂质及大 血管病变的关系，检测了60例50岁以上NIDDM(包括27例伴大血管病变)患者血清雌二醇(E 2 )、睾酮(T)水平。发现男性患者E2/T比值增高，女性患者E2降低，伴高胰岛素血症 及胰 岛素抵抗。有大血管病变者这些改变更为显著。E2/T与空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(F IN S)呈正相关，与总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)呈负相关；T与HDL-C呈 正 相关，与甘油三酯(TG)呈负相关。提示NIDDM患者存在严重的性激素失调、脂代谢紊乱及 胰岛素抵抗。
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中图法分类号 R587.1， Q579.1， R977.1
The Changes of Serum Sex Hormones and Th eir Relation with Insulin,Lipids and Macroangiopathy in NIDDM Patients
Wu Hanni Zhang Shuling Shen Di et al
(Department of Internal Medicine, Xiehe Hospital, Tongji Medical University, Wuha n 430022)
Abstract In order to investigate the relationship between the changes of seru m sex hormones and insulin, lipids, macroangiopathy in non-insulin-dependent d ia betes mellitus(NIDDM)patients, the levels of estradiol(E2)and testosterone ( T)were determined in 60 patients(above 50 years old)with NIDDM including 27 p atients accompanied with macroangiopathy. The results showed that E2/T ratio w er e obviously increased with the decrease of T in male patients, while E2 level wa s significantly decreased with the increase of T in female patients, with high i nsulinemia and insulin resistance. These changes were more obvious in the patien ts with macroangiopathy. E2/T were positively related with fast blood glucose (F BG), fast serum insulin(FINS) and triglyceride(TG), but was negatively with total cholesterol(TC)and high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C). T wa s negatively related with TG, but was positively related with HDL-C. It was sugge s ted that there might be a severe sex hormone imbalance, lipid metabolic disorder and insulin resistance in the NIDDM patients.
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Key words diabetes mellitus, non-insulin-dependent; sex hormones; insulin resistance; lipid
非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者机体环境的改变是一个复杂的问题，糖、脂代谢紊 乱是其主要的生化及病理生理异常，且常与肥胖、胰岛素抵抗、性激素水平失衡等临床状态 组合在一起，构成糖尿病心、脑血管病变的危险因素，直接或间接参与动脉粥样硬化的发生 发展。其中，性激素变化与糖尿病代谢紊乱及大血管病变的关系已引起了注意。本文意在探 讨NIDDM患者血清性激素变化与胰岛素和脂质异常之间的关系。
1 对象与方法
1.1 研究对象
正常对照组：52例，其中男27例，女25例(绝经后)，年龄(58±3.0)岁，为本院同 期健康体检者。排除糖耐量异常及心脑血管病、肝肾疾病、高脂血症。平均体重指数(BMI )23.47±2.28。
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NIDDM组：60例，其中男30例，女30例(绝经后)，年龄(58.7±8.6)岁，平均病程 3.48年。BMI 23.45±3.51。诊断参照WHO1980年标准。
正常对照组、NIDDM组间年龄、性别构成、BMI均具可比性。
1.2 实验方法
