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编号:10500226
人类妊娠与天然免疫
http://www.100md.com 国外医学妇幼保健分册 1999年第10卷第4期
     上海医科大学妇产科研究所博士生(200011) 闫凤亭(编译)

    西安医科大学第一临床医学院(710061) 李芬(审校)

     摘 要 以往认为胎儿可被视为同种异体移植,妊娠期母体特异性免疫系统的变化占主导地位。本文阐述了妊娠期母体天然免疫系统复杂多样的变化,并提出天然免疫系统,尤其是单核细胞在母胎免疫中起主导作用。

     主题词:1.妊娠 2.免疫,自然 3.单核细胞 4.先兆子痫

    早在1956年,Medawar提出胎儿可被视为同种异体移植的概念,以解释母胎之间的免疫关系。在此模型中,通过母体淋巴细胞对胎儿抗原呈递作用的缺失,或淋巴细胞功能抑制导致母胎的相互免疫反应受抑。在以后的进一步研究中,Wegmann等认为,即使胎儿抗原被呈递给母体,母体的免疫反应亦趋于损伤较小的Th2类型。上述观点认为妊娠期母体处于免疫抑制状态,但并不能解释妊娠期母体免疫系统的许多变化;母胎界面表达大量激活白细胞,产生多种细胞因子;母体血循中粒细胞和单核细胞数目增多;动物实验发现,妊娠动物单次注射内毒素即可引起致死性的超敏反应,证实妊娠并非导致免疫抑制。
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    对于生殖免疫的进一步研究需要重新认识母体免疫系统在妊娠期的变化。研究者认为,妊娠期母体特异性免疫应答受抑制的同时,伴随天然免疫系统激活,从而引起天然免疫系统与特异性免疫系统失调;在妊娠免疫调节中,单核细胞而非淋巴细胞起着中心作用。

     1.免疫系统概述

    免疫系统包括非特异性(天然免疫)和特异性(获得性免疫)免疫系统。两者均包括有细胞成分和体液成分。非特异性免疫系统的细胞成分为单核巨噬细胞、粒细胞、NK细胞以及γδT细胞,体液成分包括补体及急性期反应蛋白等;而特异性免疫系统的细胞成分为T细胞及B细胞,体液成分为抗体。以往研究多集中在特异性免疫系统,因其具有特异性及消除感染的有效性,且存在于较高级生物中。天然免疫则被视为原始、低级、无作用选择性,在进化中逐渐废退。但事实并非如此,天然免疫系统不仅存在于人体中,而且在妊娠中起着关键性作用。

    天然免疫系统可通过加工处理抗原,与MHCⅠ类及Ⅱ类分子结合后,将抗原呈递给淋巴细胞而引起免疫反应,称之为第一信号。免疫反应同时需要佐剂(如内毒素)与天然免疫系统相互作用,产生细胞粘附分子或细胞因子,称为第二信号。第二信号决定抗原的生物学活性,并作用于特异性免疫系统,决定其是否发生应答。天然免疫系统并非毫无作用,事实上是免疫应答不可缺少的一部分。
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     2.母胎免疫关系的特殊性

    把胎儿视为同种异体移植的假说中,认为妊娠类似于组织器官移植,但两者显著不同。组织器官移植通常伴随外科损伤,有一时性大量抗原进入体内,当抗原被抗原呈递细胞(APCs)呈递后,大多发生排斥反应。这些均不适用于假设为同种异体移植的胎儿,加入胎盘可被设为具有渗透作用的屏障,故妊娠期母体免疫系统的变化不能等同于组织器官移植。把胎儿视为同种异体移植的根据并不充分。

    人类妊娠具有其独特性:妊娠发生在特殊的器官(子宫),可被其自身粘膜屏障(蜕膜)所保护:胎儿的大小和潜在的影响是逐渐增加的:妊娠期产生的许多激素、脂类和细胞因子等产物可直接调节母体免疫系统;上述妊娠期产物,以及脱落的胎盘和胎儿细胞、亚细胞颗粒均可直接进入母体静脉血。因此发生母胎相互免疫作用的部位为子宫蜕膜及母体血循。

    胎儿从某种程度上可避免母体的排斥反应,因为滋养细胞不表达MHCⅠ类(HLA-A和HLA-B)或Ⅱ类分子;细胞滋养细胞可表达非经典HLA-G分子,不仅不激活细胞毒T细胞(CTL细胞),而且可抑制NK细胞功能;加之Th1类型反应可被胎盘产物如孕激素,前列腺E2及细胞因子IL-4和IL-10所抑制。但同时母体免疫抑制可导致母体易于发生感染,类似于接受皮质激素或其他免疫抑制剂治疗的器官移植病人。更为严重的是胎儿因免疫系统尚不成熟,且处于相对不流动的羊水中,故更易于发生感染。间接来自母体或直接上行侵入的胎儿胎盘感染,均可导致流产、早产、生长缺陷,甚至宫内死亡。但妊娠妇女发生严重感染的机率并无明显增加,故人类妊娠的免疫变化不是单纯的免疫抑制。令人感兴趣的是胎儿如何抑制母体排斥反应,同时又能维持甚至增强对感染的抵抗力。
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     3.妊娠中母体天然免疫系统被激活

    母体天然免疫系统的各个组成部分在妊娠期均被激活。从孕早期开始,单核细胞及粒细胞数目增多,吞噬作用增强,表面内毒素受体CD14、CD11b、CD64表达增加,细胞内ROS升高,同时单核细胞产生MCP-1及IL-12升高,胞浆内新喋呤及TNFα升高,粒细胞碱性磷酸酶升高,胞浆乳铁蛋白及弹性蛋白酶升高。有研究表现,在正常妊娠,整个血循的单核细胞及粒细胞均被激活,在某种程度类似于脓毒症时的改变。而且,在子宫蜕膜中B细胞及T细胞并不是主要的浸润细胞,而是天然免疫细胞,包括大颗粒淋巴细胞、巨噬细胞及γδT细胞。但在妊娠期并不是天然免疫系统的所有成份均被激活。最显著的例子是细胞毒细胞作用及NK细胞产生γ-干扰素受抑。可能与特异性抑制因子如可溶性HLA-G有关。