受检对象晚8 h禁食次晨空腹静脉取血。测定空腹血糖(FBG，葡萄糖氧化酶法)、空腹 胰岛素(FINS，放免法)；血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度胆固醇(HDL-c )采用酶法检测；雌二醇(E2)和睾酮(T)采用放免法检测。
1.3 统计学处理
各组数据以均数±标准差(±s)表示，采用t检验，同时有关参数间做 线性相关分析。
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2 结果
2.1 NIDDM组与对照组性激素、FBG、FINS水平
NIDDM组男性患者血清E2/T比值明显增高(P<0.05)，有显著性差异，E2较正常对 照略高，T呈下降趋势；女性患者E2较正常对照显著降低(P<0.01)，T呈上升趋势 ，E2/T比值降低(表1)。
2.2 NIDDM组大血管病变与性激素、FINS、脂质水平
大血管病变组男性患者E2/T比值明显高于无血管病变组，有显著性差异(P<0.05) ；女性患者E2/T比值虽较无血管病变组高，但无显著差异。有大血管病变组男女性患者FI NS均明显升高， TC、TG均明显高于无血管病变组。提示该组患者存在严重的胰岛素抵抗和 高脂血症(表2)。
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2.3 NIDDM患者性激素与各参数的相关关系
NIDDM组男女患者E2与FBG、FINS呈正相关，与TC、HDL-C呈负相关；T与HDL-c呈正相关 ，与TG呈负相关；E2/T与FBG、FINS、TG呈正相关，与TC、HDL-c呈负相关(表3)。
表1 NIDDM组与正常对照组性激素、FBG、FINS水平(±s)
对照组
糖尿病组
男
女
男
女
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例数
27
25
30
30
E2(pmol/L)
145.37±95.62
186.53±109.57
158.63±62.52
84.87±48.92**
T(pmol/L)
19.71±12.06
, 百拇医药
2.16± 1.32
16.80±12.34
3.60± 3.94
E2/T
14.15±12.88
126.68± 70.89
29.63±24.46*
96 .14±94.16
FBG(mmol/L)
4.49± 1.38
4.30± 1.75
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9.85± 3. 87*
10.47± 4.26*
FINS(mu/L)
9.62± 4.37
9.10 ± 4.34
19.83±10.26*
29.22±13.34
与对照组比较 * P<0.01 ** P<0.01表2 NIDDM组大血管病变与性激素、FINS、脂质水平(±s)
大血管病变组
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无血管病变组
男
女
男
女
例数
15
12
15
18
E2(pmol/L)
167.35±56.38
92.87±72.86*
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141.54±83.6 2
80.65±110.94
T(pmol/L)
16.62±10.16
2.76± 2.33
18.32±11.39
3 .21± 1.54
E2/T
32.88±26.57*
132.73±81.89
10.67±33.42
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96.52± 88.37
FINS(mu/L)
25.37±16.24**
23.12±17.83**
10.48±3.45
11.02± 1.13
TC(mmol/L)
5.02± 0.76*
4.96± 0.88*
4.26±0.13
, http://www.100md.com
3.96± 0.55
TG(mmol/L)
2.48± 1.17*
2.37± 1.10*
1.38±0.67
1.29± 1.13
与对照组比较 * P<0.01 ** P<0.01表3 NIDDM组性激素与各参数的相关性(r)
E2
T
E2/T
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男
女
男
女
男
女
FBG
0.324*
0.329*
-0.225
-0.176
0.416 **
, 百拇医药
0.446**
FINS
0.381*
0.392*
-0.177
-0.158
0.229
0.388*
TC
-0.329*
-0.302*
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-0.020
-0.083
-0. 874**
-0.320*
TG
0.137
0.214
-0.292
-0.559**
0.343*
0.372*
, 百拇医药
HDL-c
-0.622**
-0.294
0.439**
0.354*
-0.572**
-0.637**
与对照组比较 * P<0.05 ** P<0.013 讨论
3.1 NIDDM患者血清性激素水平的变化
NIDDM患者血清性激素水平有明显变化。男性患者血清E2升高，T略低于正常，而E2/T比 值显著增高；女性患者血清E2显著降低，T略高于正常，E2/T平衡失调。与文献报道基 本一致[1]。