     4.单核细胞假说
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    研究者推测特定的或可溶性胎盘产物对母体天然免疫及特异性免疫有相反的调节作用。特异性免疫反应被避免或抑制,与之相反的是天然免疫系统被激活,可能是由于妊娠特异性因子作用于单核细胞,单核细胞被激活、产生多种可溶性因子,如细胞因子、酶、脂类和自由基等所引起。

    某些可溶性胎盘产物可直接释放进入母体血循,抑制淋巴细胞功能,但有实验证实,这些胎盘产物可激活单核细胞;而且胎儿细胞或滋养细胞也可进入母体血循。这些细胞或亚细胞颗粒几乎均可被吞噬细胞清除,同时吞噬细胞被激活;而且即使吞噬细胞未能吞噬这些细胞及亚细胞颗粒,进入母体血循的胎儿细胞或滋养细胞脂质也可通过脂类受体如CD14及CD11b激活单核细胞。

     5.P信号假说

    研究者推测特定的或可溶性胎盘产物可作为佐剂激活经典免疫反应的第二信号,刺激单核细胞产生IL-12等细胞因子,并表达CD80等细胞粘附分子,但因相对缺乏特异性抗原呈递,故不发生T细胞介导的排斥反应。在妊娠期的免疫反应中第一信号不被激活,而第二信号起重要作用。
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    第二信号的激活有其潜在危害,因其可激活特异性免疫应答,导致胎儿被排斥或母体的免疫性损伤。作者认为外周血可产生第二信号,但抗原呈递细胞(APCs)不能呈递抗原至淋巴细胞;而且即使APCs可呈递抗原,胎盘产物如孕激素、PGE2和Th2类型细胞因子亦可使免疫反应趋于Th2类型。为维持免疫反应向Th2类型转化,单核细胞产生的细胞因子如IL-12等的产生受抑制。

    妊娠期和感染时第二信号的激活不同。免疫学家认为免疫系统在进化中具有清除感染的能力,研究者推测生殖对免疫系统的进化有深远影响。滋养层细胞产生的脂类化合物,或与其他可溶性因子一些通过与天然免疫系统相互作用,产生妊娠特异性信号。妊娠期的天然免疫系统不同于非孕期的状态,可产生独特的第二信号,称为P信号。

    P信号的作用至今仍不十分清楚,可能包括上调一些单核细胞表面抗原及促进单核细胞因子如IL-12、TNFα和单核细胞趋化因子1(MCP-1)的产生。有很多问题仍待研究,比如,P信号是促进还是抑制淋巴细胞对第一信号的反应?P信号可激活天然免疫系统的某些成分,亦可能通过诱导Th2反应而抑制某些淋巴细胞功能。P信号的抑制性成分有可能导致妊娠期的某些自身免疫性疾病,如风湿性关节炎。如果P信号与经典免疫反应的第二信号相同,则细胞介导的自身免疫疾病在妊娠期可能恶化,而非缓解。
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     6.妊娠期天然免疫激活的重要性

    虽然母体天然免疫系统的激活有可能仅是妊娠期的副现象,研究者推测其在母体适应妊娠期变化中起中心作用,可能增强母体对感染的抵抗力。但需特异性免疫与天然免疫相结合方能有效清除感染,虽然妊娠期吞噬作用增强及IL-12的产生可有效清除细胞外细菌感染,但并不能有效清除病毒及其他细胞内病原体。因此尽管妊娠期天然免疫系统被激活,但仍容易感染病毒及其他细胞内病原体。

    在某些情况下,激活的天然免疫系统甚至可加重某些孕妇的临床感染程度。天然免疫系统的调节性差,而且在正常妊娠时已被激活,故一些致病力强的病原体不能被及时清除,导致天然免疫系统的持续激活及细胞因子介导的毒性作用活化。例如施瓦茨曼反应可导致妊娠妇女肾皮质坏死。

    激活的天然免疫系统也可导致某些妊娠并发症。大多数学者认为先兆子痫的发生与免疫因素有关,但却未能发现特异性淋巴细胞介导的免疫应答参与发病机制,故天然免疫系统可能是先兆子痫的潜在病因。最近研究表明,先兆子痫患者血管内单核细胞和粒细胞过度激活,引起血管内皮受损,从而导致妊高征的一系列症状和体征。单核细胞和粒细胞的过度激活有可能是由不足以激活第二信号的病原体感染引起,这些感染与先兆子痫并无相关性。研究者认为胎盘持续产生免疫佐剂所导致的天然免疫系统过度激活是先兆子痫的可能发病机制。有报道在严重的先兆子痫患者,其血清IL-12水平升高,支持这一论点。
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     7.结语

    对母胎免疫反应需要重新认识。妊娠期母体特异性免疫系统受抑制,天然免疫系统的激活在母体免疫防御中发挥着极为重要的作用。但天然免疫系统的过度激活可加重某些感染的临床症状,导致先兆子痫患者的免疫调节失衡,参与先兆子痫的发病机制。

     主要参考文献

    [1]Sacks G,et al. Immunol Today,1999;20(3):114~118

    [2]Sacks GP,et al. Am J Obstet Gynecol,1998;179:80~86

    [3]Knight M,et al. Br J Obster Gynecol,1998;105:632~640

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    校对:白艳萍, http://www.100md.com