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3.2 NIDDM患者血清性激素变化与糖、脂代谢的关系
性激素变化与糖代谢紊乱的关系：①男性糖尿病：本组男性患者血清T降低；E2 / T增高与FBG、FINS呈正相关，反映血糖、胰岛素水平的升高直接影响到T的分泌或影响T的清 除率。已有实验证明血糖水平可直接改变睾丸细胞的功能[2]。推测高血糖可造成 睾丸微循环障碍，或导致植物神经失常，以致睾丸功能降低。此外，高胰岛素血症可能抑 制性激素结合球蛋白的合成及增加周围组织中芳香化酶的活性，因此，T在外周转化为E2 增多[3]。E2作为胰岛素的拮抗激素能减少葡萄糖的利用，使糖耐量降低和胰岛 素反 应 性分泌增加，加重男性患者原有的糖代谢紊乱。②女性糖尿病：女性患者血清T升高，E2 、 E2/T降低可能继发于血糖升高所造成的代谢紊乱。有文献报道高雄激素血症与胰岛素释放 增 加相一致。推测胰岛素作为一种调节因子，具有放大黄体生成素对卵巢雄激素合成的效应作 用[4,5]。因此，高胰岛素血症和胰岛素抵抗可能是引起女性患者E2降低、T升高 这种变化的重要背景。
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性激素变化与脂代谢紊乱的关系：相关分析显示E2/T与TG呈正相关，与TC、HDL-c呈 负相关，T与TG呈负相关，与HDL-c呈正相关；T与TG呈负相关，与HDL-c呈正相关。与Mich ae l等的结果相似[6]。至今对性激素与血脂的关系尚无完善的解释，推测可能与以下 机制有 关：①E2增加肝脏脂酶的活性，HDL分解加速，TG合成增加伴清除率降低。因此，高E2 血症 可增加血清TG水平，降低HDL-c和胆固醇水平。②T通过酶的诱导作用增加肝脏HDL合成；通 过增加脂肪酶活性促进TG水解。因此，T降低可致HDL-c升高和降低。
3.3 性激素、胰岛素、脂质与糖尿病大血管病变之间关 系的探讨
性激素与大血管病变：NIDDM患者易患大血管病变，是冠心病危险因素之一。雌激 素可通过促进血管凝血、促进血栓形成加速血管病变的发展。
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胰岛素、脂质与大血管病变：除经典的代谢调节作用外，胰岛素还具有重要的促 生长 作用，能够刺激众多细胞的增殖与分化，包括刺激动脉内膜平滑肌细胞增殖。胰岛素作为抗 脂解激素可能通过下列途经促进脂质合成：①降低细胞内cAMP水平，抑制TG的水解；②诱导 肝脏脂酶活性，增加HDL分解；③降低脂蛋白脂酶活性，增加极低密度脂蛋白水平。因此， 高胰岛素血症可引起高TG血症和HDL-c降低[7]。从而加速动脉粥样硬化的发生发 展。
NIDDM患者性激素内环境失衡与糖、脂代谢紊乱密切相关，男、女患者的性激素变化形 式虽然不同，甚至呈相反的改变，高血糖和胰岛素抵抗可能是重要环节。胰岛素对性激素和 脂质的影响可能是改变代谢途径如肝脏代谢，激素互变，胆固醇合成和降解，等等[8 ] 。总之，阐明胰岛素对性激素代谢调节的作用和性激素对脂酶系统的作用以及激素间的相互 作用及其与心血管病变的关系，将有待于进一步深入研究。
卫生部科学研究基金课题(No.96-2-102)
, 百拇医药
吴汉妮，女，1956年生，副教授，副主任医师
参 考 文 献
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3，Renato P, Francesco C, Rosaria D I et al. Insulin regulates test osterone and sex hormone-binding globulin concentrations in adult normal weight and obese men. J Clin Endocrinol Metab,1995，80:654
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4，Poretsky L, Kalin M F. The gonadoropic function of insulin. Endocr Rev, 1987,8:132
5，Stamataki K E, Spina J, Rangou D B et al. Ovarian function in wo men w ith non-insulin dependent diabetes mellitus. Clin Endocrinol Oxf,1996,45:615
6，Michael J L, John W G Y, Peter C E et al. Sex hormone, insulin, lipi ds, and prevalent ischemic heart disease. Am J Epidemiol, 1987,126:647
7，Renato P, Francesco C, Stefania C et al. Effect of obesity and b ody fat distribution on sex hormones and insulin in men. Metabolism, 1991,40:101
8， Elizabeth B C. Lower endogenous androgen levels and dyslipidemia in men with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med,1992,117:807
(1998-09-11 收稿), http://www.100md.com